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Síndrome del intestino irritable Paul Enck , Qasim Aziz , Giovanni Barbara , Adam D. Farmer , Shin Fukudo , Emeran A. Mayer , Beate Niesler , Eamonn MM Quigley , Mirjana Rajilid-Stojanovid , Michael Schemann , Juliane Schwille- Kiuntke , Magnus Simren , Stephan Zipfel , y Robin C. Spiller Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16014. Resumen El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno funcional del intestino (es decir, no asociado con anomalías estructurales o bioquímicas que son detectables con las herramientas de diagnóstico de rutina actuales) caracterizadas por dolor o malestar abdominal, irregularidades en las heces y distensión abdominal (RECUADRO 1). Los síntomas pueden ser debilitantes en muchas personas, pero pueden ser leves o moderados en otros pacientes. Además, el SII a menudo se asocia con otras comorbilidades somáticas (por ejemplo, síndromes de dolor, vejiga hiperactiva y migraña), afecciones psiquiátricas (incluyendo depresión y ansiedad) y sensibilidad visceral. La prevalencia poblacional de SII es alta (~ 11%) y la condición tiene consecuencias considerables para la calidad de vida (QOL) que son comparables a otras enfermedades crónicas, como la diabetes mellitus y la hepatitis. El SII se diagnostica en base a los síntomas,HIGO. 1 ). Además, deben excluirse otras enfermedades (que incluyen otras enfermedades funcionales gastrointestinales, como la dispepsia funcional y la enfermedad por reflujo gastroesofágico) que pueden causar los síntomas típicos del SII. Aunque una proporción sustancial de pacientes experimentará una remisión espontánea a lo largo del tiempo, actualmente no existe un tratamiento que cure el SII; El alivio de los síntomas es lo máximo que se puede lograr. Figura 1 Subtipos de SII según los criterios de Roma III Un gráfico bidimensional de los cuatro posibles subtipos de síndrome del intestino irritable (SII) según la forma del intestino en un momento determinado, y el porcentaje de tiempo que esta forma del intestino debe estar presente para cumplir los criterios para el SII con estreñimiento (SII) C), IBS con diarrea (IBS-D), IBS de tipo mixto (IBS-M) y IBS sin sustracción (IBS-U). Adaptado con permiso de REF. 119 , Asociación Americana de Gastroenterología. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F1/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0001.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0001.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F1/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R119 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click on image to zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0001.jpg IBS es una enfermedad multifactorial. Por lo tanto, la patogenia subyacente se considera compleja y la fisiopatología molecular precisa está lejos de ser entendida. Se han descrito varias alteraciones funcionales, como alteración de la sensibilidad visceral, alteraciones funcionales del cerebro, motilidad intestinal y disfunciones secretoras, y comorbilidades somáticas y psiquiátricas. Además, las anomalías gastrointestinales, como la activación inmunitaria, la disbiosis intestinal (desequilibrio microbiano), las funciones mucosas alteradas, la sensibilización nerviosa, la plasticidad postinfecciosa, la expresión y liberación alteradas de los mediadores de la mucosa e inmunidad y los perfiles alterados de la expresión génica, se han asociado con IBS . Sin embargo, aún no se ha establecido un vínculo coherente entre patologías particulares y síntomas de SII. Además, los resultados de los estudios que evalúan la contribución de la mayoría de los factores patológicos propuestos son inconsistentes y la etiología particular a menudo no está relacionada con síntomas intestinales particulares. Por ejemplo, algunos estudios han encontrado evidencia de microinflamación intestinal en el SII, mientras que otros no pudieron confirmar este hallazgo, a pesar de síntomas gastrointestinales similares. Dichas discrepancias, que también se aplican a los otros biomarcadores candidatos (no solo a la inflamación), sugieren fuertemente la existencia de subpoblaciones de SII que, a pesar de la similitud en los síntomas intestinales, pueden definirse y distinguirse por su fisiopatología y evaluaciones en profundidad de la clínica. y agrupaciones de biomarcadores moleculares. La misma heterogeneidad es evidente con respecto al diagnóstico y manejo clínico. De hecho, el tratamiento médico, Este manual resume el progreso reciente en nuestra comprensión de la prevalencia del SII, las comorbilidades, la calidad de vida y los roles putativos de la inflamación, la genética, la microbiota intestinal y el eje cerebro-intestino en la patogénesis del SII. Además, discutiremos el enfoque diagnóstico actual y resaltaremos las opciones terapéuticas en el SII, incluidos los medicamentos, la nutrición y la psicoterapia. Ir: Epidemiología Prevalencia e incidencia global. Las tasas de prevalencia del SII varían entre 1,1% y 45%, según los estudios de población de países de todo el mundo ( FIG. 2 ; Información complementaria S1 (tabla) ), con una prevalencia global combinada de 11,2% (IC 95%: 9,8–12,8) 1 . Se notifican tasas de prevalencia de 5 a 10% para la mayoría de los países