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Unidad de Aprendizaje I- Concepción y Formación del Ser Humano Módulo de Aprendizaje: Morfología Embrionaria Guía teórica y de estudio Dra. María Laura Balducci – Dra. Milagros Dastugue – Dra. Veronica De Pino - Dra. Laura Fraccaroli Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria Índice Contenido Clase 1: Fecundación y Mecanismos Biológicos del Desarrollo ................................................ 3 Mecanismos biológicos del desarrollo .................................................................................. 6 Clase N° 2: Primera y Segunda Semana del Desarrollo Embrionario ........................................ 9 Primera Semana .................................................................................................................... 9 Segunda Semana ................................................................................................................. 10 Clase N° 3: Tercera Semana del Desarrollo Embrionario ........................................................ 16 Clase N° 4: Placenta ................................................................................................................. 20 Clase Nº 5- Organogénesis y Periodo Somítico ....................................................................... 24 Clase Nº 6- Diagnóstico prenatal............................................................................................. 28 Clase Nº 7: Desarrollo del Sistema Óseo, Tegumentario y Muscular ..................................... 39 Clase 8 : Desarrollo de los Miembros ...................................................................................... 45 Clase Nº 9- Desarrollo de la cara y el cuello ............................................................................ 49 Clase Nro 10 Sistema Nervioso ............................................................................................... 61 Clase Nro 11 Sistema cardiovascular. Circulación. .................................................................. 68 Clase 12- Sistema Digestivo y Formación de Cavidades Corporales ....................................... 78 Desarrollo y diferenciación del tubo digestivo.................................................................... 79 Desarrollo de las cavidades corporales: .............................................................................. 81 Clase Nº 13: Desarrollo del Sistema Urogenital ...................................................................... 88 -Sistema Genital .................................................................................................................. 89 Sistema Urinario o Excretor ................................................................................................ 92 Clase Nro 13- Sistema Respiratorio - Periodo Fetal y Teratogenesis ...................................... 97 Sistema Respiratorio-Periodo Fetal Y Teratogenesis .......................................................... 97 Teratogénesis y Desarrollo Embrionario ........................................................................... 106 Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria Clase 1: Fecundación y Mecanismos Biológicos del Desarrollo Objetivos de Aprendizaje 1- Estudiar y comprender el proceso de fecundación desde el transporte de las gametas (ovocito y espermatozoide) por el tracto reproductor femenino hasta la formación del cigoto. 2- Analizar los mecanismos biológicos del desarrollo (inducción, determinación y diferenciación, proliferación, migración y apoptosis) que le permitirán al cigoto iniciar su desarrollo. Temario - Estructura de las gametas: ovocito y el espermatozoide - Transporte de las gametas en el tracto reproductor femenino - Capacitación del espermatozoide - Reacción acrosomal del espermatozoide. Fecundación interespecie - Fusión del ovocito y el espermatozoide - Bloqueo de la poliespermia, compleción de la meiosis del ovocito y su activación metabólica, descondensación del núcleo del espermatozoide. - Anfimixis y formación del cigoto - Mecanismos biológicos del desarrollo (inducción, determinación y diferenciación, proliferación, migración y apoptosis). Genes del Desarrollo Breve marco teórico Fecundacion La fecundación nos traerá como resultado la formación de un nuevo individuo, a través de la fusión de gametas aportadas por progenitores de diferente sexo. Es importante recordar que la especie humana es diploide (2n), por lo tanto cada gameta debe ser haploide (n) (Gametogénesis – Arco de Estudios Genéticos). Para que esto necesitaremos que el tracto reproductor femenino se encuentre preparado para dicha fecundación y posterior mantenimiento del embarazo (Ciclo menstrual y regulación hormonal – Arco de SSyR). Para que la fecundación ocurra, en la mujer debe haber ovulación, es decir, la expulsión del complejo ovular desde el ovario a la cavidad peritoneal. Ese ovocito II detenido en metafase se encuentra rodeado de la zona pelúcida y de la corona radiada (compuesta por dos o tres capas de células foliculares). Este complejo ovulado es captado por las fimbrias de la trompa de Falopio y transportado hacia la región de la ampolla de la trompa donde sufrirá un tránsito lento. Unas 80 horas post-ovulación, el ovocito o el embrión llegarán al útero. Si la fecundación no se ha producido, dicho ovocito degenera. A partir del coito, los espermatozoides transportados en el semen deben llegar hasta el ovocito que se halla en la ampolla de la trompa de Falopio. A lo largo de este camino sufrirán una serie de transformaciones que los harán aptos para fecundarlo y generar un nuevo organismo, pero sólo uno de ellos podrá hacerlo. Sin embargo, la acción del conjunto de espermatozoides es clave, ya que para lograr la fecundación de uno sólo es necesario que muchos mueran, dado que habrán facilitado el camino del espermatozoide elegido. Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria El proceso de fecundación se ha dividido en distintos pasos con fines didácticos, pero se debe tener en cuenta que los procesos involucrados no son secuenciales y muchos están ocurriendo al mismo tiempo en distintas partes del tracto genital femenino. Podemos definir fecundación como la serie de procesos que comienzan cuando el espermatozoide penetra la corona radiada y termina en la anfimixis. 1. Transporte de los Espermatozoides En el tracto reproductor masculino ocurrirá la maduración estructural y funcional de los espermatozoides. El semen depositado en la vagina es transportado hacia las trompas de Falopio por contracciones musculares del tracto femenino, movimientos ciliares de sus células epiteliales, así como el movimiento del flagelo del espermatozoide. Existe un transporte rápido que se da por la contracción uterina en el cual los espermatozoides llegan hacia la cercanía del ovocito, pero que no tienen capacidad de fecundar. Sólo aquellos espermatozoides que llegan transportados de forma más lenta y que han sufrido la capacitación, tendrán capacidad de fecundar. 2. Capacitación de los Espermatozoides La capacitación ocurre en el istmo de la trompa de Falopio a través de la interacción con el epitelio uterino y la acción de secreciones tubáricas durante aprox. 24 hs. Este proceso le otorga al espermatozoide capacidad de fecundar al ovocito. Consta en una serie de cambios a nivel de la membrana plasmática, que se podrían pensar como contrarios a los de la maduración: - Disminución del colesterol - Pérdida de la cubierta glicoproteica Estos cambios, que consisten en la pérdida de factores estabilizadores o de latencia, producen que la membrana plasmática del espermatozoide adquiera una mayor capacidadde fusión, así como mayor capacidad de respuesta a estímulos químico por la exposición de receptores específicos de la membrana. En este momento, es propenso a sufrir la Reacción Acrosómica (RA) que será descripta a continuación. La capacitación finaliza con la hiperactivación del espermatozoide (adquiere movimientos más vigorosos) que le permite separarse del epitelio tubárico y comenzar el proceso de penetración del complejo ovular. 3. Reacción Acrosómica En este proceso se unen la membrana plasmática del espermatozoide (su porción periacrosómica) con la membrana externa del acrosoma. Las membranas se unen por puntos, formando poros a través de los cuales se liberan enzimas solubles que se hallaban flotando en el citoplasma (hialuronidasa, colagenasa). Al fusionarse las membranas y liberarse el contenido disuelto en el acrosoma, la membrana acrosomal interna mantiene la continuidad de la membrana del espermatozoide y también contiene enzimas como la acrosina. La RA puede ocurrir en cualquier parte del tracto genital femenino, una vez ocurrida la capacitación. 