Enfermedades genéticas

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Correo Científico Médico de Holguín 2007;11(3) 
 
Trabajo de revisión 
Facultad de Ciencias Médicas “Mariana Grajales Coello” de Holguín 
El cáncer una enfermedad genética 
Cancer, a Genetic Disease 
Pedro Enrique Miguel Soca
1
, Alejandro Almaguer Herrera
2
, Delmis Ponce de León
3
, 
Hilda Sales Márquez
2
, Hermelinda Pérez Rodríguez
4
. 
1 Profesor de Bioquímica Clínica. Especialista de Segundo Grado en Bioquímica Clínica. 
Departamento de Ciencias Fisiológicas. Facultad de Ciencias Médicas (FCMH). 
2 Profesor de Bioquímica. Especialista de Primer Grado en Bioquímica. Departamento de 
Ciencias Fisiológicas. FCMH. 
3 Profesora de Bioquímica. Técnica de Laboratorio Clínico. Departamento de Ciencias 
Fisiológicas. FCMH. 
4 Profesora Asistente. Especialista de Primer Grado en Fisiología Normal y Patológica. 
Departamento de Ciencias Fisiológicas. FCMH. 
RESUMEN 
El cáncer es una enfermedad genética producida por alteraciones múltiples en tres clases 
de genes: los oncogenes, los supresores tumorales y los de reparación del ADN. Estos 
cambios pueden ser genéticos o epigenéticos, causados por cancerígenos químicos, 
físicos o biológicos. El conocimiento de estos aspectos podría tener un favorable 
impacto en el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de esta terrible enfermedad, 
segunda causa de muerte en el mundo. 
Palabras claves: cáncer, oncogenes, genes supresores del tumor, genes de reparación. 
ABSTRACT 
Cancer is a genetic disease produced by multiple alterations on three types of genes: 
oncogenes, tumor suppressor genes, and repair DNA genes. These changes can be 
genetic and epigenetic caused by chemical, physical and biological carcinogens. The 
knowledgement of these topics may be favorable impact on the diagnosis, treatment and 
pronostic of these terrible disease, second cause of mortality on the world. 
Key words: cancer, oncogenes, tumor suppressor genes, repair DNA genes. 
 
http://www.cocmed.sld.cu/no113/ind113.htm
http://www.cocmed.sld.cu/no113/n113ori8.htm
http://www.cocmed.sld.cu/no113/n113not1.htm
INTRODUCCIÓN 
El cáncer es una enfermedad genética, aunque en la mayoría de los casos no es 
hereditaria. En estas últimas, el defecto se transmite a través de las células sexuales al 
cigoto. En contraste, los trastornos que originan la mayor parte de los tumores malignos 
afectan el ADN de las células somáticas
1
. Esto provoca la proliferación celular 
incontrolable, con invasión del tejido adyacente sano y metástasis, diferencia principal 
entre el cáncer y los tumores benignos. La investigación básica sobre el cáncer se 
remonta a los inicios del siglo XX, cuando Rous descubrió un virus causante de 
sarcomas en aves. Sin embargo, por limitaciones conceptuales y tecnológicas, 
solamente durante el último cuarto de siglo se han empezado a producir avances 
significativos en el esclarecimiento de los mecanismos moleculares que rigen estos 
procesos. 
Su elevada incidencia y mortalidad, unida al sufrimiento que provoca en los pacientes, 
convierten al cáncer en un serio problema de salud mundial y un reto para los servicios 
sanitarios
1
. Todavía los tratamientos actuales como la quimioterapia y la radioterapia, 
presentan serios efectos indeseables, por lo que la comprensión de la genética molecular 
de esta enfermedad podría tener un favorable impacto sobre su diagnóstico, tratamiento 
y pronóstico
2
. En este trabajo se abordan los aspectos esenciales de la genética 
molecular del cáncer, temática de gran actualidad y aplicación, que abre promisorios 
caminos a la solución de esta grave enfermedad
3
. Este artículo hará énfasis en los 
aspectos moleculares de la carcinogénesis, en especial sobre los genes
4
. 
 
CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS 
 
La más importante característica de una célula cancerosa es la pérdida del control del 
crecimiento, cuando las células malignas crecen en cultivos forman grumos, a diferencia 
de sus contrapartes normales que originan monocapas. Es evidente que éstas no 
responden a las señales reguladoras que provocan el cese del crecimiento
1
. Las más 
notables alteraciones del núcleo aparecen en los cromosomas. Las células normales al 
dividirse mantienen su complemento cromosómico diploico, no así, las malignas, que 
presentan complementos aberrantes, una condición conocida como aneuploidia. Cuando 
se altera el complemento de cromosomas, se activa una vía de señalización, que 
conlleva a la autodestrucción de la célula o apoptosis
1
. 
Otra importante propiedad de las células cancerosas es su incapacidad para sufrir 
apoptosis. Éstas presentan un núcleo que invade casi todo su volumen, sin embargo en 
la mayoría de las normales, el núcleo ocupa sólo una quinta parte de su tamaño. Los 
más significativos cambios del citoplasma de las células transformadas ocurren en el 
citoesqueleto, mientras que las normales contienen una organizada red de microtúbulos, 
microfilamentos y filamentos intermedios, el citoesqueleto de las cancerosas puede estar 
reducido o desorganizado
1
. 
 
Las células normales exhiben una limitada capacidad para dividirse; es decir, cuando 
alcanzan un determinado número de divisiones, sufren un proceso de envejecimiento o 
senescencia que impide su proliferación
5
. Sin embargo, las cancerosas son inmortales y 
continúan dividiéndose de forma indefinida, lo que se ha atribuido a la presencia de 
telomerasa. La telomerasa es una enzima que mantiene los telómeros de los extremos de 
los cromosomas, lo que permite que éstos se dividan. El acortamiento de los 
cromosomas sirve para limitar el número de divisiones celulares. Cuando los telómeros 
se acortan a una longitud crítica, la célula es incapaz de replicar su ADN. En este punto 
las normales entran en envejecimiento o paro del crecimiento y no se pueden dividir 
más. Las neoplasias continúan su proliferación sin llegar al estado de envejecimiento. El 
gen que codifica el componente activo de la telomerasa, hTERT se considera un proto-
oncogén
5
. 
Otra característica de las células cancerosas es el predominio del metabolismo 
anaerobio. Sin suficiente oxígeno, éstas desarrollan la fermentación para suplir sus 
necesidades de energía, lo que causa la producción excesiva del ácido láctico. 
Consecuentemente, el ácido pirúvico, producto final de la glicólisis, se convierte en 
lactato, que llega al hígado por vía sanguínea, donde se transforma en glucosa, que 
retorna a las células transformadas
6
. Otro trastorno enzimático aparece en el tumor de 
próstata, donde las células epiteliales productoras de citrato sufren una conversión 
maligna a células oxidantes de citrato
7
. La reducción de la actividad de la aconitasa es 
esencial para la malignización
7
. 
 