europeos, Estados Unidos y China 1 . Las estadísticas de población para el SII en la mayoría de los países africanos y asiáticos no están disponibles, lo que podría indicar la incapacidad para diferenciar entre la diarrea infecciosa y el SII en países tropicales, especialmente en aquellas naciones con sistemas de atención médica deficientes o acceso limitado de los pacientes a la atención médica, o a una menor atención del sistema de atención de salud para trastornos funcionales, una vez que se ha excluido una infección aguda 2 . Figura 2 Prevalencia del SII en estudios de población de todo el mundo. Los datos de prevalencia agrupados por país están codificados por colores. Datos de la REF. 1 se complementa con estudios de otros nueve países (consulte la información complementaria S1 (tabla) ). SII, síndrome del intestino irritable; N / A, no aplicable. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F2/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F2/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#SD1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0002.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0002.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F2/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#SD1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click on image to zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0002.jpg La recopilación de información de prevalencia específica de subtipo es compleja. Los subtipos de SII se superponen considerablemente en términos de síntomas, y los pacientes varían con el tiempo en términos de sus síntomas predominantes, y por lo tanto cambian el subtipo 3 . Los pocos estudios de población que han diferenciado entre los subtipos de SII sugieren que, en países con una prevalencia total de SII de ~ 10%, el SII-S y el SII-D representan cada uno un tercio de la población afectada4 . Las tasas de incidencia del SII (es decir, la aparición anual de nuevos casos) no se informan en la mayoría de los países, pero algunas encuestas a largo plazo (≥10 años) en los Estados Unidos permiten una estimación de la incidencia anual en el rango de 1-2% 5 . Al mismo tiempo, se han reportado tasas de desaparición del 2% 6. , indicando remisión espontánea de la enfermedad. Asociación entre SII y otros trastornos. Los subtipos del SII no solo se superponen 6, sino que los estudios basados en la población también informan una superposición sustancial de ≥20% con otros trastornos gastrointestinales funcionales del sistema gastrointestinal superior e inferior: dispepsia funcional, acidez estomacal, enfermedad por reflujo gastroesofágico y náuseas por un lado 7 , y diarrea, incontinencia, disinergia del suelo pélvico y estreñimiento por otra parte 8 . Se propuso un solapamiento de IBS con enfermedades inflamatorias del intestino (IBD, incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) durante las fases de remisión 9, pero no se acordó mutuamente en 10 . Otros trastornos asociados con el SII ( figura 3 ) incluyen síndromes no gastrointestinales funcionales, como el síndrome de dolor pélvico urológico crónico (este término incluye cistitis intersticial y prostatitis crónica), vulvodinia, vejiga hiperactiva, síndrome de dolor prostático, síndrome premenstrual, síndrome sexual (incluyendo eréctil) disfunción, dolor pélvico crónico, síndrome de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, migraña, trastornos de la alimentación, intolerancias nutricionales y otros 11 . Todos estos síndromes se superponen considerablemente con el SII en estudios de población en un grado que a menudo supera lo que se espera en función de las tasas de prevalencia de las enfermedades individuales. Dado que muchas de estas afecciones solo se diagnostican en centros especializados, se ha cuestionado si algunas de estas afecciones, por ejemplo, el SII y el dolor pélvico crónico, son una y la misma enfermedad 12 . figura 3 Comorbilidades asociadas al SII Un modelo del síndrome del intestino irritable (SII) y sus asociaciones con otras afecciones clínicas, intestinales, extraintestinales y psiquiátricas. Para cada uno de los trastornos enumerados, la superposición con los síntomas del SII se ha informado en la literatura 11 . Los diferentes componentes deben considerarse capas de complejidad: los subtipos de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R3 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R5 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R6 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R6 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R8 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R9 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R10 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F3/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R11 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R12 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0003.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0003.