4. Denudación del ovocito y Unión a la membrana pelúcida y reconocimiento La liberación de enzimas durante la RA asiste en la penetración y degradación de la corona radiada del ovocito. Una de las enzimas, la hialuronidasa, degrada el ácido hialurónico que se halla en la matriz extracelular. Los espermatozoides que sufren la RA más tempranamente probablemente no lleguen a fecundar, pero asisten al proceso global, debilitando la corona radiata y permitiendo que los espermatozoides más rezagados puedan interactuar con la membrana pelúcida. El espermatozoide que más probabilidad tiene de fecundar es aquel que hace la RA una vez denudada la corona radiata. Una vez atravesada la corona radiata, los espermatozoides que aún siguen en camino se unen a la membrana pelúcida. Si al momento del contacto el espermatozoide no realizó la RA, el mismo contacto induce a que la realice. En la membrana del espermatozoide existen Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria moléculas de reconocimiento para ZP3 y la unión a la zona pelúcida. Esta unión a ZP3 (especie específica) provoca la RA en los espermatozoides que aún no la han sufrido. Estos espermatozoides, entonces, son los que poseen mayor probabilidad de fecundar, pues disponen de su dotación enzimática intacta para terminar de penetrar la zona pelúcida y alcanza la membrana del ovocito. El espermatozoide que alcanza el espacio perivitelino, se ubica con su región ecuatorial en contacto con la membrana del ovocito. Allí ocurre la fusión entre las membranas de ambas gametas y la penetración del contenido del espermatozoide en el ovocito. La entrada del espermatozoide al ovocito, genera una liberación masiva de calcio que induce una serie de eventos: bloqueo de la poliespermia, activación del ovocito, descondensación del núcleo de espermatozoide y la compleción de la meiosis del ovocito. El centrosoma necesario para las subsiguientes divisiones celulares es aportado por el espermatozoide. La fusión de las gametas ocurre en la ampolla de la trompa. 6. Bloqueo de la polispermia - Reacción Cortical Cuando un espermatozoide fusiona su membrana con la del ovocito, se producen una serie de fenómenos para evitar la fecundación múltiple, o polispermia. - Bloqueo rápido de la polispermia: Se logra cambiando el potencial eléctrico de la membrana plasmática del ovocito, que usualmente es de -70 mV, a +20 mV (despolarización). Esto ocurre por la apertura de los canales de Na+. Dura unos pocos minutos. - Bloqueo lento de la polispermia: Consiste en la reacción cortical y es definitivo. Inmediatamente debajo de la membrana plasmática del ovocito, hay un cúmulo de gránulos (vesículas corticales). La reacción cortical es la fusión de estas vesículas a la membrana plasmática del ovocito, y la liberación de su contenido por exocitosis. Este contenido es de consistencia viscosa, y crea una barrera física que impide el ingreso de otros espermatozoides. Además, las enzimas que contienen las vesículas se unen a la membrana pelúcida y cambian su conformación, haciendo que no se pueda producir el reconocimiento (degradan ZP3). 7. Activación del ovocito y descondensación del núcleo del Espermatozoide La misma liberación de Ca++ intracelular que provoca la reacción cortical es responsable de la activación del ovocito, que incrementa su metabolismo y su consumo de oxígeno. Se comienzan a reclutar ARN maternos, que serán responsables de la expresión de las primeras proteínas del cigoto. Al contacto con la membrana plasmática del ovocito, el espermatozoide experimenta una descondensación de su núcleo, producida por un incremento de la permeabilidad de la membrana nuclear. Las protaminas se separan de la cromatina y las histonas se asocian a ellas. 8. Culminación de la meiosis II del ovocito El núcleo del ovocito, que se hallaba detenido en metafase II, continúa la meiosis luego del ingreso del espermatozoide. Esto produce un segundo cuerpo polar, que es liberado fuera de la membrana plasmática del ovocito (pero dentro de la membrana pelúcida). Luego, los pronúcleos masculino y femenino duplican su material genético, y con su ADN duplicado los pronúcleos se unen. Al unirse, sus membranas pronucleares se rompen y sus cromosomas se entremezclan, produciéndose el fenómeno conocido como anfimixis. A partir de este momento, la célula resultante de la unión de los pronúcleos masculino y femenino se llama cigoto o célula huevo. A partir de este momento, el cigoto comenzará su embriogénesis. Un camino que involucra el uso de ciertos mecanismos biológicos del desarrollo que le permitirán ir sufriendo sucesivas transformaciones. Brevemente, describiremos a continuación dichos mecanismos biológicos. Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria Mecanismos biológicos del desarrollo INDUCCIÓN: Interacción entre células mediada por señales. Aquellas células que sintetizan y liberan al medio la señal serán las Inductoras. Aquellas células que tienen capacidad de respuesta (por expresar los receptores para dicha señal) son Competentes. Dicha competencia es transitoria. Podemos decir que el desarrollo embrionario es un conjunto de tejidos en constante inducción. Dentro de estas inducciones, hay aquellas que son primarias o instructivas, que comprometen a las células hacia un nuevo destino (ver Genes del Desarrollo más abajo). Otras inducciones son secundarias, es decir que permiten que se exprese alguna característica potencial de dicha célula. DETERMINACIÓN Y DIFERENCIACIÓN: procesos relacionados y sucesivos que permiten transformar una población celular en otra. La Determinación (irreversible) implica la elección de un camino de diferenciación pero sin expresar cambios fenotípicos. Esto lo hace expresando una porción particular de su ADN: se compactan regiones del ADN que serán inaccesibles para su expresión, dejando en forma laxa aquellas regiones que serán transcriptas activamente. La determinación implica la disminución de la potencialidad evolutiva de una célula (es decir, la posibilidad de ser cualquier célula) ganando significado evolutivo. La diferenciación implica un cambio de fenotipo. Las células van expresando nuevas características (morfológicas, bioquímicas, etc), en un proceso gradual y continuo, adquiriendo una identidad. MIGRACIÓN CELULAR: implica el cambio de posición de una célula en el espacio, mediada por una señal. Tiene relevancia en la histoarquitectura de órganos. Hay varios tipos de migración: - Quimiotaxis y Quimiorrepulsión: se dan en un tejido laxo, con muy matriz extracelular, células con poca adhesividad. Responden a un gradiente de concentración de la señal soluble. La quimiotaxis consiste en la atracción de una célula a favor del gradiente de concentración,en cambio, la quimiorrepulsión es la migración en contra del gradiente. - Haptotaxis: es el movimiento de células asociadas a un tejido conectivo. La migración se da sobre un sustrato (matriz extracelular) siguiendo un gradiente de concentración de alguna molécula que puede estar asociada a la matriz. Este tipo de migración es posible gracias al aparato locomotor intracelular (citoesqueleto). La finalización de la migración se da por ausencia de gradiente de señal o por inhibición por contacto. PROLIFERACIÓN CELULAR: proceso por el cual aumenta el número de células en un organismo a través de la división celular (mitosis). Este mecanismo tiene una estrecha relación con el ciclo celular y por lo tanto está altamente regulada. La diferenciación celular condiciona la capacidad proliferativa de cada tipo celular (a mayor diferenciación y especialización, menor capacidad proliferativa). En la embriogénesis, se puede crecer por HIPERPLASIA (aumento del número de células) o por HIPERTROFIA (aumento del tamaño de las células). APOPTOSIS: es la muerte celular programada. Es un proceso ordenado y altamente regulado por el cual una célula muere sin generar inflamación (a diferencia de la necrosis, por ej.). Puede ser inducida por estímulos intra o extracelulares y resulta relevante para el desarrollo embrionario. GENES DEL DESARROLLO Es interesante pensar cómo es que un cigoto unicelular se transforma en un organismo pluricelular completo y funcional. En todas las etapas del desarrollo, existen un conjunto de genes “maestros” llamados genes del desarrollo que tienen como función poner en marcha programas y mecanismos que permitan cumplir con el plan corporal correspondiente a una especie. Esto significa que la activación de un gen del desarrollo puede activar una cascada de otros genes que ejecuten un determinado programa genético. Estos genes son altamente Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria conservados entre especies (lo que habla de su importancia), son un número reducido que pueden ser utilizados en distintos momentos del desarrollo y en distintas regiones. Los genes homeóticos o genes HOX son los encargados de determinar la identidad de los segmentos o partes individuales del embrión en sus etapas iniciales (establecer el plan corporal). La combinación particular de varios genes HOX establece la identidad espacial o posicional a lo largo del eje antero-posterior (cabeza-cola). Bibliografía - Vladimir Flores. 2015. Embriología Humana, Editorial Panamericana, 1ra edición - Bruce M Carlson. 2014. Embriología Humana y Biología del Desarrollo, 5º edición – - T. W. Sadler. 2016. Embriología Médica de Langman. 13º edición - Jessell, Lawrence, Meyerowitz, Roberson & Smith.2007. Wolpert Principios del Desarrollo, 3° edición – Capítulo 1 - Juan Cruz Landoni para El Gato y la Caja , 2017. “Ctrl + Z” - (https://elgatoylacaja.com.ar/ctrl-z/) Guía de Estudio 1- Complete los siguientes esquemas Estructura del espermatozoide Estructura del ovocito 2- ¿Cómo está compuesta la zona pelúcida? https://elgatoylacaja.com.ar/ctrl-z/ Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria 3- Las trompas de Falopio poseen distintos segmentos, menciónelos y describa brevemente cómo participa cada uno en el transporte de gametas o en algún proceso relacionado con la fecundación 4- ¿Cómo ocurre el transporte del espermatozoide por el tracto reproductor femenino? ¿Cómo explica la disminución del número de espermatozoides depositados en la vagina respecto de aquellos que llegan al ovocito? ¿Todos los espermatozoides que llegan al ovocito pueden fecundar? 