CAUSAS DEL CÁNCER 
 
Los factores que producen el cáncer se agrupan en dos grupos: la genética y el 
ambiente. En la mayoría intervienen cancerígenos químicos, físicos y biológicos, 
relacionados con estilos de vida. En 1775, Percival Pott, demostró la relación entre un 
agente ambiental y el cáncer cuando estableció que su elevada incidencia en la cavidad 
nasal y del escroto en deshollinadores de chimeneas se debía a la exposición al hollín. 
Posteriores estudios han señalado la existencia de numerosas sustancias capaces de 
provocar la aparición de tumores. Otros agentes son las radiaciones ionizantes y los 
virus y todos tienen una propiedad común: alteran el genoma o conjunto de genes de la 
especie. Los cancerígenos casi siempre actúan como mutágenos
1
. 
Los virus ADN o ARN (ácido ribonucleico) pueden provocar la aparición de tumores 
malignos. Entre los virus ADN están el polioma virus, el virus del simio 40, adenovirus 
y los herpes virus, capaces de inducir la transformación neoplásica, a través de la 
integración del ADN proviral y la activación de genes específicos del hospedero: los 
genes celulares se ponen bajo control desecuencias largas repetidas del virus o se 
fusionan a secuencias virales, con la consiguiente producción de proteínas noveles. Los 
virus ARN o retrovirus, similares en estructura al virus de inmunodeficiencia humana o 
VIH, presentan una enzima la transcriptasa inversa, responsable de la síntesis de ADN a 
partir de ARN. 
 
Los retrovirus se dividen en dos clases: los virus transformantes agudos y crónicos
8
. En 
contraste con los virus transformantes crónicos, los genomas de los agudos contienen 
secuencias, adquiridas o transducidas de una célula hospedera como resultado de la 
recombinación genética. Las secuencias derivadas del hospedero, los oncogenes virales 
responsables directos de su actividad transformante, no son necesarias para la 
replicación viral
8
. Se han identificado más de 20 diferentes genes celulares transducidos 
por virus tumorales. Los virus transformantes crónicos producen neoplasias sólo en 
hospederos donde el virus pueda replicarse, después de largos períodos de latencia y en 
sitios específicos. 
Los virus crónicos transforman células al integrarse al genoma de la célula hospedera. 
El provirus puede afectar los locus de la región del cromosoma huésped donde se 
integra. Si en esa región hay un proto-oncogén, la integración del provirus puede alterar 
su estructura y/o su expresión. Algunos proto-oncogenes se afectan por mutaciones 
somáticas en tumores
8
.
 
Aunque los virus han sido una herramienta para identificar 
numerosos genes involucrados en la génesis tumoral, sólo una pequeña fracción de virus 
se asocian a cánceres en humanos y en la mayoría de los casos, éstos incrementan el 
riesgo de desarrollar el tumor, en vez de ser determinantes exclusivos de la enfermedad. 
Esta correlación se ilustra con el papilomavirus (HPV) que está presente en el 90% de 
las mujeres con cáncer cervical, aunque la mayoría de las féminas infestadas no 
desarrollan el tumor
9
. 
Otros virus asociados a neoplaisas son el de la hepatitis B vinculado al tumor hepático, 
el virus de Epstein-Barr con el linfoma de Burkitt, un herpes virus (HHV-8) con el 
sarcoma de Kaposi y el retrovirus HTLV-1 con la leucemia de célula T del adulto
10
. 
Los seres humanos están expuestos a muchos cancerígenos con cambios en los patrones 
de exposición; también son difíciles de probar los datos relacionados con los estilos de 
vida. No obstante, se han establecido algunas relaciones importantes. Por ejemplo, parte 
del incremento del cáncer de mama en los países occidentales se atribuye a una mejoría 
en la dieta, con menarquías precoces y embarazos tardíos, dos factores de riesgo
1
. Los 
estrógenos pueden actuar como promotores en neoplasias malignas como el cáncer de 
mama, debido con probabilidad al rol carcinogénico de algunos de sus derivados
11
. Este 
tumor es raro en mujeres cuyos ovarios se han eliminado precozmente en sus vidas y no 
han recibido terapia hormonal de reemplazo. 
El tamoxifeno, que bloquea la acción de los estrógenos disminuye el riesgo de cáncer 
mamario al unirse a los receptores de estrógenos. Los estrógenos inducen cambios por 
diferentes mecanismos, que incluyen como aspecto esencial la unión de la hormona con 
su receptor, localizado en el núcleo
12
. Existe un consenso de que algunos ingredientes 
de la alimentación como la grasa animal y el alcohol, incrementan el riesgo de 
desarrollar cáncer, mientras que otros, presentes en frutas y vegetales pueden reducirlo. 
Los antinflamatorios no esteroideos como la aspirina, reducen la probabilidad de tumor 
de colon, quizás por inhibición de las ciclooxigenasas, enzimas que sintetizan 
prostaglandinas
1
. 
 Algunos cánceres se producen por mutaciones debidas a carcinógenos. Un ejemplo, la 
aflatoxina B, es el principal contribuidor de la alta incidencia de cáncer de hígado en 
Asia. Esta sustancia produce una sustitución de guanina por timina en un par de bases 
del codón 249 del gen p53
13
. 
EL CÁNCER ES MULTIFÀSICO 
 
El cáncer es una de las causas más frecuentes de muerte, por lo que es una enfermedad 
muy común. Sin embargo, a nivel celular, un tumor maligno es un evento muy raro
1
. A 
diferencia de otras enfermedades que afectan un gran número de células, la neoplasia se 
origina de la proliferación sin control de una célula, por lo que se dice que es 
monoclonal. El cuerpo humano contiene trillones de células, de las cuales billones se 
dividen diariamente y sólo cerca de un tercio de la población sufre de cáncer. 
Una de las razones del gran número de células que no se convierten en malignas, es que 
la transformación necesita de varias alteraciones. El desarrollo de un tumor es un 
proceso en múltiples etapas, caracterizado por la progresión de afectaciones en genes de 
una línea celular, que provoca una menor respuesta a la maquinaria de regulación del 
crecimiento
14
. Después de malignizarse, estas células sufren nuevas mutaciones, que le 
confieren nuevas propiedades. La inestabilidad genética de éstas también las convierten 
en más resistentes a la quimioterapia. 
 