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F3/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R11 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click on image to zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0003.jpg SII forman parte del grupo de trastornos funcionales del intestino, forman parte de todo tipo de trastornos funcionales y, de nuevo, forman parte de una "capa" de trastornos psiquiátricos. ERGE, enfermedad por reflujo gastroesofágico; IBS-C, IBS con estreñimiento; IBS-D, IBS con diarrea; IBS-M, IBS de tipo mixto; IBS-U, IBS sin subsuelo; Síndrome premenstrual, síndrome premenstrual. Además, la mayoría de los estudios epidemiológicos señalan la presencia de comorbilidades psiquiátricas (como ansiedad, depresión, somatización o neuroticismo) no solo para el SII sino también para estas enfermedades asociadas al SII. Nuevamente, las tasas están por encima de los niveles esperados para el SII y la prevalencia de la población de estos síntomas 13 . Así, toda la entidad de la enfermedad (SII, trastornos gastrointestinales funcionales y otros trastornos no gastrointestinales funcionales) se incluyó en el término "trastorno de síntomas somáticos" en el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, 5ª edición (DSM-5) 14 y en Manejo clínico psiquiátrico o psicosomático 15 . Los pacientes con SII que fueron tratados por psiquiatras con frecuencia no recibieron la atención adecuada con respecto a sus síntomas gastrointestinales antes de la liberación del DSM-5. Factores de riesgo para SII El factor de riesgo mejor documentado para el SII es el sexo femenino, que se asocia con un cociente de probabilidades de 1.67 (IC 95%: 1.53–1.82) en muchos estudios de base poblacional 16 , con explicaciones que varían según la atención de salud diferente al sexo, comportamiento de consulta y funciones biológicas (por ejemplo, regulación hormonal de las funciones intestinales). La incidencia de SII disminuye con la edad avanzada (> 50 años) 1 , pero es similar en niños y adolescentes en comparación con adultos y no necesariamente se transmite desde la infancia hasta la edad adulta 17 . Sin embargo, se ha informado de la agregación familiar 18 que está impulsada por la genética 19 , así como por el aprendizaje social 20 . El RECUADRO 2 enumera los factores personales, de enfermedad, psicosociales y sociales que se han asociado con un mayor riesgo de SII, aunque algunos de estos factores solo se han identificado en estudios individuales 21 o se ha encontrado que varían entre países y entornos. SII post-infeccioso Varios estudios han demostrado una asociación entre el SII y las infecciones gastrointestinales precedentes de origen bacteriano, viral u otro 22 , 23 . El odds ratio combinado es de 7,3 (IC 95%: 4.7–11.1) para el desarrollo de SII después de una gastroenteritis infecciosa 24 , con una prevalencia media de ~ 10% 22 . Esta asociación parece diferir con respecto a los eventos epidémicos infecciosos que afectan a muchas personas al mismo tiempo y las infecciones individuales, como la diarrea del viajero. Es decir, se informa que los datos de prevalencia son más altos (15-30%) en los eventos epidémicos 22 y menores (5-10%) después de la diarrea del viajero 23 ; estas diferencias se deben presumiblemente a sesgos de informe diferentes en estas poblaciones. Por lo tanto, una prevalencia media del 10% podría reflejar mejor la verdadera prevalencia del SII postinfeccioso que los valores extremos informados en estudios individuales. Los factores de riesgo para el desarrollo de post-infecciosa SII son el sexo femenino, la edad más joven, la gravedad de la infección inicial y las condiciones psicológicas premórbida 22 - 24 . Basándose únicamente en los síntomas, el SII postinfeccioso no se puede distinguir del SII sin un origen infeccioso, pero sí los biomarcadores inflamatorios. La distinción más válida puede ser un inicio repentino que sea bien recordado por el paciente y se asocie con fiebre, heces con sangre y una prueba de heces de laboratorio positiva para un agente infeccioso. Ir: Mecanismos / fisiopatología. Aunque la etiología del SII sigue siendo en gran medida indeterminada, nuestra comprensión de los posibles mecanismos involucrados en la disfunción intestinal, la sensación visceral y la generación de síntomas está avanzando rápidamente. La creciente evidencia sugiere que, en el SII, la barreraepitelial, la microbiota intestinal, los antígenos alimentarios y los ácidos biliares provocan respuestas anormales en los reguladores clave de las funciones sensoriomotoras, incluido el eje hipotálamo-pituitaria-suprarrenal (HPA), el sistema inmunitario, el cerebro El eje intestinal y el sistema nervioso entérico (ENS) ( FIG. 4). En consecuencia, estos factores podrían tener un papel como biomarcadores potenciales de la enfermedad (RECUADRO 3). Además de estos biomarcadores putativos, factores psicológicos ("psicomarcadores") como la depresión y la ansiedad, que responden a los síntomas abdominales (de abajo hacia arriba) y factores psicosociales ("estrés") que influyen en las funciones fisiológicas (intestinales), como la motilidad y la sensibilidad visceral (de arriba hacia abajo), se han reconocido y se analizarán con más detalle. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R13 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R14 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R15 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R16 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R17 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R18 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R19 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R20 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R21 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R22 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R23 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R24 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R22 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R22 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R23 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R22 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R24 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F4/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0004.jpg Abrir en una ventana separada Figura 4 Panorámica de la fisiopatología del SII. Aunque la etiología del síndrome del intestino irritable (SII) aún no se ha dilucidado por completo, varios factores tienen un papel, incluida la composición de la microbiota intestinal, la permeabilidad intestinal, la reactividad de las células inmunitarias y la sensibilidad del sistema nervioso entérico, el eje cerebro-intestino ( vías espinales, vagales o pélvicas) o el cerebro. La figura destaca aquellos mediadores que probablemente están involucrados en la patología del SII. Los símbolos más indican si un mediador activa o inhibe su célula objetivo; aquellos entre paréntesis denotan acciones establecidas en modelos animales y aquellos sin paréntesis son efectos demostrados en humanos (tejido humano). 5-HT, 5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina); CGRP, péptido relacionado con el gen de la calcitonina; GDNF, factor neurotrófico derivado de células gliales; IL, interleucina; PAR2, receptor 2 activado por proteinasa; TNF, La barrera epitelial El revestimiento epitelial del intestino representa una superficie enorme que está en contacto constante con el medio ambiente y con miles de millones de bacterias que desafían constantemente el sistema inmunitario intestinal. El aumento de la permeabilidad intestinal se considera un evento temprano en el SII que conduce a una infiltración de células inmunes de grado bajo de la mucosa intestinal 25 . De hecho, el aumento de la permeabilidad epitelial se ha descrito principalmente en el IBS postinfeccioso en general y en el IBS-D en particular, aunque algunos informes también han demostrado que el IBS-C y el IBS-M también pueden implicar un aumento en la permeabilidad epitelial 25 . La evidencia de la presencia de esta remodelación en el SII se ha proporcionado mediante microscopía electrónica, que ha detectado espacios agrandados entre las células epiteliales y la condensación del citoesqueleto en biopsias intestinales de pacientes con SII-D 26 . Además, los experimentos en la cámara de Ussing, que miden las propiedades de la membrana epitelial en las biopsias de la mucosa del colon, han demostrado un pasaje excesivo de macromoléculas desde la parte luminal al lado basolateral del tejido intestinal en las biopsias obtenidas de pacientes con SII en comparación con los controles https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F4/?report=objectonly https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F4/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R25 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R25 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R26 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click on image to zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0004.jpg asintomáticos, lo que proporciona una correlación funcional Para los defectos de la barrera epitelial estructural descritos 27 . Los cambios morfológicos y funcionales en la permeabilidad intestinal están relacionados con la expresión anormal de genes y proteínas de las proteínas de unión estrecha, incluida una reducción en la expresión de occludina y zonula occludens protein 1 ( REFS 25 , 28 ). Estos hallazgos han sido corroborados recientemente por hallazgos genéticos y epigenéticos en las proteínas de unión estrecha claudina 1, claudina 2 y cingulina, como se describe a continuación. Los cambios en la unión cerrada son probablemente el resultado de la degradación mediada por bacterias y por el proteasoma provocada por la inflamación de bajo grado 29 . En consecuencia, los mediadores inflamatorios que incluyen eicosanoides, histamina y proteasas aumentan la permeabilidad intestinal. Esto puede implicar la participación de neuronas ENS, que pueden amplificar estos efectos 27, 30 . El aumento de la permeabilidad intestinal se ha relacionado con la diarrea y la gravedad del dolor 26 , lo que sugiere que este mecanismo podría tener un papel en la generación de síntomas en el SII. Aunque las causas exactas que subyacen a la barrera intestinal "permeable" en el SII siguen siendo difíciles de alcanzar, se ha postulado que podrían estar implicados numerosos factores, entre los que se incluyen la genética, la epigenética, la disbiosis y las alergias alimentarias 25 . Endomicroscopía con láser confocal de la mucosa duodenal de pacientes con SII después de la prueba con alimentos en los que los pacientes que informaron de intolerancia mostraron roturas epiteliales y aumento de espacios intercellosos, lo que indica un aumento de la permeabilidad intestinal. Estos estudios sugieren un efecto causal de los alimentos