5- Describa el proceso de capacitación del espermatozoide: en qué consiste, dónde ocurre, para qué y cómo finaliza? 6- ¿En qué consiste la reacción acrosomal? ¿Cuál es el contenido del acrosoma y para qué sirve? ¿Todos los espermatozoides realizan la reacción acrosomal al mismo tiempo? 7- Explicar a qué se debe la especificidad de especie en la fecundación, es decir por qué en la mayoría de los casos no sucede fecundación interespecie, teniendo en cuenta la reacción acrosomal. 8- Explique cómo sucede la denudación del ovocito. ¿Cómo hacen los espermatozoides para atravesar la corona radiada y la zona pelúcida? 9- ¿Cuál será el espermatozoide con mayor probabilidad de fecundar? 10- Una vez que el espermatozoide se encuentra en el espacio perivitelino, ¿cómo penetra en el ovocito? ¿Qué elemento proporciona el espermatozoide que será esencial para la segmentación del cigoto? 11- Mencione cuáles son los eventos que ocurren luego de la entrada del espermatozoide. ¿Cuál es la vía y el segundo mensajero que se activan para que esto ocurra? 12- Respecto del bloqueo de la poliespermia: ¿para qué sirve este mecanismo y por qué es tan relevante? Explique el bloqueo rápido y el bloqueo lento de la poliespermia. 13- Explique la relevancia de la activación metabólica del ovocito y la compleción de la meiosis 14- ¿Cómo se encuentra la cromatina en el núcleo del espermatozoide? ¿Qué debe suceder una vez que el espermatozoide ingresó al ovocito? 15- Describa el proceso de fusión de los pronúcleos materno y paterno ¿Qué es la anfimixis? 16- Explique los cinco mecanismos biológicos del desarrollo que usará el cigoto para su desarrollo embrionario 17- ¿Cómo hace esa única célula para dar origen a una multiplicidad de tipos celulares diferentes si todas contienen la misma información genética? 18- ¿Cómo surge la formación de patrones que luego darán lugar a la formación del PLAN CORPORAL? Tenga en cuenta la existencia de “GENES del DESARROLLO” y sus características particulares 19- ¿De qué manera se garantiza la confiabilidad en la formación de estos patrones? ¿Por qué es importante que haya caminos redundantes? Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria Clase N° 2: Primera y Segunda Semana del Desarrollo Embrionario Objetivos de Aprendizaje 1- Estudiar y comprender los eventos asociados a la primera semana del desarrollo desde el cigoto hasta la formación del blastocisto y su entrada al útero. 2- Comprender los eventos relacionados con la segunda semana del desarrollo: el proceso de implantación del blastocisto y el desarrollo del blastocisto hacia un embrión bilaminar. Reconocer las estructuras embrionarias y extraembrionarias hacia el final de la segunda semana. Temario Primera semana: - Segmentación del embrión - Compactación y formación de la mórula - Cavitación y Formación del Blastocisto - Activación del genoma embrionario e Impronta parental - Transporte del embrión y eclosión del blastocisto Segunda semana: - Implantación del embrión - Inicio de la formación de la placenta. Vellosidades coriónicas - Desarrollo del blastocisto: formación del disco bilaminar y anexos (cavidad amniótica, saco vitelino, mesodermo extraembrionario) Breve marco teórico Primera Semana A partir de este momento el cigoto o célula huevo comenzará a sufrir una sucesión de divisiones celulares, proceso llamado segmentación, que se extiende desde la anfimixis hasta la formación del blastocisto. La segmentación ocurre mientras el cigoto es transportado a través de la trompa de Falopio hacia el útero. Estas divisiones conducen a un aumento en el número de células pero manteniendo el volumen total del sistema, es decir, se producen las divisiones sin síntesis de más citoplasma. Por lo tanto, la relación núcleo/citoplasma aumenta. El genoma del embrión se hará progresivamente más activo y el de la madre, más inactivo (el genoma embrionario se encuentra activo desde el estadio de 2 células). La segmentación en el humano tiene las siguientes características:- Holoblástica: Hace referencia a que el citoplasma se divide en su totalidad. - Asincrónica: Luego de la 1º división, una de las dos blastómeras se divide antes que la otra. Se divide una antes que la otra. - Rotacional: El plano de clivaje gira en las sucesivas divisiones (no las células). Debido a esta rotación, el embrión de cuatro células tendrá una forma tetraédrica (tres células al lado y una sobre ellas). El embrión de 2 a 12 células se encuentra en estado laxo, pero al llegar al estadio de 16 a 18 células, el embrión comenzará a sufrir un proceso de compactación, adquiriendo el estado de Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria MÓRULA. La compactación sucede por un aumento de las moléculas de adhesión y el mayor número de uniones intercelulares entre las blastómeras. La mórula comenzará a presentar polarización respecto a la posición de sus células (células internas vs células externas), es decir que no todas las blastómeras componiendo la mórula recibirán la misma información desde el ambiente que las rodea. Esta situación, tan simple como adquirir una posición diferente, genera las primeras determinaciones que permitirán que una célula adquiera un futuro linaje particular, aunque en este estadio aún no se evidencia fenotípicamente. Aquella polarización comienza a hacerse evidente en el estadio de BLASTOCISTO. El blastocisto se forma por cavitación, proceso por el cual ingresa agua a la mórula formando una cavidad llena de líquido (Blastocele) y dos poblaciones celulares: el macizo celular interno (MCI), que dará todas las estructuras embrionarias y algunas extraembrionarias, y macizo celular externo (MCE) o TROFOBLASTO, que dará únicamente estructuras extraembrionarias. Durante todo este proceso, el embrión continúa rodeado de la zona pelúcida a medida que es transportado por la trompa de Falopio. Al ingresar al útero y para que este blastocisto pueda implantarse, es necesario que dicha zona pelúcida se desprenda a través de un proceso llamado ECLOSIÓN DEL BLASTOCISTO. Segunda Semana Durante la segunda semana del desarrollo, el embrión comenzará a implantarse en el endometrio receptivo (o decidualizado – decidua) y en forma simultánea sufrirá cambios en el MCI que generarán la formación del disco embrionario bilaminar. IMPLANTACIÓN Para que la implantación ocurra se requiere de un embrión competente (blastocisto sin su zona pelúcida), un endometrio receptivo (fase secretora) y un diálogo exitoso, sincronizado y bidireccional entre ambos. En la implantación está involucrado el trofoblasto, que sufrirá cambios que permitirán, hacia el final de este proceso, que el embrión se encuentre inmerso en el endometrio y en contacto directo con el medio interno materno, para poder obtener de él los nutrientes necesarios para el desarrollo embrionario. El proceso de implantación sucederá con mayor probabilidad durante la ventana de implantación (6 días post-ovulación, y dura 2-4 días) y en la zona del endometrio que presenta unas microprotrusiones llamadas pinopodos. Se puede esquematiza en tres estadios: - Aposición: el blastocitos se adhiere de forma inestable a la pared uterina, dirigiendo el polo embrionario en dirección hacia el útero. Existe una interacción entre microvellosidades del trofoblasto y los pinopodos del útero que es bastante débil. - Adhesión estable: la interacción aumenta gracias a la presencia de moléculas de adhesión más fuertes como integrinas. El trofoblasto comienza a prepararse para su diferenciación y comenzar la invasión del endometrio. Invasión: consiste en la penetración del epitelio uterino, estroma endometrial hasta alcanzar el endotelio de vasos para poder establecer una conexión directa con la circulación sanguínea materna. El trofoblasto se diferencia en dos poblaciones: más periféricamente el sinciciotrofoblasto (ST), formado por una masa celular multinucleada sin limites entre ellas, las células más internas mantienen sus características epiteliales y se hacen más bien cúbicas, y reciben el nombre de citotrofoblasto (CT) y son las encargadas de proliferar. La invasión trofoblástica es bastante agresiva, por lo tanto este proceso debe ser finamente regulado para evitar cualquier tipo de patología (tanto por exceso o por defecto de invasión). La invasión de Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria ST en los vasos sanguíneos maternos, genera la acumulación de la sangre materna en espacios denominados lagunas sinciciales o espacio intervelloso. El endometrio sufre una reacción decidual (se transforma en DECIDUA) en respuesta a factores que provienen del blastocisto que se está implantando. Esta reacción hace que se intensifiquen las características de la fase progestacional. Esta decidua no es una matriz pasiva durante la implantación, sino que lo podemos considerar un proceso bidireccional. A medida que se produce la invasión, el CT genera expansiones que exceden los límites del ST. Estas expansiones se denominan columnas, que luego se unen entre sí formando el escudo citotrofoblástico. La función de este escudo es generar una barrera para que el ST, que es un tejido altamente invasivo, no se implante más allá de los límites del endometrio y perfore el miometrio. Algunas células provenientes de las columnas de CT migran hacia el estroma endometrial, invadiendo los vasos sanguíneos arteriales (arterias espiraladas) que allí se hallan. Estas células, llamadas células intersticiales del CT, reemplazan las células endoteliales de los vasos y destruye sus capas musculares. Esto hace que la madre pierda el control sobre dichos vasos, y genera