ALTERACIONES GENÉTICAS EN EL CÁNCER 
 
Se han reportado unos 300 genes del cáncer que representan más del 1 % del genoma 
humano
15
. El 90 % de las mutaciones somáticas son dominantes, con predominio de las 
translocaciones en las leucemias, linfomas y sarcomas. En contraste, el 90 % de estas 
alteraciones en la línea germinal son recesivas debido, probablemente, a que muchas 
cuando tienen carácter dominante son letales. Hay, al menos, un gen capaz de actuar por 
mecanismos dominantes y recesivos: PRKARIA
15
. 
Se han observado cinco principales alteraciones de los genes en las células cancerosas: 
alteraciones sutiles, cambios en el número de cromosomas, translocaciones 
cromosómicas, amplificaciones y secuencias exógenas. 
Alteraciones sutiles: como en otras enfermedades, en las células del cáncer aparecen 
pequeñas delecciones, inserciones y sustituciones de pares de bases. Las delecciones o 
pérdidas son comunes en los adenocarcinomas de colon, pulmón, mama y próstata. 
Estos cambios son más importantes en la inactivación de los supresores tumorales que 
en la activación de los proto-oncogenes
16
. 
Cambios en el número de cromosomas: en los cánceres se ven pérdidas o ganancias de 
cromosomas. Aunque la aneuploidia, en ocasiones provoca enfermedades hereditarias 
como el síndrome de Down, en las células tumorales se observa en grado mayor. Según 
el cariotipo, las células neoplásicas pueden tener dos copias normales de un cromosoma, 
aunque los estudios revelan con frecuencia que ambos pueden ser del mismo progenitor 
como por ejemplo, dos cromosomas del par 17 de origen paterno. Esta pérdida de la 
heterocigosidad (LOH) afecta comúnmente a más de la mitad de los cromosomas de una 
célula cancerosa. La LOH es una eficiente manera para la inactivación de genes. Así, 
una célula con una mutación de una copia de un gen supresor y una copia salvaje, 
mientras se mantenga el alelo normal, no prolifera de manera incontrolada
17
. 
Translocaciones cromosómicas: son frecuentes en neoplasias epiteliales. Estas 
translocaciones activan proto-oncogenes en células hematopoyéticas de niños y adultos, 
lo que ha contribuido a que más del 50 % de estas neoplasias del tejido linfoide se 
hallan caracterizado molecular y citogenéticamente
17
. Por ejemplo, las leucemias 
promielocíticas agudas, tienen una t(15; 17) por la fusión de un gen del receptor del 
ácido retinoico del cromosoma 17 con el gen PML del cromosoma 15 y en las leucemias 
mielógenas crónicas (CML) aparece una translocación t(9; 22) por la unión del oncogén 
abl del cromosoma 9 q con el gen BCR (break point cluster region) del cromosoma 22 
q. La nueva proteína quimérica resultante, BCR-ABL, retiene secuencias activas de 
proteín quinasa del gen ABL, pero reemplaza sectores reguladores de ABL con 
secuencias de BCR. El resultado es una proteína quinasacon estructura y función 
alteradas
8
. 
El cromosoma Filadelfia, descrito en 1960 por Nowell y Hungerford, se identifica en la 
mayoría de estos pacientes y en algunos sujetos con leucemia linfoide
8
. Otros alelos de 
oncogenes codifican factores de transcripción quiméricos con estructura y función 
anormales como la leucemia aguda pre-B, con translocaciones 1q y 19p
8
. Otro ejemplo, 
en el linfoma de Burkitt el gen c-myc del cromosoma 8, se inserta en el cromosoma 14, 
cerca del locus que codifica para la cadena pesada de inmunoglobulina, lo que ocasiona 
la expresión excesiva del gen c-myc. 
La mayoría de las translocaciones unen genes de factores de transcripción o de 
receptores de tirosín quinasa, a un gen no relacionado, lo que origina la síntesis de una 
proteína quimérica con propiedades oncogénicas. Un segundo mecanismo de 
malignidad es la implantación de genes de control transcripcionales cerca de 
facilitadores/promotores muy activos, como los genes de los receptores de las células T 
o de las inmunoglobulinas
17
. Entre los genes activados con frecuencia por 
translocaciones tenemos el MYC , BCL2, TTG1, LYL1, SCL1, PRAD1 y BCL1 o ciclina 
D1
8
. 
Amplificaciones: este proceso, poco común, provoca errores en la replicación. El 
resultado es que en vez de una copia de una región del cromosoma, se producen varias 
copias
17
. En ocasiones, existen tantas copias de la región amplificada, que se forman 
pseudocromosomas pequeños, llamados dobles diminutos. Estos genes pueden ser 
transcriptos y traducidos, llevando a la sobreproducción de los ácidos 
ribonucleicos mensajeros o ARNm y de sus proteínas. Si un oncogén está en la región 
amplificada, su sobreexpresión puede llevar al crecimiento celular incontrolado. La 
amplificación también contribuye a uno de los problemas más serios del tratamiento del 
cáncer: la resistencia a los fármacos. Un gen comúnmente involucrado es el MDR 
(multirresistencia a las drogas); su producto actúa como una bomba al sacar citostáticos. 
La multiplicación de 5 a 100 veces de una pequeña región del cromosoma, 
generalmente en estadios avanzados, contienen los amplicones, cuya expresión puede 
favorecer la actividad proliferativa al incrementar el número de copias. Un caso se ve en 
la amplificación del gen MYCN, que ocurre en el 20-25 % de los neuroblastomas 
asociado a peor pronóstico
17
. Otros locus que sufren amplificaciones son EGFR, c-
erbB2, GLI, MDM2, PRAD1, HST y INT2
8
. Debido a que las amplificaciones involucran 
cientos de miles de pares de bases, en algunos tumores hay más de un proto-oncogén 
con secuencias amplificadas. Un ejemplo, se observa en sarcomas, donde la 
amplificación del cromosoma 12q activa la expresión de los genes MDM2, GLI y 
CDK4
8
. 
Secuencias exógenas: ciertos cánceres se asocian a virus tumorales, cuyos genes 
contribuyen al crecimiento anormal de las células (cánceres cervicales, linfomas de 
Burkitt y carcinomas hepatocelulares). Estos genes exógenos pueden considerarse como 
otra clase de mutación que favorece la carcinogénesis. En la transducción un retrovirus 
“secuestra” un proto-oncogén, que se incorpora al genoma y se convierte en un 
provirus. El provirus se inserta cerca del proto-oncogen; se produce la co-transcripción 
de la secuencia del proto-oncogén y de la secuencia viral. El proto-oncogén transcripto 
se comporta anormalmente cuando es reintroducidoen en el ADN de otra célula. En la 
mutagénesis por inserción un promotor viral se inserta cerca de un proto-oncogén, esta 
acción ocasiona su transformación en un oncogén
17
. 
 
CLASES DE GENES EN EL CÁNCER 
 
Como las células tumorales provienen de una sola célula, esta anormalidad se transmite 
con dos posibilidades de herencia: por un cambio genético o epigenético. Las células de 
un organismo son estructural y funcionalmente heterogéneas por la expresión 
diferencial de los genes. Alteraciones de esta clase son epigenéticos porque son 
heredables a corto plazo, pero no involucran mutaciones, donde participan dos 
mecanismos básicos: la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas
18
. Los 
genes del cáncer se agrupan en tres clases: oncogenes, supresores tumorales y de 
reparación del ADN. 
Los oncogenes son versiones alteradas de genes normales, los proto-oncogenes, que son 
reguladores positivos de la proliferación celular
19
. En su mayoría son componentes de 
las vías de transducción de señales, responsables de la transformación de las señales 
extracelulares en intracelulares
8
. Un pequeño grupo se relaciona con la supervivencia 
celular al funcionar como componentes del ciclo celular y de la maquinaria 
antiapoptótica, como CCND1 y CDK. Los supresores del tumor son reguladores 
negativos y los de reparación son responsables de la detección y reparación del daño 
genético. La regulación coordinada de estos genes mantiene la homeostasis de los 
tejidos; el cáncer refleja una ruptura en ese equilibrio
8
. 
 