en el aumento de la permeabilidad epitelial en el SII 31 . Ácidos biliares Un subconjunto de pacientes con características compatibles con IBS-D presenta niveles aumentados de ácidos biliares fecales totales causados por el aumento de la excreción y la síntesis del suero C4 (7α-hidroxi-4-colesten-3-ona; un sustituto para la síntesis de ácidos biliares), lo que a su vez influye en el hábito intestinal al acelerar el tránsito colónico e inducir diarrea e hipersensibilidad visceral en el SII 32 - 34 . Es de destacar que se ha informado que los genes implicados en el metabolismo y la función de los ácidos biliares están asociados con el tránsito colónico en el SII-D, como se describe a continuación. Respuesta inmune Se ha argumentado que el sistema inmunológico participa en la fisiopatología del SII según la observación clínica de que la gastroenteritis infecciosa es un factor de riesgo importante para el desarrollo del SII 24 . El apoyo clínico adicional proviene de la evidencia de que aproximadamente un tercio de los pacientes con EII en remisión experimentan síntomas similaresal SII 35 . Estos datos inferenciales se han enriquecido posteriormente con datos de inmunohistoquímica cuantitativos que muestran un aumento de la infiltración de células T y mastocitos en la mucosa del intestino delgado y grueso de algunos pacientes con SII 36 . Dos ensayos controlados aleatorios (ECA) 37 , 38 en pacientes con SII demostraron que el agente antiinflamatorio mesalazina no era superior al placebo para aliviar los síntomas del SII, aunque ambos estudios indicaron claramente que los subgrupos, en particular los pacientes con SII postinfeccioso, habían sostenido Respuestas sintomáticas. Por lo tanto, estos estudios confirman la hipótesis de que la activación inmune tiene un papel considerable en algunos pacientes con SII. Aunque el número de inmunocitos de la mucosa no siempre aumenta en el SII, existe una fuerte evidencia funcional y molecular del aumento del estado de activación de las células inmunitarias en aproximadamente la mitad de los pacientes con SII 36 . Los datos de varios estudios señalan la importancia de los mastocitos como componentes clave para inducir y mantener la activación inmune de bajo grado en el SII 36 . Por ejemplo, se encontraron mayores proporciones de mastocitos en un estado de desgranulación en biopsias de colon de pacientes con SII que en muestras de control, lo que sugiere que el aumento de la activación de mastocitos está involucrado en la condición 39 . Además, los sobrenadantes de biopsia de pacientes con SII contenían cantidades más altas de mediadores de mastocitos, incluidas proteasas e histamina 36. así como metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados 40 , que los controles. La activación inmunitaria de la mucosa se acopla con la expresión génica alterada de varios componentes de la respuesta inmunitaria de la mucosa del huésped a los patógenos microbianos (ver a continuación), lo que sugiere que la microbiota podría contribuir a la activación inmune observada 36 . Interacciones neuroinmunes Los mediadores de la mucosa aislados de muestras de biopsia de pacientes con SII se han estudiado exhaustivamente para identificar su efecto sobre la fisiología intestinal y la percepción sensorial en tejidos aislados o en animales de laboratorio 41 . En comparación con los controles, los mediadores de la mucosa de los pacientes con SII provocaron una mayor activación de las vías de dolor visceral y somático cuando se aplicaron a preparaciones intestinales aisladas de roedores 42 , 43 . Se ha sugerido que los mastocitos y las células enteroendocrinas participan en esta señalización neural anormal, como lo indica la activación de las neuronas ENS humanas a través de la histamina derivada de mastocitos, la https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R27 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R25 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R28 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R29 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R29 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R27 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R30 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R26 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R25 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R31 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R32 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R34 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R24 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R35 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R36 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R37 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R38 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R36 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R36 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R39 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R36 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R40 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R36 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R41 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R42 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R43 serotonina derivada de células