zonas de baja resistencia que se dilatan al perder el músculo, por lo cual el flujo de sangre es máximo. Así comienza la formación de la placenta, un órgano transitorio especializado en el intercambio materno-fetal, la cual termina de desarrollarse en el 5to mes de embarazo. En la formación de la placenta intervienen tejidos extraembrionarios del embrión, y tejidos maternos. Este intercambio se hace posible gracias a la formación de las vellosidades coriónicas. Las mismas tienen distintos estadios de evolución: - Vellosidad primaria: El CT comienza a formar una prolongación, por debajo del ST. - Vellosidad secundaria: Mientras el CT sigue proyectándose hacia fuera, se asocia a su cara interna una zona de mesodermo extraembrionario - Vellosidad terciaria: En el mesodermo extraembrionario aparecen uno o más vasos sanguíneos fetales. Las vellosidades coriónicas pueden llegar hasta contactar con el escudo citotrofoblástico, o ser más cortas y hallarse dentro de las lagunas del ST. Las primeras se denominan vellosidades de anclaje, debido a que representan los puntos de unión del trofoblasto con los tejidos maternos. Las segundas se denominan vellosidades libres. El corion está formado por el CT, el ST y la hoja parietal del mesodermo extraembrionario. Forma una capa (vesícula coriónica) que rodea completamente al embrión, amnios, saco vitelino y pedículo de fijación. Su función es establecer y regular los intercambios entre la madre y el embrión. La decidua recibe diferentes nombres según su ubicación. La decidua que rodea a la vesícula coriónica se denomina decidua capsular. La que se sitúa entre la vesícula coriónica y la pared uterina es la decidua basal (que va a terminar constituyendo la placenta). Por último, la decidua restante, que se halla en los lugares del endometrio no ocupados por la vesícula coriónica, se denomina decidua parietal. En un principio, el desarrollo de las vellosidades se da en todo el trofoblasto de forma similar. Sin embargo, las vellosidades terciarias se desarrollan preferentemente en el trofoblasto más profundo, cercano a la decidua basal. Esta región, que contiene las vellosidades coriónicas en expansión y que finalmente se convierteen la placenta, se denomina corion frondoso. Por oposición, el corion que se halla más cercano al epitelio uterino se denomina corion liso. Al ir creciendo la vesícula coriónica, va empujando la decidua capsular hacia la luz del útero, alejándola de los vasos endometriales. Esto causa que eventualmente la decidua capsular se atrofie, y que el corion liso, en contacto directo con ella, sufra el mismo destino. FORMACIÓN DEL DISCO BILAMINAR Y ANEXOS Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria Las células del MCI comienzan a tener una expresión génica diferencial y se va a organizar en dos láminas: EPIBLASTO e HIPOBLASTO, formando el disco bilaminar embrionario. Esta nueva disposición celular permite definir el primer eje corporal: DORSO-VENTRAL, donde el epiblasto es dorsal y el hipoblasto ventral. Entre las células epiblásticas se forma la cavidad amniótica o amnios, por un proceso similar al de la cavitación. Las células que forman el “techo” del amnios son derivados epiblásticos que se denominan amnioblastos. De forma análoga al epiblasto, el hipoblasto da derivados celulares que tapizan la cavidad del blastocele, que forman el SACO VITELINO primario o membrana de Heuser. Algunas células de la membrana del saco vitelino se hacen mesenquimáticas y migran, para formar el mesodermo extraembrionario primitivo. Esta población celular separa al saco vitelino del trofoblasto y da soporte mecánico y trófico. Este mesodermo se delamina en dos hojas: una somática o parietal (que quedará en contacto con el trofoblasto) y otra esplácnica o visceral (en contacto con el disco bilaminar y sus anexos) delimitando una nueva cavidad que se llama CAVIDAD CORIÓNICA. Aquella región donde el mesodermo extraembrionario no se delamina será el pedículo de fijación (futuro cordón umbilical). El saco vitelino primario sufre una constricción dando el Saco vitelino definitivo (los restos del saco o quiste exocelómico degeneran). Hacia el final de la segunda semana tenemos: disco bilaminar, la cavidad amniótica y el saco vitelino definitivo suspendidos en la cavidad coriónica a través del pedículo de fijación. Bibliografía - Vladimir Flores. 2015. Embriología Humana, Editorial Panamericana, 1ra edición - - Bruce M Carlson. 2014. Embriología Humana y Biología del Desarrollo, 5º edición– - - T. W. Sadler. 2016. Embriología Médica de Langman. 13º edición - Guía de Estudio 1- Complete el siguiente esquema 2- Una vez que la blástula se compacta forma una mórula. Explique por qué en ese estadio las blastómeras comienzan a polarizarse y determinarse. ¿Podría distinguirlo por solo mirar las células? Utilice el esquema para pensar sobre estas preguntas. Nombre del estadio celular Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria El esquema muestra los resultados de un experimento. A- se marca de rojo una célula del centro de la mórula. B- se marca con rojo una célula del borde de la mórula. Luego en ambos casos se observa el destino de dicha célula en el blastocisto. 3- Explique qué significa el desarrollo regulativo en la embriogénesis temprano y en qué momento considera que se va perdiendo 4- Observando el siguiente experimento, intente explicar por qué las gametas (la información genética contenida en ellas) no son equivalentes. Para ciertas características del embrión, ¿da igual si la información proviene del pronúcleo femenino o masculino? Mencione algún ejemplo. 5- Mencione las funciones de la zona pelúcida desde la fecundación hasta la implantación. 6- ¿Cómo ocurre la eclosión del blastocisto? Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria 7- Complete el siguiente esquema de segunda semana del desarrollo. Hacia el final de la segunda semana, ¿qué estructuras son embrionarias y cuáles extraembrionarias? ¿Qué eje corporal aparece en la segunda semana? 8- ¿Cuál es la función del amnios? ¿Cuál es la función del saco vitelino definitivo? 9- Observe las siguientes figuras y responda: a- ¿Cuál podría ser la función de la vellosidad primaria (A) en la placenta madura? b- ¿Cuál de las tres vellosidades tendrá función de intercambio de nutrientes y gases? c- ¿Qué hoja del mesodermo extraembrionario encontramos en las vellosidades secundarias (B) y terciarias (C)? d- ¿Qué estrategia posee aquella vellosidad especializada en el intercambio de nutrientes y gases para maximizar dicho intercambio? 10- Hipotetice que puede suceder en los siguientes casos: a- La invasión del sinciciotrofoblasto y el citotrofoblasto es deficiente b- La invasión del sinciciotrofoblasto y el citotrofoblasto es deficiente c- El citotrofoblasto no reemplaza las paredes del endotelio de las arterias espiraladas uterinas, por lo tanto estas arterias permanecen angostas. (¿Qué sucede en este caso con las lagunas sinciciales?) Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria 11- Complete el siguiente esquema con las estructuras correspondientes (incluir los tipos de corion y deciduas) 12- Como médicos de fertilidad se encuentran en una mesa redonda de un congreso discutiendo qué se puede hacer cuando una mujer sufre fallo implantatorio tras repetidos intentos de FIV (los procedimientos fueron normales y los embriones de buena calidad). a- ¿En qué consiste la técnica FIV? b- ¿Qué partes del proceso reproductivo pueden ser manipulados con las técnicas de reproducción asistida y cuáles no? Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria Clase N° 3: Tercera Semana del Desarrollo Embrionario Objetivos de Aprendizaje 1- Estudiar y comprender los eventos asociados a la tercera semana del desarrollo: la gastrulación, la formación de las tres capas germinales embrionarias y los ejes corporales. 2- Comprender los conceptos de territorios presuntivos, mapas de destino y organizadores. Temario - Gastrulación del embrión – concepto de transición epitelio mesénquima (TEM) - Formación de la línea primitiva y determinación de los ejes corporales - Formación de las tres capas germinales embrionarias - Concepto de territorio presuntivo – mapas de destino - Concepto de organizador Breve marco teórico Durante la tercera semana del desarrollo ocurre un proceso denominado GASTRULACIÓN. Este proceso permite el establecimiento de un plan corporal general básico consistente en la formación de un embrión trilaminar con 3 capas germinativas (ectodermo, mesodermo y endodermo) y la aparición definitiva de los ejes corporales (dorso-ventral, céfalo-caudal, izquierda-derecha). La gastrulación está caracterizada por movimientos celulares dirigidos (migraciones), inducciones instructivas y permisivas y una intensa actividad proliferativa. Consideramos el inicio de la gastrulación alrededor del día 15 con la formación de la línea primitiva (LP). La LP es una condensación celular longitudinal que se ubica en la zona media y caudal del epiblasto. Junto con esto se establecen los ejes corporales definitivos: el dorso- ventral (ya determinado en la segunda semana con la formación del disco bilaminar), el céfalo- caudal o antero-posterior, el eje izquierdo-derecho. La LP se forma a partir de una región inductora ubicada en la región caudal del epiblasto. A partir de esta inducción, un conjunto de células comienza a proliferar y realizar movimientos de extensión y convergencia para elongar dicha LP. En el extremo más cefálico de la LP se observa una acumulación mayor de células que forman el NODO PRIMITIVO o