ONCOGENES 
 
Los oncogenes son alelos hiperactivos o desregulados de genes promotores del 
crecimiento normal, que actúan como aceleradores de la proliferación y cuando se 
mutan o se expresan a niveles altos contribuyen a que una célula se convierta en 
cancerosa. La activación de oncogenes juega un importante papel en la formación de los 
tumores
20
. Se descubrieron en virus ARN, que transforman una célula normal en una 
maligna porque contienen un gen que codifica una proteína que interfiere con la 
actividad normal de la célula. En 1976 se descubrió que src, transportado por el virus 
del sarcoma aviario (ASV) se encontraba en el genoma de células no infestadas. Este 
oncogén, no era viral, sino un gen celular incorporado al virus durante una infección 
previa
1
. Se hizo evidente que las células normales poseían una variedad de genes, los 
proto-oncogenes, que tienen la capacidad de convertir una célula en maligna. Este 
descubrimiento le otorgó el premio Nobel de 1989 a Harold Varmus y J Michael 
Bishop
21
. 
Entre los mecanismos que convierten los proto-oncogenes en oncogenes se encuentran
1
: 
1. La mutación del gen altera las propiedades del producto genético. 
2. Una mutación en una secuencia reguladora, puede alterar la expresión del gen, con la 
producción de cantidades excesivas de su producto. 
3. Un reordenamiento del cromosoma incorpora una secuencia de ADN de un sitio 
distante del genoma a la proximidad del proto-oncogén, lo que altera tanto la expresión 
como la proteína. 
Estas alteraciones pueden provocar que una célula responda menos a los controles 
normales del crecimiento. Los oncogenes son dominantes, lo que significa que una sola 
copia puede causar que la célula exprese el fenotipo alterado, independientemente de la 
presencia de un alelo normal en el cromosoma homólogo. Aunque las mutaciones en la 
línea germinal son probablemente letales, algunas aparecen en síndromes cancerosos 
familiares como en MET, RET Y CDK4, responsables del cáncer papilar renal 
hereditario, la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2) y algunos melanomas 
familiares respectivamente. Sin embargo, la mayoría de estos síndromes se producen 
por mutaciones en la línea germinal de genes supresores, donde en contraste a las 
alteraciones de los proto-oncogenes, la pérdida del alelo normal es un evento iniciador
8
. 
Los proto-oncogenes codifican proteínas con funciones normales, como el control del 
crecimiento de la célula y la progresión del ciclo celular. Una variedad están 
involucrados en la regulación de la actina del citoesqueleto, la adhesión celular y de la 
matriz extracelular. El descontrol de estas vías, cuando se activan a oncogenes, 
promueve la migración celular y la independencia de sustratos, requeridos para la 
invasión y la metástasis. Otros oncogenes pueden tener un papel en la angiogénesis
8
. Se 
han identificado más de 100 oncogenes diferentes, la mayoría como partede los 
genomas de virus tumorales de ARN (tabla 1). 
 
 
 
 
 Tabla 1: Algunos oncogenes 
Oncogén Función del producto Ejemplo de tumor 
Abl/bcr Nueva proteína por fusión Leucemia mielógena 
crónica 
Af4/hrx Fusión afecta producto del factor de 
transcripción hrx 
Leucemia aguda 
gli Factor de transcripción Glioblastoma 
Akt-2 Proteín quinasa serina/treonina Cáncer de ovario 
alk Receptor tirosín quinasa Linfoma 
ALK/NPM Nueva proteína de fusión Linfoma de células 
grandes 
Aml1 Factor de transcripción Leucemia mieloide 
crónica 
Aml1/mtg8 Nueva proteína de fusión Leucemia aguda 
Bcl-2,3,6 Bloquea la apoptosis Leucemia y linfoma 
de células B 
c-myc Proliferación celular y síntesis de 
ADN 
Leucemia, colon, 
estómago 
dbl Factor de intercambio de nucleótidos 
de guanina 
Linfoma difuso de 
célula B 
egfr Tirosín quinasa Carcinoma de célula 
escamosa 
erbB-2 Tirosín quinasa Mama, ovario, 
glándula salival 
Ets-1 Factor de transcripción de 
promotores 
Linfoma 
gip Proteína G asociada a membrana Carcinoma de ovario 
Hox 11 Sobreexpresión de proteína de unión 
al ADN 
Leucemia aguda de 
célula T 
K-sam Receptor de factor de crecimiento Leucemia mieloide 
Lbc Factor de intercambio de nucleótido 
de guanina 
Leucemia mieloide 
Int-2 Factor de crecimiento de fibroblastos Carcinoma de mama 
jun Factor de transcripción para API Sarcoma 
KS3 Factor de crecimiento Sarcoma de Kaposi 
mas Receptor de angiotensina Carcinoma de mama 
Mdm-2 Inhibidor de p53 Sarcoma 
MLH1 Reparación del ADN Cáncer colorrectal 
hereditario 
mll Nueva proteína de fusión Leucemia mieloide 
aguda 
MLM Codifica p16, regulador negativo del 
crecimiento 
Melanoma 
MSH-2 Reparación del ADN Cáncer colorrectal 
hereditario 
 
 A pesar de que las versiones virales de cada uno de estos genes derivan de los 
mamíferos, sólo una docena tienen algún papel en la carcinogénesis de humanos. El gen 
más mutado es ras, que codifica una proteína fijadora de guanosín-trifosfato o GTP 
(Ras). Los mutantes ras contienen información para una proteína sin actividad GTPasa, 
lo que origina una forma unida al GTP (activa), que envía señales continuas de 
proliferación
1
. 
 
PROTEÍNAS CODIFICADAS POR LOS PROTO-ONCOGENES 
 
Estas proteínas son producidas por células que en condiciones normales no la sintetizan, 
se sintetizan en excesivas cantidades o en una forma activa no controlable
2
. Las más 
frecuentes son proteínas quinasas, la mayoría con mutaciones somáticas dominantes, 
aunque algunas alteraciones en la línea germinal predisponen a las neoplasias como los 
genes MET, KIT, STKII y CDK4
15
. Las proteínas codificadas por estos segmentos de 
ADN se pueden agrupar en 6 clases: factores de crecimiento, receptores de factores de 
crecimiento, proteín quinasas y proteínas que la activan, reguladoras del ciclo celular, 
participantes en la apoptosis y proteínas que se unen al ADN o factores de transcripción. 
Factores de crecimiento o sus receptores: la conexión entre los oncogenes y los factores 
de crecimiento se estableció en 1983 cuando se descubrió que el virus del sarcoma de 
simio causante de cáncer (SIS), contenía un oncogén (sis), derivado del gen celular para 
el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Las células infestadas con 
este virus se vuelven cancerosas porque secretan al medio grandes cantidades de PDGF, 
lo que provoca la proliferación incontrolable de las células. Otro virus oncógeno, de la 
eritroblastosis aviar, transporta el oncogén (erbB), que dirige la síntesis de un receptor 
de EGF alterado. Esta versión anormal del receptor estimula constitutivamente a la 
célula, independiente de la presencia del factor de crecimiento. Dentro de los cánceres 
que afectan los genes de receptores de factores de crecimiento, los más frecuentes 
presentan excesos de receptores en sus membranas, que las hacen más sensibles a los 
factores de crecimiento y por tanto, se dividen bajo condiciones que no afectan a las 
células normales. Estos proto-oncogenes también se activan por mutaciones y 
translocaciones, que causan un incremento de su actividad proteín quinasa
1
. 
Oncogenes que codifican proteín quinasas: las proteín quinasas dominantes se activan 
por mutaciones como la amplificación de genes, la sustitución de bases, las inserciones, 
las delecciones y las translocaciones cromosómicas. Las tirosín proteín quinasas 
representan alrededor de un cuarto de todas las proteín quinasas y 2/3 de las proteín 
quinasas de genes del cáncer. Es interesante que las fosfatasas no son prominentes en el 
censo del cáncer
15
. Raf es una proteína quinasa treonina/serina, que encabeza la 
cascada de la MAP quinasa, la vía de señalización primaria de control del crecimiento 
en las células. 
El primer oncogén descubierto, src, también es una proteína quinasa que fosforila 
residuos de tirosina en proteínas. La transformación de una célula por un virus que 
contenga src, se acompaña de la fosforilación de una variedad de proteínas, con mayor 
probabilidad proteínas de transducción de señales, de control del citoesqueleto y de 
adhesión celular. Son raras las mutaciones de src en neoplasias humanas
1
. 
Oncogenes que codifican factores de transcripción: después de las proteín quinasas, las 
proteínas más representadas están implicadas en la regulación de transcripcional, la 
mayoría codificadas por genes activados por translocaciones en las leucemias, los 
linfomas y los tumores mesenquimatosos
15
. Cuando una célula no se está dividiendo de 
forma activa puede entrar en un estado Go. La proteína Myc, codificada por myc, es una 
de las primeras proteínas que aparecen en una célula en estado Go. Al ser estimulada 
por factores de crecimiento, la célula se divide. Cuando se bloquea selectivamente la 
expresión de myc la célula no puede progresar a G1. El gen myc alterado se encuentra en 
cánceres humanos, frecuentemente amplificado o reordenado como resultado de la 
inversión o translocación cromosómica. Estos cambios evaden las influencias 
reguladoras normales sobre el gen myc y el incremento de su nivel de expresión, lo que 
provoca una excesiva síntesis de la proteína Myc. Un cáncer frecuente en África, el 
linfoma de Burkitt, se debe a la translocación de este gen cerca de un gen de anticuerpo. 
Oncogenes que afectan la apoptosis: la apoptosis es uno de los mecanismos claves para 
eliminar las células tumorales en un estadio precoz. El oncogén más vinculado con la 
apoptosis es el bcl-2, que codifica una proteína unida a la membrana que inhibe la 
apoptosis
1
. El producto de este gen se vuelve oncogénico cuando se expresa a un nivel 
más alto, como ocurre cuando se transloca a un sitio anormal del cromosoma. Los 
linfomas foliculares de células B se relacionan con la translocación del gen bcl-2 
próximo a un gen que codifica la cadena pesada de los anticuerpos. Se ha sugerido que 
la sobreexpresión del gen bcl-2 lleva a la supresión de la apoptosis en los tejidos 
linfoides y la aparición del tumor. Este gen pudiera tener un papel en la menor 
efectividad de la quimioterapia
1
. 
 