enteroendocrinas (también conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT)) y mecanismos proteasos dependientes 30 , 42. ( Figura 5 ). Aunque la mayoría de las proteasas son secretadas por los mastocitos, algunas de las proteasas de serina y cisteína que están presentes en un nivel más alto en la mucosa o en las heces de los pacientes con SII pueden ser de otro origen, probablemente pancreático o bacteriano. De acuerdo con estos hallazgos, las serina proteasas en sobrenadantes fecales de individuos con SII-D provocaron hipersensibilidad colónica a la distensión 44 . Por el contrario, la actividad de proteasa de cisteína fecal se incrementó en algunos pacientes con IBS-C en comparación con los controles y el aumento de la actividad de proteasa correlacionada con dolor abdominal y alteración de la permeabilidad epitelial 45 . Un trabajo adicional demostró la implicación de las serina proteasas que actúan sobre los nociceptores activados por proteasa ubicados en los nervios intestinales que transmiten estímulos de dolor al cerebro 43 . Es importante destacar que los mediadores de la mucosa de pacientes con SII e hipersensibilidad visceral, pero no de pacientes normosensibles con SII, activan nociceptores espinales cuando se administran a modelos animales 46 . En el mismo modelo, se demostró que la exposición crónica a mediadores solubles de pacientes con IBS-D sensibiliza a las neuronas nociceptivas 47 , lo que implica que la cronicidad está asociada con alteraciones de la plasticidad de larga duración. Figura 5 Interacciones neuroinmunes en el intestino. Una íntima asociación anatómica y funcional entre neuronas entéricas, terminales de nervios extrínsecos y células del sistema inmune entérico es la base para las interacciones neuroinmunes en la pared intestinal. La señalización funcional entre los nervios y las células inmunitarias ocurre principalmente en las capas epitelial y submucosa donde hay una alta densidad de células inmunitarias, en particular, linfocitos T, mastocitos y macrófagos. Las interacciones neuroinmunes son bidireccionales. Las neuronas entéricas, los nervios extrínsecos y las células gliales responden a las citoquinas y los mediadores de los mastocitos. Algunos pacientes con síndrome del intestino irritable (SII) tienen autoanticuerpos circulantes contra estructuras neuronales y anticuerpos que se generan como respuesta a la exposición a antígenos de la luz. Las neuronas pueden responder directamente a los anticuerpos a través de la activación directa de canales o receptores. También responden a los antígenos a través de vías que involucran al receptor neuronal tipo Toll 3 (TLR3), TLR4 y TLR7. La señalización directa entre la microbiota y el huésped implica la activación de las neuronas a través del polisacárido A. Es muy probable que estos efectos directos de los factores luminales sean superados en número por la señalización entre las células epiteliales (en particular, las células enteroendocrinas), inmunes y nerviosas. Las neuronas también expresan receptores para la adenosina y ATP; Ambas moléculas se liberan en la pared intestinal en condiciones inflamatorias o de estrés. Recíprocamente, los nervios liberan factores que afectan a las células epiteliales o inmunes. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R30 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R42 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F5/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R44 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R45 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R43 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R46 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R47https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0005.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0005.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F5/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click on image to zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0005.jpg El efecto mejor documentado es la activación de mastocitos a través de la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) de aferentes viscerales extrínsecos o neuronas entéricas. A la inversa, la acetilcolina (ACh) inhibe la activación de los macrófagos. La inflamación neurogénica, que a veces se observa en modelos animales, es probablemente causada por la liberación de CGRP y la sustancia P de las fibras extrínsecas, seguida de la permeabilización de los vasos sanguíneos. Además, los adipocitos en la lámina propia se anidan contra las fibras nerviosas y la liberación de sus mediadores proinflamatorios modula la actividad nerviosa. Los símbolos más y menos indican si un mediador activa o inhibe su célula objetivo; aquellos entre paréntesis denotan acciones establecidas en modelos animales y aquellos sin paréntesis son efectos demostrados en humanos (tejido humano). 