Nodo de Hensen. Este nodo primitivo funcionará como organizador (ver definición más adelante) de la gastrulación ya que tiene la capacidadde general un eje axial completo y puede inducir y regular el comportamiento de otras células para generar nuevas estructuras. Una vez que la LP y el nodo están totalmente formados comienza el proceso de gastrulación, a través de la ingresión de las células del EPIBLASTO a través de la LP. Para que esto pueda ocurrir, las células epiblásticas deben sufrir una TRANSICIÓN EPITELIO- MESÉNQUIMA (TEM) que consiste en la ruptura de las uniones intercelulares y de la membrana basal de estas células (pasan a ser células mesenquimáticas) para migrar hacia el espacio que separa el epiblasto del hipoblasto (es decir hacia ventral del epiblasto). Estos movimientos celulares harán que la línea primitiva se transforme en un SURCO primitivo y el nodo en una FOSITA (depresiones). Los movimientos celulares en gastrulación no ocurren al azar, sino que se dará una migración diferencial de células que se relaciona con la POSICIÓN que ocupan dentro del epiblasto y con diferencias intrínsecas entre las células. Esto se denomina TERRITORIO PRESUNTIVO (dominio o lugar definido del epiblasto integrado por células con capacidad migratoria cuyos desplazamientos se realizan de acuerdo con patrones característicos para la Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria especie y para dicho territorio hacia una zona definida del embrión, adquiriendo estados de determinación diferentes). La primera ola de migración de células del epiblasto, ingresa a través de la LP y desplaza al hipoblasto para formar el ENDODERMO (primer capa germinal embrionaria), algunas de estas células que migran en esta ola reemplazarán las paredes del saco vitelino definitivo (podemos considerarlo endodermo extraembrionario). La segunda ola de migración del epiblasto darán origen a la segunda capa germinal, el MESODERMO (capa intermedia) y finalmente cuando todas las migraciones finalizan, el epiblasto se convertirá en ECTODERMO (tercer capa germinal - dorsal). El mesodermo posee un mapa de destinos que depende de los territorios presuntivos mencionados previamente. Según la zona por la cuál migraron las células tendremos distintos tipos de mesodermo: - Migración craneal: mesodermo cardíaco - Migración en la línea media: notocorda y placa pre-cordal - Migración lateral: mesodermo paraaxial, intermedio y lateral - Migración caudal: mesodermo extraembrionario (que reemplazará aquel mesodermo extraembrionario primitivo de la segunda semana) Ese embrión trilaminar posee dos regiones particulares llamadas MEMBRANA BUCOFARÍNGEA (en la región craneal) y MEMBRANA CLOACAL (en la región caudal) que carecen de mesodermo, solo presentan la capa ectodérmica y endodérmica en contacto. En el futuro, dichas membranas corresponderán a las conexiones del cuerpo con el exterior (boca y ano) Todos estos eventos que ocurren durante la gastrulación deben ser guiados por inducciones moleculares que provienen de centros señalizadores u ORGANIZADORES. Dichos organizadores poseen función informativa, son referencias espaciales y temporales y organizan los comportamientos celulares del resto de las poblaciones embrionarias. Los centros organizadores son: - Nódulo Primitivo o de Hensen: organiza el eje y el proceso de gastrulación - Notocorda: organiza el eje axial, la inducción de la placa neural - Endodermo visceral anterior: organiza la región cefálica y la formación del corazón - Placa pre-cordal: organizador cefálico (poco claro en humanos) La NOTOCORDA, derivada del mesodermo, recorre al embrión cómo una cuerda que se encuentra ventral al ectodermo recientemente formado. Esta estructura comenzará a enviar señales al ectodermo suprayacente induciendo la diferenciación del ectodermo a ECTODERMO NEURAL, con la correspondiente formación de la PLACA NEURAL (placa alargada de células epiteliales engrosadas – futuro TUBO NEURAL, precursor de cerebro y médula espinal). Todo el resto de ectodermo no neural será ECTODERMO DE SUPERFICIE. Hacia el final de la gastrulación, la LP junto con el Nodo primitivo debe regresionar hacia caudal, tirando de la notocorda en este proceso. Es importante que estas células desaparezcan por completo, ya que debido a su gran potencialidad, restos de la LP podrían generar, en el futuro, la aparición de tumores tipo teratomas. Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria Bibliografía - Vladimir Flores. 2015. Embriología Humana, Editorial Panamericana, 1ra edición en castellano - Bruce M Carlson. 2014. Embriología Humana y Biología del Desarrollo, 5º edición – - T. W. Sadler. 2016. Embriología Médica de Langman. 13º edición Guía de Estudio 1- Arme una definición de gastrulación utilizando las siguientes palabras: EPIBLASTO, DÍA 15, LÍNEA PRIMITIVA, TRILAMINAR, ECTODERMO, MESODERMO, ENDODERMO, EJES CORPORALES, MIGRACIONES, PROLIFERACIÓN CELULAR, INDUCCIONES, INGRESIÓN, ORGANIZADORES 2- Explique la transición epitelio mesénquima o TEM observando el siguiente esquema: 3- Relacione el concepto de territorio presuntivo con la polarización que ocurre en las células de la mórula (posición en función de la futura determinación) 4- ¿Cuál es la importancia de los organizadores durante la gastrulación y durante el resto del desarrollo embrionario? ¿Qué relación tienen con el “plan corporal”? 5- ¿Cómo es el proceso de desarrollo de la notocorda? 6- Teniendo en cuenta los conceptos de restricción, determinación y diferenciación y potencialidad (aprendidos en la clase 1), ordene las siguientes estructuras desde la más potencial hacia la más determinada o restringida EPIBLASTO, ECTODERMO NEURAL, BLASTÓMERA EN UN EMBRIÓN DE 4 CÉLULAS, ECTODERMO, BLASTÓMERA EN UNA MÓRULA, ECTODERMO DE SUPERFICIE, MACIZO CELULAR INTERNO 7- Complete el siguiente cuadro teniendo en cuenta las características de un embrión que ya completó la gastrulación: Número de capas germinales Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria Forma del embrión Anexos embrionarios Polaridad Simetría 8- ¿Qué es el alantoides? Describa origen y su función en humanos comparada con la que posee en otras especies. Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria Clase N° 4: Placenta Objetivos de Aprendizaje 1- Estudiar y comprender la formación de la placenta, su maduración y estructura macroscópica de una placenta a término. 2- Comprender la función placentaria, a través del estudio de la circulación y la fisiología placentaria. Temario - Estructura macroscópica de la placenta a término - Circulación Placentaria – concepto de barrera placentaria - Fisiología Placentaria - Inmunología de la Reproducción Breve marco teórico Una de las características típicas del desarrollo embrionario humano es la íntima relación que existe entre el embrión y la madre. Dado que el óvulo fecundado contiene poco más que el material genético, debe mantener una relación en esencia “parasitaria” con el cuerpo de la madre para poder conseguir oxígeno y nutrientes y eliminar sus desechos. Estos requerimientos se cumplen por medio de la placenta y las membranas extraembrionarias que rodean al embrión y actúan como una interfase materno-fetal. La placenta está formada por un componente fetal, la placa coriónica y otro materno, la placa basal. La placa coriónica está constituida por el corion frondoso que contiene las vellosidades coriónicas. La placa basal está constituida por la decidua basal, pero cubierta por los tejidos citotrofoblásticos de origen fetal. En el siguiente esquema se observa lo mencionado previamente: La placenta es de tipo discoide con dos caras (una fetal y una materna). La cara fetal está cubierta por el amnios, una lámina delgada,lisa, brillante y transparente a través de la cual se observan los vasos fetales que, desde el cordón umbilical, se distribuyen radialmente. La cara materna, rugosa y de aspecto mate, posee característica cotiledónea (formada por cotiledones), lo que implica que el corion frondoso se halla distribuido en bloques que ocupan espacios delimitados por tabiques de decidua basal. El pedículo de fijación (que conecta al embrión con los tejidos trofoblásticos) será invadido por vasos sanguíneos embrionarios que se extienden hacia la placenta, quedando definido como PLACA CORIAL PLACA BASAL MEEHP: mesodermo extraembrionario hoja parietal; CT: citotrofoblasto; ST: sinciciotrofoblasto Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria cordón umbilical. El cordón umbilical puede alcanzar una longitud de 50-60 cm y contiene 2 arterias umbilicales (llevan sangre con poco oxígeno hacia la placenta) y una vena umbilical (lleva sangre oxigenada hacia el feto) incluidos en un tejido conjuntivo mucoide llamado gelatina de Wharton. La unidad anatomofuncional de la placenta es el LÓBULO PLACENTARIO. Un lóbulo está constituido por un tronco vellositario principal (vellosidad terciaria), a partir del cual surgen varias vellosidades de anclaje más pequeñas, que se disponen en forma de “copa”. Cada tronco vellositario posee ramas que son vellosidades libres, en contacto con la sangre materna de la laguna, y otras que son de anclaje, las cuales se insertan en la placa basal formando lo que se conoce como corona de implantación. Los cotiledones pueden contener uno o más lóbulos. CIRCULACIÓN PLACENTARIA La sangre fetal llega a la placenta a través de dos arterias umbilicales, que se ramifican por toda la placa coriónica. Pequeñas ramas de estas arterias llegan a los lóbulos, donde se siguen ramificando hasta formar una red capilar en las vellosidades libres. Aquí es donde se producirá el intercambio de sustancias con la madre, proceso que se verá a continuación. Luego del intercambio, la sangre vuelve al feto a través de una única vena umbilical. A diferencia de la circulación fetal, que está contenida en vasos, el aporte sanguíneo de la madre a la placenta es mediante las lagunas vasculares. En las vellosidades flotantes es donde se da el intercambio de sustancias. Con este propósito, la estructura de las vellosidades terciarias se modifica para maximizar el intercambio: el ST se adelgaza, el CT se hace discontinuo, los vasos fetales que se hallan en el mesodermo extraembrionario se acercan al ST y la membrana basal endotelial de los vasos se fusiona con la membrana basal del CT. La sangre fetal en ningún momento se mezcla con la sangre materna. Las vellosidades coriónicas maduras se continúan ramificando en función de la necesidad y crecimiento de la placenta. Hacia las 28 semanas de gestación su superficie de intercambio es de aprox. 