GENES SUPRESORES TUMORALES 
 
Los genes supresores actúan como un freno para la proliferación celular
22
. Una 
mutación que inactive un gen antiproliferación, libera a la célula de las restricciones 
normales a la división y provoca una excesiva multiplicación. En una célula diploide 
normal hay dos copias o alelos de cada supresor tumoral; para la malignización se deben 
inactivar o perder ambas copias, ya que estos genes son recesivos y una sola copia del 
gen es suficiente para el control normal. En contraste, habitualmente se necesita una 
sola copia alterada de un proto-oncogén para producir el mismo efecto
2
. La existencia 
de estos genes se sospechó a finales de 1960 cuando Harris y colaboradores fusionaron 
células malignas de roedores concélulas normales y algunos híbridos de células perdían 
sus características malignas
23
. Estos hallazgos sugirieron que las células normales 
poseían factores que suprimían el crecimiento, lo que se confirmó posteriormente. La 
transformación maligna se acompaña de la pérdida de función de uno o varios genes 
supresores, de los cuales se han aislado alrededor de dos docenas (tabla 2). 
 
Las funciones de las proteínas codificadas por estos genes caen en 4 categorías: 
1. La represión de genes esenciales para el ciclo celular. Si estos genes no se expresan, 
no progresa el ciclo celular y la célula no se divide. 
2. El acoplamiento del ciclo al daño del ADN. Cuando se daña el material genético la 
célula no se divide hasta que se repare el ADN. 
3. Si el daño no se puede reparar, la célula iniciará la apoptosis. 
4. Algunas proteínas involucradas en la adhesión celular evitan la dispersión de las 
células tumorales, bloquean la pérdida de la inhibición por contacto e inhiben la 
metástasis
24
. 
Estos genes supresores codifican factores de transcripción como el p53 y el WT1, 
proteínas reguladoras del ciclo celular como el RB y p16, reguladores de las vías de 
señalización como el NF1, una fosfatasa de fosfoinosítido (PTEN) y una proteína que 
regula la elongación de la ARN polimerasa II (VHL)
1
. Aunque estos síndromes 
hereditarios son raros, proporcionan una oportunidad única para la identificación de los 
supresores del tumor. 
 
GENES REPARADORES DEL ADN 
 
La reparación del DNA es un proceso continuo, esencial en la supervivencia porque 
protege al genoma. En las células de humanos las actividades metabólicas y factores 
ambientales pueden dañar al ADN, con unas 500,000 lesiones moleculares individuales 
por célula por día. Estas lesiones afectan estructuralmente al ADN y cambian, de forma 
dramática la lectura de la información codificada por los genes. Sin embargo, cuando 
las células envejecen el índice de reparación no se corresponde con el daño del ADN y 
la célula puede sufrir senescencia, muerte celular programada o convertirse en 
tumoral
25
. A semejanza de los genes supresores tumorales, la pérdida de la función de 
estos genes es el fundamento de su papel en la génesis de los tumores. Sin embargo, 
difieren de varias maneras
8
. Los productos proteicos de algunos supresores pueden 
transducir señales inhibidoras del crecimiento, la activación de vías de diferenciación o 
mediar la apoptosis después de daño del ADN o perturbaciones en el ciclo celular. En 
contraste, la inactivación de los genes reparadores no afecta de forma directa el proceso 
normal que controla el crecimiento; en vez de eso parece que incrementa la tasa de 
mutaciones de otros genes, que incluyen los proto-oncogenes y los genes supresores. 
Como la acumulación de mutaciones en estas dos clases de genes reguladores del 
crecimiento es la etapa limitante en la velocidad de formación del tumor, la inactivación 
de los genes reparadores, acelera la progresión del tumor. Los genes del cáncer que 
codifican estas proteínas actúan generalmente de manera recesiva y son inactivados 
durante la carcinogénesis
15
. Si el cáncer es una enfermedad debida a alteraciones en el 
ADN de células somáticas, cualquier actividad que incremente la frecuencia de 
mutaciones con probabilidad elevará el riesgo. Cuando los nucleótidos se incorporan 
incorrectamente durante la replicación se produce la reparación por desapareado. Si 
alguna de las proteínas involucradas en este proceso se altera, la célula incrementa su 
tasa de mutaciones. 
La primera evidencia de un defecto de este tipo en la aparición del cáncer, surgió en 
1993 con el estudio de la forma más frecuente de cáncer hereditario de colon, 
denominada cáncer hereditario no polipósico de colon (HNPCC). 
Los genes responsables de la HNPCC, MMR (Mismatch Repair Genes), están 
presentes en alrededor del 0.5 % de la población y representan del 5-8 % de todos los 
casos de cáncer de colon
1
. Se han descrito 9 genes MMR en los mamíferos (MLH1, 
MLH3, PMS1-2
 
y MSH2-6)
26
. Las proteínas MMR interactúan unas con otras para crear 
un código combinatorio de complejos que median distintas funciones. Además de su 
papel en la reparación, estas proteínas participan en mecanismos adicionales que 
podrían contribuir a la carcinogénesis, la más notable la apoptosis en respuesta al daño 
del ADN. 
Los modelos en animales sugieren que las mutaciones de MMR causan
 
cáncer 
primariamente por dos mecanismos: las células adquieren mutaciones en componentes 
de vías de genes supresores críticos, que le permiten proliferar y las células no inician 
adecuadamente la apoptosis. No está claro si estos mecanismos operan de forma 
secuencial o concurrentemente en los diferentes tipos de células. Las proteínas MMR 
también contribuyen a suprimir la recombinación homóloga, lo que podría favorecer el 
proceso de la carcinogénesis
26
. 
 