5-HT, 5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina); CCK, colecistocinina; CRF, factor liberador de corticotropina; IL-10, interleucina 10; NGF, factor de crecimiento nervioso; PUFA, ácido graso poliinsaturado; TRP, receptor transitorio de potencial catiónico. lo que a veces se observa en modelos animales, probablemente es causado por la liberación de CGRP y la sustancia P de las fibras extrínsecas, seguida de la permeabilización de los vasos sanguíneos. Además, los adipocitos en la lámina propia se anidan contra las fibras nerviosas y la liberación de sus mediadores proinflamatorios modula la actividad nerviosa. Los símbolos más y menos indican si un mediador activa o inhibe su célula objetivo; aquellos entre paréntesis denotan acciones establecidas en modelos animales y aquellos sin paréntesis son efectos demostrados en humanos (tejido humano). 5-HT, 5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina); CCK, colecistocinina; CRF, factor liberador de corticotropina; IL-10, interleucina 10; NGF, factor de crecimiento nervioso; PUFA, ácido graso poliinsaturado; TRP, receptor transitorio de potencial catiónico. lo que a veces se observa en modelos animales, probablemente es causado por la liberación de CGRP y la sustancia P de las fibras extrínsecas, seguida de la permeabilización de los vasos sanguíneos. Además, los adipocitos en la lámina propia se anidan contra las fibras nerviosas y la liberación de sus mediadores proinflamatorios modula la actividad nerviosa. Los símbolos más y menos indican si un mediador activa o inhibe su célula objetivo; aquellos entre paréntesis denotan acciones establecidas en modelos animales y aquellos sin paréntesis son efectos demostrados en humanos (tejido humano). 5-HT, 5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina); CCK, colecistocinina; CRF, factor liberador de corticotropina; IL-10, interleucina 10; NGF, factor de crecimiento nervioso; PUFA, ácido graso poliinsaturado; TRP, receptor transitorio de potencial catiónico. probablemente se deba a la liberación de CGRP y sustancia P de las fibras extrínsecas, seguida de la permeabilización de los vasos sanguíneos. Además, los adipocitos en la lámina propia se anidan contra las fibras nerviosas y la liberación de sus mediadores proinflamatorios modula la actividad nerviosa. Los símbolos más y menos indican si un mediador activa o inhibe su célula objetivo; aquellos entre paréntesis denotan acciones establecidas en modelos animales y aquellos sin paréntesis son efectos demostrados en humanos (tejido humano). 5-HT, 5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina); CCK, colecistocinina; CRF, factor liberador de corticotropina; IL-10, interleucina 10; NGF, factor de crecimiento nervioso; PUFA, ácido graso poliinsaturado; TRP, receptor transitorio de potencial catiónico. probablemente se deba a la liberación de CGRP y sustancia P de las fibras extrínsecas, seguida de la permeabilización de los vasos sanguíneos. Además, los adipocitos en la lámina propia se anidan contra las fibras nerviosas y la liberación de sus mediadores proinflamatorios modula la actividad nerviosa. Los símbolos más y menos indican si un mediador activa o inhibe su célula objetivo; aquellos entre paréntesis denotan acciones establecidas en modelos animales y aquellos sin paréntesis son efectos demostrados en humanos (tejido humano). 5-HT, 5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina); CCK, colecistocinina; CRF, factor liberador de corticotropina; IL-10, interleucina 10; NGF, factor de crecimiento nervioso; PUFA, ácido graso poliinsaturado; TRP, receptor transitorio de potencial catiónico. Se ha prestado atención a los agonistas de los canales de cationes del potencial receptor transitorio (TRP), que se han implicado en la patogénesis de la hiperalgesia sensorial. Las muestras de tejido de colon de pacientes con IBS tienen niveles elevados de ácidos grasos poliinsaturados específicos, que estimulan las neuronas sensoriales de ratones a través de la activación del miembro 4 de la subfamilia V de TRP (TRPV4) y generan hipersensibilidad visceral 40 . La importancia de los aferentes viscerales que expresan TRP en la sintomatología del SII se ve subrayada por el hecho de que los sobrenadantes de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con SII-D causan hipersensibilidad mecánica de los aferentes viscerales a través del factor de necrosis tumoral (TNF) y TRPA1; esto no se observó si se usaron sobrenadantes de control 48 . Los datos recientes apoyan el concepto de que la liberación crónica de factores con efectos conocidos sobre los nervios en el medio intestinal no solo puede tener efectos funcionales, sino que también puede afectar a la ENS y las fibras sensoriales de manera estructural. Por ejemplo, la inmunohistoquímica mostró un aumento de 57.7% y 56.1% en las neuronas de la mucosa y el crecimiento neuronal, respectivamente, en pacientes con IBS en comparación con los controles sanos 49 . De hecho, la mucosa intestinal de los pacientes con SII contiene niveles aumentados de factor de crecimiento nervioso (NGF), principalmente en los mastocitos de la mucosa. Experimentalmente, el efecto del NGF se demostró en cultivos celulares primarios del plexo myentérico de rata y la línea celular SH-SY5Y de neuroblastoma, que mostró un aumento en el crecimiento de neuritas y en la expresión de proteínas y ARNm de la proteína asociada al https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R40 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R48 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R49 crecimiento 43 (GAP43; también conocida como neuromodulina), una proteína de crecimiento neuronal clave, después de la exposición al sobrenadante