5 m2 mientras que una placenta a término posee 11 m2 de superficie de intercambio. FISIOLOGÍA PLACENTARIA La placenta cumple con diversas funciones: Intercambio de sustancias La madre provee al feto de oxígeno, nutrientes, hormonas, vitaminas, anticuerpos y muchas cosas más. También atraviesan placenta sustancias nocivas para el embrión, como drogas, alcohol o virus. El feto intercambia hormonas, electrolitos, gases, y sus productos de desecho. El intercambio se da por transporte activo, difusión facilitada y difusión simple. Función de síntesis de hormonas y de secreción endocrina La placenta posee la capacidad para sintetizar y liberar de forma endocrina hormonas peptídicas (gonadotrofina coriónica humana, somatotropina coriónica, tirotropina coriónica, prolactina, relaxina, prostaglandinas, etc.) y esteroides (progesterona y estrógenos). Existe un intercambio hormonal entre la madre y el feto, el feto también sintetiza hormonas que van al torrente sanguíneo materno induciendo cambios en el metabolismo de la madre (por ejemplo: la hormona de crecimiento placentario humana en el feto induce el crecimiento de la placenta, pero en la madre regula los niveles de glucosa) Función inmunitaria El feto, al momento del nacimiento, tiene un sistema inmune muy poco desarrollado, insuficiente para protegerlo de eventuales infecciones. A través de la placenta, la madre transmite al feto anticuerpos (inmunoglobulinas o Ig). Las Ig que atraviesan la barrera placentaria son de tipo G, que son anticuerpos de respuesta tardía. Los Ig G confieren al recién nacido un sistema de defensa provisorio, mientras desarrolla el suyo propio. Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria INMUNOLOGÍA DE LA INTERFASE MATERNO-FETAL El sistema inmune ha evolucionado para defenderse de una gran variedad de potenciales patógenos a los que se encuentra expuesto. En este contexto, el embarazo representa una situación particular ya que el feto en sí mismo se comporta como un semi-injerto dado que expresa moléculas tanto de origen materno como paterno. A pesar de ello, las células fetales ocupan las estructuras del útero y la madre genera una respuesta de tolerancia hacia las mismas. Las células fetales y trofoblásticas no sólo ocupan las estructuras uterinas, generando una respuesta localmente, sino también estas células o micropartículas de origen fetal son liberadas al torrente sanguíneo materno, modulando la respuesta sistémica. De esta manera queda claro que el sistema inmune materno está en contacto directo con inmunógenos fetales y a pesar de ello el feto es tolerado y el embarazo llega a término sin complicaciones inmunológicas en la madre, en la mayoría de los casos. Actualmente, se ha postulado que la tolerancia materna involucraría un diálogo en la interfase materno-fetal en el que participan diversas poblaciones celulares así como mediadores producidos por las mismas de distinta naturaleza, como mediadores inmunológicos (citoquinas, quimioquinas, prostaglandinas), neurotransmisores (óxido nítrico, neuropéptidos) y hormonas (principalmente progesterona y hCG), entre otros. Para una mejor comprensión de los mecanismos inmunológicos maternos involucrados en la tolerancia fetal, el embarazo se puede dividir en tres fases inmunológicas con características particulares. Una primera caracterizada por un perfil de respuesta inflamatoria (implantación – invasión), una segunda fase anti-inflamatoria y tolerogénica (crecimiento y desarrollo fetal) y por último una tercera nuevamente proinfalmatoria (parto). Para que el embarazo sea exitoso, estos procesos requieren de un estricto control de los mecanismos inmunológicos involucrados. Una inflamación exacerbada y descontrolada puede generar complicaciones como parto pre-término, restricción del crecimiento intrauterino y preeclampsia. Bibliografía - Vladimir Flores, 2015. Embriología Humana 1º edición - Bruce M Carlson, 2015. Embriología Humana y Biología del Desarrollo 5º edición - T. W. Sadler, 2016. Embriología Médica de Langman 13º edición - Manuel Purizaca-Benites LA PLACENTA Y LA BARRERA PLACENTARIA- REVISTA PERUANA DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA, Rev Per Ginecol Obstet. 2008;54:270-278. - Generalidades de placenta- Cátedra FSH 2020 - Inmunología de la Interfase Materno-Fetal – Cátedra FSH 2017 Guía de Estudio 1- Complete el siguiente esquema de una placenta. Indique qué figura corresponde a la cara materna y cuál a la cara fetal Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria 2- ¿Qué significa que la placenta humana sea hemocorial? 3- ¿Cómo se desarrolla el cordón umbilical? ¿Cuál es su estructura final? 4- Completar los siguientes esquemas con las estructuras correspondientes: mesodermo extraembrionario, citotrofoblasto, sinciciotrofoblasto, vasos fetales, barrera placentaria 5- Según los esquemas anteriores, ¿cuál serámás eficiente para el intercambio: A o B? Explique por qué. 6- ¿Cómo se forman las lagunas de sangre materna? ¿Cómo debe ser el la presión y velocidad del flujo sanguíneo en dichas lagunas? 7- ¿Por qué una mujer embarazada debe tener mucho cuidado con lo que come y bebe? Relacionar la respuesta con lo visto en esta clase. 8- ¿Cuál es el sitio normal de implantación y formación de la placenta? ¿Qué sucede cuando la placenta se forma en otros sitios? Busque Placenta Previa y relacione con lo anterior. 9- Formule una breve hipótesis para explicar como funciona la inmunología de la interfase materno-fetal considerando lo leído en el apunte “Inmunología de la Interfase Materno- Fetal. Cátedra FSH 2017” ¿Qué es el microquimerismo y cómo aporta a la definición anterior? 10- Con la información disponible actualmente, ¿cómo refutaría las siguientes hipótesis? a- Separación anatómica entre la madre y el feto b- Inmadurez antigénica del feto c- El útero como órgano de inmunoprivilegio d- La disminución de la respuesta inmune materna Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria Clase Nº 5- Organogénesis y Periodo Somítico “La diferencia critica entre una maquina y un ser vivo, es que no se necesita que la maquina funcione antes de estar construida” Objetivos • Comprender el destino de cada capa germinal • Comprender el concepto de plan corporal y los pasos que llevan a su adquisición • Comprender el concepto de metamerización y colonización • Comprender el concepto de crecimiento diferencial de estructuras • Comprender la evolución y el desarrollo de aparatos y sistemas Temario • Etapa post neurulación, crecimiento diferencial de estructuras dorsales y plegamiento del embrión. • Destino de las capas germinales formadas durante la gastrulación: esbozo de los principales sistemas de órganos • Constitución y funcionamiento del sistema circulatorio primitivo. Breve Guía teórica Durante la cuarta semana, las capas de tejido establecidas durante la gastrulación se diferencian para formar los primordios de la mayoría de los principales sistemas de órganos del cuerpo. Simultáneamente, el disco embrionario se somete a un proceso de plegado que crea la forma básica del cuerpo de los vertebrados, llamada plan corporal de “tubo dentro de un tubo”. La principal fuerza motora del plegamiento embrionario es el crecimiento diferencial de diferentes porciones del embrión, sobre todo de estructuras dorsales (Fig 1 A y B). El disco embrionario crece activamente durante la cuarta semana, mientras que el crecimiento del saco vitelino se estanca. El borde externo del endodermo embrionario esta unido al saco vitelino que todavía ocupa una gran parte del tamaño del embrión, Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria esto hace que, al crecer más la zona dorsal, el disco en expansión se abulte en forma convexa. El plegado comienza en la zona craneal y laterales del embrión el día veintidós (Fig 1B), y en la región caudal el día veintitrés. Como resultado de plegamiento, los bordes craneal, lateral y caudal del disco embrionario se unen a lo largo de la línea media ventral. Figura 1 Larsen´s Human Embriology 5th Edition, pag 85 Las capas germinales creadas durante la gastrulación: endodermo, mesodermo y ectodermo se fusionan con su parte correspondiente del lado opuesto, creando así una forma corporal tubular tridimensional. El proceso de fusión de cada capa en la línea media transforma el endodermo embrionario plano en un tubo intestinal. Inicialmente, el intestino consiste en un tubo que recorre el embrión de craneal y caudal con terminación ciega, intestino anterior y posterior, respectivamente, separados por el futuro intestino medio, que