El genoma contiene gran cantidad de secuencias de 
ADN muy cortas y repetitivas, nombradas microsatélites. Las personas con HNPCC 
contienen microsatélites con diferentes longitudes al de las células normales. La 
diferencia en las longitudes de las dos cadenas, genera una pequeña asa de ADN no 
apareado en el duplex hijo, que es reconocido por el sistema de reparación. La variación 
en la secuencia de los microsatélites en estos cánceres, sugiere una deficiencia del 
sistema reparador. Las personas con HNPCC presentan delecciones o mutaciones en 
algunos de los genes del sistema de reparación por desapareado y acumulan mutaciones 
secundarias con el tiempo. Los genes que contienen secuencias largas repetitivas en 
casos de HNPCC tienen afectado un gen del cromosoma 2p16 (hMSH2) y uno del 3p21 
(hMLH1)
8
. Cuando estas mutaciones aparecen en supresores tumorales u oncogenes, las 
células elevan su riesgo de volverse malignas. De hecho, uno de los genes más 
vinculados al cáncer de colon, el gen APC, contiene una hilera de adenosinas que 
aparecen mutadas en cánceres familiares. 
 
CAMBIOS EPIGENÉTICOS EN EL CÁNCER 
 
Las mutaciones de la línea germinal y más frecuentemente de células somáticas pueden 
causar el cáncer. Estas mutaciones, de forma anormal, favorecen la función de los 
oncogenes, producen pérdida de actividad supresores tumorales o afectan los genes de 
reparación. Sin embargo, se ha cuestionado si la iniciación y progresión del cáncer, se 
debe sólo a mutaciones o a cambios epigenéticos, no provocados por alteraciones en la 
secuencia primaria de bases nitrogenadas. En fecha reciente se han confirmado ambos 
puntos de vista
27
. 
 
El término epigenético se refiere a un cambio heredable en el patrón de expresión por 
mecanismos diferentes a las mutaciones, por modificaciones secundarias de la 
cromatina (remodelado de la cromatina) y por cambios en la metilación del ADN
14, 28
. 
Durante las décadas de 1980 y 1990 disminuyó el interés en los cambios epigenéticos, 
al demostrarse una gran cantidad de alteraciones en la estructura primaria del ADN. 
Ahora este enfoque ha cambiado con la demostración del anormal silenciamiento de 
genes en las células neoplásicas que involucra la metilación de regiones promotoras de 
genes, donde comienza la transcripción. La metilación de residuos de citosina en los di 
nucleótidos CpG facilita el silenciamiento de genes a largo plazo y confiere estabilidad 
al genoma a través de la represión de transposones y de elementos repetitivos del 
ADN
29
. Un importante aspecto del mecanismo de metilación es que inactiva genes 
supresores del tumor
27
. 
 
NUEVAS ESTRATEGIAS PARA COMBATIR EL CÁNCER 
 
El cáncer se está investigando intensamente
30
. Los enfoques tradicionales para combatir 
esta enfermedad como la quimioterapia y las radiaciones no eliminan todas las células 
malignas. Esto requiere un nuevo esquema, actualmente en curso, que comprende 5 
grupos de terapias1
: inmunoterapia, terapia genética, inhibición de las proteínas 
promotoras del crecimiento, reducción de la angiogénesis y inhibidores de las quinasas 
dependientes de las ciclinas o cdk
31.
 