permanece abierto al saco vitelino. Como los bordes laterales de los distintos las capas del disco embrionario continúan uniéndose a lo largo la línea media ventral, el intestino medio se convierte progresivamente en un tubo y, en consecuencia, el cuello del saco vitelino (Fig 1C) se reduce a un delgado conducto. Cuando los bordes del ectodermo se fusionan a lo largo de la línea media ventral, el espacio formado dentro del mesodermo de la placa lateral es encerrado en el embrión y se convierte en el celoma intraembrionario (Fig 1E). El mesodermo de la placa lateral da lugar a las membranas serosas que recubren el celoma: mesodermo somático que recubre la superficie interna de la pared del cuerpo y el mesodermo esplácnico envuelve el tubo intestinal. La neurulación convierte la placa neural en un tubo neural hueco un cubierto por ectodermo superficial. El tubo neural comienza a diferenciarse en cerebro y médula espinal. Incluso antes del final de la cuarta semana, las vesículas cefálicas primitivas, prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo, se vuelven aparentes, y las neuronas de la Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria glía comienzan a diferenciarse del neuroepitelio del tubo neural. A medida que se produce la neurulación, las células de la cresta neural se desprenden de los labios laterales de los pliegues neurales y migrar a numerosos lugares del cuerpo, donde van a diferenciarse para formar una amplia gama de estructuras y tipos célulares. Los somitas continúan segregándose del mesodermo paraxial en progresión cráneo- caudal hasta el día treinta por un mecanismo muy particular que involucra un gradiente de morfogenos y estados permisivos y no permisivos de las células del mesodermo paraxial (mecanismo de reloj y frente de onda). Mientras tanto, comenzando en la región cervical, los somitas se re diferencian en dos tipos de Figura 2 Larsen´s Human Embriology 5th Edition, pag 186 primordios mesodérmicos: dermomiotoma y esclerotomos. El Dermomiotoma vuelve a diferenciarse en dermatoma y miotoma. El dermatoma va a formar la dermis del cuello y el tronco, y el miotoma la musculatura segmentaria de la espalda y la pared ventrolateral del cuerpo. Adicionalmente, los miotomos dan lugar a células que migran hacia los brotes de las extremidades para formar la musculatura de las extremidades. Los esclerotomos dan lugar a cuerpos y arcos vertebrales y además contribuyen a formar la base del cráneo. Guía de estudio/autoevaluación 1- ¿Que se entiende por “código Hox”? ¿Qué rol juega el “código Hox” en el desarrollo embrionario? 2- ¿Que es un territorio presuntivo? 3- ¿Que es el mesodermo presomitico? 4- ¿Cuál es la diferencia entre somita y somitomero? 5- Cual es la fuerza motora del plegamiento del embrion? 6-Decidir si las siguientes afirmaciones son verdaderas o falsas y justificar la respuesta a-Durante el plegamiento del embrión se producen algunos cambios significativos en la organización general del embrión: (a) la placa cardiogénica que ocupaba las regiones cefálica y laterales del disco plano pasa a una posición ventromedial, (b) se forma el tubo digestivo o intestino primitivo, (c) el amnios acompaña el movimiento del borde Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria embrionario y termina envolviendo casi completamente al embrión, (d) la línea circular que bordea al disco embrionario plano (línea de transición ectodermo-amnios) queda ubicada en la región ventral del embrión, rodeando a los pedículos vitelino y de fijación. (e) El intestino primitivo pierde su comunicación con el saco vitelino. b-Durante el PS se origina, en la zona de transición placa neural-ectodermo epidérmico, una población celular, la cresta neural, que es precursora del sistema nervioso periférico (de la vida de relación y sistema nervioso autónomo). Durante elPS esta población celular se metameriza. La cresta neural origina además varias subpoblaciones celulares precursoras de tejidos y células que no pertenecen al sistema nervioso periférico. c-Durante el PS se origina, en la zona de transición placa neural-ectodermo epidérmico, una población celular, la cresta neural, que es precursora del sistema nervioso periférico (de la vida de relación y sistema nervioso autónomo). Durante el PS esta población celular se metameriza. La cresta neural origina además varias subpoblaciones celulares precursoras de tejidos y células que no pertenecen al sistema nervioso periférico. d-Durante el PS el mesodermo lateral se delamina en (a) una hoja dorsal, somática o parietal que se adosa al ectodermo y juntos forman la somatopleura ) y (b) una hoja ventral, esplácnica o visceral, que se adosa al endodermo y juntos forman la esplacnopleura. Entre ambas hojas queda la cavidad corporal o celoma que ocupa toda la extensión del mesodermo lateral. En etapas más tardías el celoma se tabica en tres compartimentos: pericardio, pleura y peritoneo. En los bordes del embrión, las hojas somática y visceral embrionarias se continúan con las homónimas no-embrionarias. Los celomas embrionario y extraembrionario se comunican a lo largo del borde embrionario salvo en la región cardiogénica, en cuyo borde el mesodermo lateral no se delamina. Durante el plegamiento la zona de comunicación entre los dos celomas se desplaza a la región ventral, alrededor del pedículo vitelino. Al final del plegamiento, el embrión queda formado por dos cilindros, uno esplacnopleural y otro somatopleural, separados por el celoma. Ambos cilindros se hallan completamente desvinculados. Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria Clase Nº 6- Diagnóstico prenatal “No es el nacimiento, el matrimonio o la muerte sino la gastrulación, lo que llega a ser verdaderamente el periodo más importante de la vida” Objetivos • Comprender al feto y su persona gestante como pacientes • Comprender la diferencia entre screening o pesquisa y diagnostico • Comprender el sujeto de estudio en cada caso • Comprender de que se tratan los métodos invasivos y los no invasivos de estudio fetal • Comprender de que se tratan los estudios estadísticos y que información brindan. Comprender el concepto de percentil. • Comprender el alcance de los test genéticos indirectos • Comprender la responsabilidad de dar y recibir información Temario • Diferencia entre pesquisa y diagnóstico y qué tipos de análisis involucra cada uno. • Métodos de estudio fetal no invasivos. Alcance de los test basados en la estadística, concepto de percentil. • Métodos de estudios fetales invasivos. Riesgos y beneficios. Informar con responsabilidad. • Test genéticos indirectos basados en el AND fetal en sangre materna, alcance, certeza en un método no diagnóstico. Breve Guía teórica La formación del embrión y sus partes implica morfogénesis, un proceso de modelado de formas controlado por comportamientos celulares fundamentales que resultan en crecimiento diferencial. La perturbación del crecimiento diferencial debido a una mutación genética, exposición a teratógeno o una combinación de ambos procesos produce dismorfogénesis y la formación de defectos estructurales de nacimiento. Los defectos de nacimiento estructurales consisten en malformaciones que: que implica la perturbación del desarrollo o eventos directamente involucrados en la formación de una particular estructura y deformaciones que implican perturbación indirecta de una estructura en desarrollo debido a fuerzas mecánicas. La malformación puede involucrar órganos individuales o partes del cuerpo o una constelación de órganos o partes del cuerpo. En el último caso, si hay una sola causa involucrada, la condición constituye un síndrome Comprender cómo ocurre el Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria desarrollo requiere el uso de modelos animales en el que se pueden realizar experimentos. Porque los mecanismos de desarrollo se conservan entre especies, el uso de modelos animales proporciona información sobre cómo ocurre el desarrollo normal del embrión humano y cómo el desarrollo puede ser perturbado por mutación genética o causas ambientales (teratógenos), que resultando en defectos de nacimiento Tanto el embrión, durante las semanas tres a ocho, y el feto recibe nutrientes y elimina residuos metabólicos a través de la placenta, un órgano que tiene tanto componentes maternales como fetales. La placenta madura consiste en una masa de vellosidades fetales plumosas que se proyectan en un espacio intervelloso forrado con sincitiotrofoblasto fetal y lleno de sangre materna. La sangre fetal en las vellosidades de los vasos intercambia materiales con la sangre materna a través de la pared de las vellosidades. Sin embargo, el intercambio de nutrientes no es la única función de la placenta; el órgano también segrega una gran cantidad de hormonas, incluidos los esteroides sexuales que mantienen el embarazo Anticuerpos maternos cruzan la placenta para ingresar al feto, donde proporcionan protección contra infecciones fetales y neonatales. Las células de las vellosidades pueden desprenderse en la sangre materna de las lagunas así como también el ADN fetal Libre de células que atraviesa la placenta y puede detectarse en plasma sanguíneo materno. Desafortunadamente, los compuestos teratógenos y algunos microorganismos también cruzan la placenta. Avances en el análisis de productos fetales en suero materno, la seguridad y la sofisticación de las técnicas para muestreo de tejidos fetales y el uso de nuevas técnicas de imagen para examinar al feto están proporcionando rápidamente nuevos enfoques para el diagnóstico prenatal y el tratamiento de trastornos congénitos Nuestra capacidad mejorada de diagnóstico y tratamiento de enfermedades en el útero y en bebés muy prematuros plantea preguntas éticas y legales que requieren reflexiones y debates en la comunidad científica. La sobreinformación es un hecho corriente en estos tiempos y poder explicar y filtrar esa información es el trabajo de cada día, más en la práctica médica. Informar, analizar y estudiar con responsabilidad. Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria La mayor parte del diagnóstico fetal tiene lugar en el segundo trimestre, luego de concluida la etapa de organogénesis, donde son esbozados aparatos y órganos. El período fetal, va desde las ocho semanas hasta el nacimiento, aproximadamente cuarenta semanas, se dedica a la maduración de estos sistemas de órganos y al crecimiento. El feto crece de 14 g al comienzo del período fetal (final del segundo mes) hasta aproximadamente 3500 g al nacer, un aumento de doscientos cincuenta veces. Figura 1- Tabla de crecimiento fetal (Larsen´s Embriology 5ta Edicion en inglés) La mayor parte de este peso se agrega en el tercer trimestre (siete a nueve meses), aunque el feto crece en longitud principalmente en el segundo trimestre (cuatro a seis meses). El crecimiento del feto se acompaña de cambios drásticos en proporción: a las nueve semanas, la cabeza del feto representa aproximadamente la mitad su longitud vertex-coxis o cefalo-caudal (de la coronilla hasta el coxis) "altura sentada" (Fig 2), mientras que, al nacer, representa aproximadamente un cuarto de la longitud cefalo- caudal. Aunque todos los sistemas de órganos están presentes a las ocho semanas, pocos de ellos son funcionales, con excepción del corazón y los vasos sanguíneos, que comienzan a hacer circular la sangre durante la cuarta semana. Aun así, la reconfiguración del sistema circulatorio fetalno está completa hasta los tres meses de desarrollo. El sistema sensorial también se desarrolla tardíamente, los huesecillos auditivos no son libres de vibrar hasta justo antes del nacimiento, y aunque la retina neural del ojo se diferencia durante el tercer y cuarto mes, los párpados permanecen cerrados hasta los cinco o siete meses, y los ojos no pueden enfocarse adecuadamente hasta varias semanas después del nacimiento. Varios órganos no terminan de madurar hasta después del nacimiento. Todo este desarrollo es el que se monitorea mediante el diagnóstico prenatal Técnicas no invasivas Se llaman no invasivas porque no se acciona directamente sobre el feto. No sirven como diagnóstico y se practican sobre todas las personas gestantes que así lo prefieran. Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria -Exámenes de marcadores bioquímicos en sangre materna: Suele conocerse como “Triple screening” del 2do trimestre. Miden compuestos bioquímicos producidos por alguna estructura fetal o por la placenta que pasan a la sangre materna. Para cuantificarlos se extrae sangre materna. Por ejemplo, la alfafetoproteína. Los niveles séricos de alfafetoproteína (AFP), una proteína producida por el hígado fetal cuyo nivel aumenta constantemente durante el embarazo, otros dos componentes medidos son gonadotropina coriónica humana (hCG), producida por la placenta, con niveles máximos a las catorce semanas de gestación aprox y caída a partir de entonces; y estriol conjugado (uE3), también producido por la placenta, proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A), además puede medirse inhibina-A. La inhibina A es producida por el feto y la placenta. Estos screenings pueden combinarse con un examen ecográfico del feto. Los niveles de estos componentes séricos pueden sugerir la presencia de un feto con síndrome de Down o con un defecto congénito como la espina bífida. Por ejemplo, Los niveles de AFP son altos (en comparación con los niveles normales en la misma semana de gestación) existe un defecto en el cierre del tubo neural. Cuando el feto tiene síndrome de Down, hCG en el suero materno esta elevado y los niveles de uE3 y PAPP-A son bajos. El examen de suero materno no es una "prueba" que diagnostica un defecto de nacimiento; indica solo la posibilidad de algunos tipos de defectos de nacimiento estén presentes. Si se obtienen resultados anormales, el examen de suero materno es seguido por otro procedimiento diagnóstico invasivo. Este tipo de screening tiene falsos positivos asociados. Por lo tanto, un riesgo de este tipo de screening es que puede conducir a preocupaciones innecesarias. Por lo tanto, sin pruebas adicionales, como la ecografía, les progenitores tendrían información errónea y podrían tomar decisiones equivocadas. Esta en el profesional medico explicar el alcance y los pasos a seguir de cada prueba de screening y diagnóstico. Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria Ultrasonido o Ecografia En la ecografía, se escanea el interior del cuerpo. con un haz de ultrasonido (sonido con una frecuencia de 3a 10 MHz), y se usa una computadora para analizar el patrón de ecos que vuelven. Porque los tejidos de diferente densidad reflejar el sonido de manera diferente, el patrón de esos ecos se puede usar para descifrar el interior estructural del cuerpo. La calidad de las imágenes de ecografía ha mejorado mucho; tanto que es posible visualizar la estructura del feto en desarrollo, determinar su sexo, así como para identificar muchas malformaciones. Figura 2- Deteccion de estructuras por ecografia (Larsen´s Embriology 5ta Edicion en inglés) También se usa para guiar las agujas o catéteres utilizados para la amniocentesis y el muestreo de vellosidades coriónicas. Es importante tener en cuenta que la ecografía es utilizada de forma rutinaria en prácticamente todos los embarazos en desarrollo, y ninguna evidencia indica que sea perjudicial para el feto. Ecografía 3D Existen varios tipos o "modos de visualización" o formas de análisis, cada uno asociado con ventajas particulares. El ultrasonido en modo B muestra una imagen (sonograma) de la anatomía de una forma bidimensional plano de escaneo y se puede realizar en tiempo real. Recientemente, se ha hecho posible utilizar este tipo de ecografía con equipos más avanzados para obtener imágenes tridimensionales y ecografías de "cuatro dimensiones" (es decir, películas de imágenes secuenciales que muestran movimiento). Ultrasonido en modo M muestra cambios en el tiempo en la posición de una estructura como una válvula cardíaca. La Ecografía Doppler produce información de flujo y puede usarse para estudiar el patrón de flujo dentro del corazón y el desarrollo de los vasos sanguíneos. La miniaturización de la electrónica de ultrasonido condujo al desarrollo de la endosonografía, en la que una sonda de ultrasonido en miniatura se inserta en un orificio del cuerpo como la vagina y por lo tanto se acerca a la estructura de interés, permitiendo una imagen de mayor resolución. Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria La ecografía en modo B en tiempo real es el tipo más usado para examinar al feto (Fig 3). Se pueden observar y diagnosticar diversas anomalías fetales por esta técnica, incluyendo defectos craneofaciales, extremidades anómalas, hernias diafragmáticas, disgenesia caudal síndromes, teratomas, espina bífida y agenesia renal. Se pueden analizar las anomalías del corazón fetal y los latidos del corazón utilizando ecocardiografía fetal. La ecografía también se puede usar para medir el grosor del área clara en la parte posterior del cuello (es decir, región nucal) en un procedimiento conocido como detección de la translucencia nucal (Fig 3 C y F) en fetos con Síndrome de Down (Fig 3F), y otras anomalías cromosómicas. Además, las principales anomalías cardíacas acumulan líquido en la parte posterior del cuello durante el primer trimestre. Figura 3- Imagen de ultrasonido fetal. A y D longitud vertex-coxis. B y E, medición de translucencia nucal. C Y F ampliación de la zona de translucencia nucal. (Larsen´s Embriology 5ta edición en inglés) Por lo tanto, el grosor de la translucencia proporciona una indicación de la probabilidad de que tal anomalía congénita está presente. Los signos ecográficos se identifican de la semana 11 a la 14, y están asociados con cromosomopatías, defectos congénitos y riesgos obstétricos, los más significativos son la translucencia nucal (por arriba del percentilo 95 ver apunte “Que son percentilos”), la alteración de la onda del Universidad Nacional de la Matanza. Unidad de Aprendizaje 1: FSH Módulo de aprendizaje: Morfología Embrionaria ductus venoso (frecuencia cardiaca) y la ausencia del hueso nasal. Se puede combinar el calculo del riesgo con el resultado de las pruebas bioquímicas y aumenta la sensibilidad del análisis (casi 90 % para síndrome de Down). Es posible hacer resonancia magnética fetal, en principio inocua, pero hay que justificar la práctica. Se utiliza cuando la ecografía mostro algún fallo estructural que necesita mas detalle en su visualización. -Detección de ADN fetal en la sangre materna Como se mencionó más arriba, es posible detectar y analizar el AND fetal en la sangre materna. El lado fetal de la placenta, incluida la cubierta externa de las vellosidades placentarias y todo el espacio intervelloso están revestidos con una capa de sincitiotrofoblasto. La apoptosis (muerte celular programada) ocurre normalmente en todo el sincitiotrofoblasto durante la gestación, liberando ADN fetal, que ingresa a la circulación materna. Aproximadamente el 10% del ADN que flota libremente
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