Inmunoterapia: El sistema inmunológico es capaz de destruir materias extrañas, pero los 
cánceres derivan de nuestras células y el sistema inmune falla en eliminarlos. Hasta 
ahora, la mayoría de las estrategias son poco satisfactorias, aunque un protocolo parece 
promisorio
1
. La inmunoterapia representa un enfoque innovador sobre las modalidades 
convencionales de tratamiento y a diferencia de ellas, educa al sistema inmune del 
hospedero a reconocer los antígenos expresados por las células anormales, que se 
vuelva activo y erradique los tumores. La capacidad del sistema inmune para “recordar” 
un antígeno previo, le puede conferir un potencial antitumoral duradero, capaz de 
activarse cuando remite la enfermedad
32
. 
Las células inmunes responden a fragmentos de proteínas presentes en la superficie de 
las células presentadoras de antígenos o APCs. Un tipo particular de APC, las células 
dendríticas o DCs son efectivos en la estimulación del sistema inmune para responder al 
antígeno, con la producción de anticuerpos y linfocitos T reactivo. Aunque presentes en 
muy pequeñas cantidades en la sangre, las DCs inmaduras pueden proliferar en cultivos 
si son expuestas a proteínas tumorales. De manera alternativa, estas células, se pueden 
inducir cuando se fusionan con células tumorales y se producen células híbridas. En 
ocasiones, se modifican genéticamente para expresar una proteína en las células 
cancerosas. Esto es más fácil con la infección de las células con un virus que contiene el 
gen en cuestión. Bajo estas condiciones, las DCs producen la proteína en grandes 
cantidades y presentan sus fragmentos en su superficie. Una vez que han sido expuestas 
a las proteínas tumorales, las DCs se inyectan en el paciente para iniciar una respuesta 
inmune. Un riesgo de esta terapia es la autoinmunidad
1
. 
Terapia de genes: Es la modificación del genotipo del paciente por la adición, la 
delección o la alteración de un gen específico. Una célula tumoral puede convertirse en 
una célula normal cuando se le introduce un gen salvaje como el p53, empleando un 
virus portador. Estos resultados han sido poco satisfactorios en ensayos clínicos en 
humanos. 
En otro protocolo, se ha empleado un adenovirus modificado, ONYX-015, que codifica 
proteínas que interfieren con los mecanismos de defensa. La EIB es una proteína de los 
adenovirus, que se une a p53, lo que evita que se pare el ciclo celular o se afecte la 
apoptosis. Un adenovirus, alterado genéticamente, se replica dentro de una célula 
deficiente en p53, con destrucción de la célula tumoral y la liberación de partículas 
virales. A diferencia de los virus vectores, estas partículas líticas pueden infestar 
tumores adicionales con la eliminación de la neoplasia. Pruebas preclínicas demostraron 
que estos virus son 100 veces más tóxicos para las células tumorales que han perdido 
p53. Se están llevando ensayos clínicos en pacientes con carcinoma de células 
escamosas de cabeza y cuello
1
. 
La estrategia más atractiva para tratar el cáncer, pero probablemente la más difícil de 
llevar a cabo, es dar con las alteraciones genéticas de las células malignas y 
corregirlas
33
. Un ejemplo es el gen p53, que está inactivado en muchos tumores y, como 
consecuencia de esto, se activa el crecimiento tumoral y aumenta la resistencia a la 
quimioterapia y la radioterapia. Teóricamente, si se transfiere la forma no mutada del 
gen p53 a las células tumorales que lo tienen inactivado se debería inhibir su 
crecimiento y aumentar su sensibilidad a los quimioterápicos. En animales la 
administración de un vector adenoviral que exprese el gen p53 inhibe el crecimiento 
tumoral. En los ensayos clínicos en los que se ha empleado la inyección intratumoral de 
este vector, la acción es segura y capaz de producir remisiones. Este producto se 
autorizó en China, constituyendo el primer agente de terapia génica comercializado en 
el mundo
33
. 
La eficacia de los citostáticos depende del equilibrio entre su actividad antitumoral y sus 
efectos adversos. Transfiriendo al interior del tumor genes que producen enzimas que 
transforman profármacos en sus metabolitos tóxicos, se consigue dar dosis altas de 
citostáticos con pocos efectos sistémicos. Un gen activador de profármacos es el de la 
timidín kinasa del virus herpes simple
33
. Esta enzima transforma el ganciclovir en una 
compuesto fosforilado que es tóxico para las células tumorales por inhibir la síntesis del 
DNA. En animales, la transferencia de este gen a tumores, seguida de la administración 
sistémica de ganciclovir, produce remisiones tumorales
34
. 
Desde el punto de vista clínico, la mayor barrera para esta estrategia es la obtención de 
una transducción tumoral significativa con la administración sistémica de los vectores, 
por lo que solo cabe aplicarlo en tumores que no se puedan tratar por otros medios. 
Inhibición de las células promotoras del crecimiento: Las células cancerosas contienen 
proteínas en concentraciones anormales o con actividad alterada. Si se bloquean 
selectivamente estas proteínas, pudiera controlarse la proliferación de las células. Con 
este objetivo, los investigadores han sintetizado un arsenal de compuestos que inhiben 
esta actividad. 
El más exitoso de los ensayos clínicos se efectuó en pacientes con leucemia mielógena 
crónica o CML. Un compuesto, STI-571, inhibe selectivamente a Abl quinasa al unirse 
a la forma inactiva de la proteína y evitar su fosforilación por otra quinasa, que se 
requiere para la activación de Abl. Los estudios iniciales han beneficiado a la mayoría 
de los pacientes con pocos efectos indeseables
1
. 
Los anticuerpos también pueden inhibir a las proteínas. Un receptor que se une al factor 
de crecimiento y estimula la proliferación de las células del cáncer de mama es HER2. 
Aproximadamente el 30 % de los cánceres de mama sobreexpresan este gen, lo que las 
sensibiliza a la estimulación por el factor de crecimiento. Ensayos clínicos con el 
anticuerpo Herceptin, dirigido contra la proteína HER2, parecen efectivos. Ahora se 
están usando péptidos para inhibir específicamente oncogenes activados de forma 
inapropiada
14
. 
Reducción de la angiogénesis: Cuando un tumor crece, estimula la formación de nuevos 
vasos sanguíneos o angiogénesis. Los vasos llevan nutrientes y oxígeno a las células 
tumorales y eliminan sus productos de desecho; además le permiten su 
diseminación. En 1971, Folkman sugirió que los tumores podrían destruirse con la 
inhibición de su capacidad para formar nuevos vasos, idea que es ahora una promisoria 
estrategia anticancerosa
1
. Las células del cáncer promueven la angiogénesis cuando 
secretan factores de crecimiento que actúan sobre las células endoteliales adyacentes y 
las estimulan a proliferar nuevos vasos. 
Otros inhibidores son los anticuerpos, los compuestos sintéticos contra los factores de 
crecimiento y sus receptores (VEGF o factor de crecimiento del endotelio vascular y 
VEGFR), la talidomida y proteínas naturales como la endostatina. La endostatina es una 
proteína de la membrana basal del endotelio de los vasos sanguíneos. En un estudio 
preclínico, Folkman et al, demostraron su efectividad para reducir la angiogénesis y los 
tumores en ratones, sin graves efectos colaterales y sin producir resistencia en 
tratamientos prolongados debido a que actúa sobre las células endoteliales normales y 
no sobre las cancerosas
1
. El factor de necrosis tumoral (TNF), importante en la 
inmunidad innata y adquirida, se secreta por macrófagos y linfocitos T activados y es 
capaz de provocar la apoptosis de las células endoteliales con la destrucción de los 
vasos tumorales. Se han obtenido resultados satisfactorioscon su uso, combinado con la 
terapia tradicional, para el tratamiento de la angiogénesis en algunas neoplasias
35
. 
El VEGF, un factor de crecimiento que estimula la angiogénesis y la permeabilidad 
vascular, también actúa como un factor de supervivencia de las células cancerosas al 
protegerlas de la hipoxia, la quimioterapia y la radioterapia. Este factor es una diana 
terapéutica en el cáncer, donde funciona como un agente que estimula la formación de 
nuevos vasos y la permeabilidad vascular
36
. 
Inhibidores de las quinasas dependientes de las ciclinas: La primera generación de 
inhibidores no selectivos de cdk incluyó el flavopiridol, staurosporine y sus análogos 
UCN-01 y E7070; la siguiente generación fue más selectiva. El flavopiridol es un 
inhibidor de amplio espectro al interactuar con el sitio de unión del ATP (cdks 1,2,3,4,6 
y 7). También bloquea el complejo ciclina T/cdk9, reprime la transcripción y reduce la 
expresión del ARNm de la ciclina D1, induce el paro del ciclo celular en G1 y es 
citotóxico para las células con síntesis activa de ADN
37
. Este compuesto inhibe, a altas 
concentraciones, otras quinasas como la proteína quinasa C o PKC y la proteína 
quinasa A o PKA e induce la apoptosis 
37
. 
 
CONCLUSIONES 
 
El cáncer es una enfermedad que afecta tres grupos de genes: los oncogenes, los 
supresores tumorales y los reparadores del ADN. La mayoría de los cánceres no son 
hereditarios porque se afecta el material genético de las células somáticas. 
La transformación de una célula normal en maligna se debe a cambios genéticos o 
epigenéticos provocados por agentes químicos, físicos y algunos virus. Se requieren 
múltiples cambios en los genes para que se produzca el cáncer, lo que protege al 
organismo de esta enfermedad y explica su mayor incidencia en ancianos. 
Los oncogenes, derivados de los proto-oncogenes son dominantes; es decir, sólo se 
necesita la alteración de una copia del gen para que se produzca la transformación 
cancerosa. 
Los supresores tumorales codifican proteínas que restringen la proliferación celular y 
evitan que las células se conviertan en malignas. Estos genes actúan de manera recesiva, 
pues ambas copias deben perderse o mutarse para que se exprese el fenotipo canceroso. 
Las alteraciones en los genes de reparación del ADN incrementan la tasa de mutaciones 
y aumentan el riesgo de padecer de cáncer. 
En la actualidad se ensayan nuevas terapias contra el cáncer como la inmunoterapia, la 
terapia de genes, la inhibición de las proteínas promotoras del crecimiento, la reducción 
en la formación de nuevos vasos sanguíneos, entre otros, que abren nuevos horizontales 
para el tratamiento de esta enfermedad basados en el conocimiento de la genética 
molecular del cáncer. 
 
BIBLIOGRAFÍA 
 
1. Karp G. Cell and Molecular Biology. Concepts and Experiments. 3 edición. 
John Wiley and Sons, New York 2002: 671-702. 
2. Alberts B, Bray D, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Essential 
Cell Biology. An Introduction to the Molecular Biology of the Cell. Garland 
Publishing, New York 1998: 571-591. 
3. Hearsley LE, Han SY. JNK regulation of oncogenesis. Mol Cells 2006; 21 (2): 
167-173. 
4. Zhang S, Tsai S, Lo SC. Alteration of gene expression profiles during 
mycoplasma-induced malignant cell transformation. BMC Cancer 2006; 6 (1): 
116. 
5. Bekaert S. Telomere length: the biological clock reviewed. BioTech 
International 2005; 17 (5): 8-10. 
6. John AP. Predominance of Cori cycle, intead of Krebs cycle, in cancer cells. 
Med Hypotheses 2001; 57 (4): 429-431. 
7. Singh K K , Desouki MM , Franklin RB and Costello LC. Mitochondrial 
aconitase and citrate metabolism in malignant and nonmalignant human prostate 
tissues. Mol Cancer. 2006 4; 5 (1): 14. 
8. Tobias ES, Black DM. The molecular biology of cancer. En: Emery and 
Rimoin s. Principles and Practice of Medical Genetics. 4 edición, volumen 1, 
editores Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR. Churchill Livingstone, 
Edinburgh 2002: 514-570. 
9. Chen YC, Hunter DJ. Molecular epidemiology of cancer. CA Cancer J Clin 
2005; 55 (1): 45-54. 
10. Kodama M, Murakami K, Sato R, Okimoto T, Nishizono A, Fujioka 
T. Helicobacter pylori-infected animal models are extremely suitable for the 
investigation of gastric carcinogenesis. World J Gastroenterol 2005 7; 
11(45):7063-7071. 
11. Martínez G. Terapia hormonal de reemplazo y cáncer. Rev Colomb Obstet 
Ginecol 2004; 55(1). 
12. Deroo BJ, Korach KS.KEstrogen receptors and human disease. J Clin Invest 
2006; 116 (3): 561-570. 
13. Bogantes P, Bogantes D, Bogantes S. Aflatoxinas. Acta Med Costarric 2004; 46 
(4): 174-178. 
14. van Leeuwen IM, Byrne HM, Jensen OE, King JR. Crypt dynamics and 
colorectal cancer: advances in mathematical modelling. Cell Prolif 2006; 39 (3): 
157-81. 
15. Futreal PA, Coin L, Marshall M, Down T, Hubbard T, Wooster R, Rahman N, 
Stratton MR. A census of human cancer genes. Nat Rev Cancer 2004; 4 (3): 
177-183. 
16. Sandberg AA. Cancer cytogenetics for clinicians. CA Cancer J Clin 1994; 44 
(3): 136-159. 
17. Patane S, Avnet S, Coltella N, Costa B, Sponza S, Olivero M, Vigna E, Naldini 
L, Baldini N, Ferracini R Corso S, Giordano S, Comoglio PM, Di Renzo MF. 
MET Overexpression Turns Human Primary Osteoblasts into Osteosarcomas. 
Cancer Res. 2006; 66 (9): 4750-7. 
18. Jaenissch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome 
integrates intrinsic and environmental. Nature Genetics 2003; 33 (3): 245-254. 
19. Mo H, Henriksson M. Identification of small molecules that induce apoptosis in 
a Myc-dependent manner and inhibit Myc-driven transformation. Proc Natl 
Acad Sci USA 2006; 103 (16): 6344-6349. 
20. Jain M, Arvanitis C, Chu K, Dewey W, Leonhardt E, Trinh M, Sundberg CD, 
Bishop JM, Felsher DW. Sustained Loss of a Neoplastic Phenotype by Brief 
Inactivation of MYC. Science 2002; 297 (5578): 102 – 104. 
21. Weinberg RA. Oncogenes and Tumor Suppressor genes. CA Cancer J Clin 
1994; 44 (3): 160-170. 
22. Ríos Hernández M A, Hernández Menéndez M. Los genes supresores de 
tumores y el cáncer. Rev Cubana Oncol 2001; 17(1): 65-71. 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Deroo+BJ%22%5BAuthor%5D
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Korach+KS%22%5BAuthor%5D
23. Chuaqui R, Cuello M, Emmert-Buck M. Inactivación de genes supresores de 
tumores en la carcinogénesis del cuello uterino. Rev Med Chile 1999; 127 (12): 
1501-1512. 
24. Hirohashi S, Kanai Y. Cell adhesion system and human cancer morphogenesis. 
Cancer Sci. 2003; 94 (7): 575-81. 
25. Jackson S P. Sensing and repairing DNA double-strand breaks. Carcinogenesis 
2002; 23 (5): 687-696. 
26. Chao EC, Lipkin SM. Molecular models for the tissue specificity of DNA 
mismatch repair-deficient carcinogenesis. Nucleic Acids Research 2006 34(3): 
840-852. 
27. Herman JG, Baylin SB. Gene silencing in cancer in association with promoter 
hypermethylation. N Engl J Med 2003; 349: 2042-2054. 
28. Kisseljova NP, Kisseljov FL. DNA demethylation and carcinogenesis. 
Biochemistry (Mosc) 2005; 70(7): 743-52. 
29. Ozdag H, Teschendorff AE, Ahmed AA, Hyland SJ, Blenkiron C, Bobrow L, et 
al. Differential expression of selected histone modifier genes in human 
solid cancers. BMC Genomics. 2006 Apr 25; 7(1):90. 
30. Erler JT, Bennewith KL, Nicolau M, Dornhofer N, Kong C, Le QT, Chi JT 
Jeffrey SS, Giaccia AJ. Lysyl oxidase is essential for hypoxia-induced 
metastasis. Nature 2006; 440 (7088): 1222-6. 
31. Benson C, Kaye S, Workman P, Garret M, Walton M, de Bono J. Clinical 
anticancer drugs development: targeting the cyclin-dependent kinases. British J 
Cancer 2005; 92 (1): 7-12. 
32. Emens LA. Survivin cancer. Cancer Biology and Therapy 2004; 3 (2): 180-183. 
33. Ruiz Castellanos M, SangroB. Terapia génica: ¿Qué es y para qué sirve?. An 
Sist Sanit Navar 2005; 28 (1): 17-27. 
34. Guerrero I, Rodríguez W, Amorín E, Mejía R, Chang A. 
Oncoproteínas virales, apoptosis y proliferación en la carcinogénesis de 
pulmón: E6-E7, P53, BCL- 2,BAX y PNCA. Acta Cancerológica 2003; 32 (1): 
22-27. 
35. Lejeune FJ, Liénard D, Matter M, Ruegg C. Efficiency of recombinant human 
TNF in human cancer therapy. Cancer Immun 2006; 6:6. 
36. Byrne AM, Bouchier-Hayes DJ, Harmey JH. Angiogenic and cell survival 
functions of vascular endothelial growth factor (VEGF). J Cell Mol Med 2005; 9 
(4): 777-94. 
37. Benson C, Kaye S, Workman P, Garret M, Walton M, de Bono J. Clinical 
anticancer drugs development: targeting the cyclin-dependent kinases. British J 
Cancer 2005 ; 92 (1) : 7-12. 
Correspondencia: Dr. Pedro E. Miguel Soca. FCMH, ave. Lenin, no. 4, Reparto Lenin, 
Holguín 80100. e-mail: soca@ucm.hlg.sld.cu 
 
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mailto:soca@ucm.hlg.sld.cu
http://www.cocmed.sld.cu/no113/ind113.htm
http://www.cocmed.sld.cu/no113/n113ori8.htm
http://www.cocmed.sld.cu/no113/n113not1.htm