obtenido de biopsias de la mucosa de pacientes con SII 49 . Microbiota La microbiota gastrointestinal es un ecosistema diverso y numeroso que habita todo el tracto gastrointestinal y tiene una influencia sistémica en nuestra salud. Debido a su enorme complejidad y su alta variabilidad interindividual, la microbiota sigue en gran parte indefinida con respecto al alcance de su contribución a la fisiología humana y las variaciones compositivas tolerables en las que se conservan las funciones normales 50 . La evidencia de una participación de la composición de microbiota intestinal alterada en la fisiopatología del SII se ha ido acumulando (RECUADRO 4), pero el papel etiológico sigue siendo incierto. Los marcadores más prominentes de IBS se derivan de bacteriasno cultivadas. Dos grupos de Clostridiales no cultivados se agotan significativamente en IBS 51 , 52 y las bacterias relacionadas conLos torques de Ruminococcus (una especie perteneciente a las Lachnospiraceae) están profundamente enriquecidos en pacientes con SII 51 , 53 ,54 y los niveles se correlacionan positivamente con los síntomas intestinales 51 , 52 , 55 . Además, se ha observado una mayor proporción de Firmicutes a Bacteroidetes en el nivel de phylum, al menos en un subconjunto de pacientes 51 (para una revisión reciente, ver REF. 56 ). Dada la evidencia proporcionada, la disbiosis de la microbiota en el SII ha sido reconocida por el Equipo de Trabajo de la Fundación Roma 57 como un factor contribuyente plausible para el trastorno. Los experimentos con modelos animales han demostrado que la colonización de animales libres de gérmenes con microbiota de pacientes con SII puede inducir hipersensibilidad visceral 58 , alterar la permeabilidad intestinal y alterar el tiempo de tránsito gastrointestinal 59 , lo que indica la importancia y el posible papel etiológico de la microbiota en el SII. Aunque los cambios en la dieta tienen un efecto sobre la abundancia de grupos microbianos particulares, la firma microbiológica (en términos de las especies actuales) es muy estable 60 . Para observar un efecto profundo, el cambio en la dieta tiene que ser dramático (por ejemplo, los veganos de conmutación a las dietas de alto contenido de grasa y alto contenido de proteína 61 ). Las intervenciones dietéticas (como el bajo contenido dietético de oligosacáridos fermentables, disacáridos, monosacáridos y polioles (FODMAPs; RECUADRO 5), o la adición de edulcorantes (fructooligosacáridos) o fibra (psilio)) pueden mejorar los síntomas de algunos, pero no todos, los pacientes. IBS. Los estudios futuros deben evaluar la relevancia de estos grupos microbianos para el SII y podrían contribuir a una mejor comprensión del papel de la microbiota en la fisiopatología del SII que se reconoce actualmente en los siguientes contextos. Fermentación de alimentos no digeribles. Un papel importante de la microbiota es la degradación de los componentes dietéticos no digeribles 62 . En general, se acepta que la fermentación de carbohidratos es deseable debido a los efectos beneficiosos de los principales productos de fermentación, los ácidos grasos de cadena corta (AGCP), que incluyen el suministro de energía a las células epiteliales gastrointestinales, una disminución de la inflamación y una mejoría en la función de la barrera intestinal 63 . Sin embargo, en pacientes con SII, la presencia de los carbohidratos resistentes FODMAP puede provocar síntomas de SII . . Esto podría ser el resultado de una sobreproducción o subproducción de metabolitos relevantes debido al balance microbiano alterado, por ejemplo, debido a una mayor abundancia de productores de gas y una menor abundancia de microorganismos que utilizan gas. La cantidad y la composición de los SCFA en el intestino difieren entre los pacientes con SII y los controles sanos, aunque los datos disponibles no siempre coinciden 65 , 66 . Además, la producción de SCFA microbianos estimula la diferenciación de las células T reguladoras y afecta el equilibrio entre los mecanismos proinflamatorios y antiinflamatorios 67 , lo que sugiere que niveles inadecuados de SCFAs podrían provocar inflamación intestinal de bajo grado como se observó en pacientes con SII 68 , 69 . Finalmente, los estudios de microbiota muestran que la abundancia de varias bacterias productoras de SCFA, incluidas Roseburia , Blautia y Veillonella 70 , aumenta significativamente en comparación con los niveles de estas bacterias en controles sanos, lo que proporciona una base mecanicista potencial para el desarrollo de los síntomas del SII. Otras bacterias gastrointestinales que utilizan carbohidratos, es decir, Dorea spp. - muestran aumentos significativos en la abundancia en pacientes con SII 51 ; estas son las principales bacterias productoras de gas en el tracto gastrointestinal humano 71 . La sobreproducción de gas está asociada con IBS 72 y este fenómeno podría ser la base de la flatulencia y el dolor abdominal. La producción excesiva de gas también puede causar un tránsito colónico más rápido en pacientes con SII-D, ya que los colones de estos pacientes son más sensibles al aumento del volumen intestinal que los controles sanos 73 . Los gases intestinales son eliminados de manera eficiente por las arqueas metanogénicas 74 , que parecen estar agotadas en pacientes con SII 51 ,52 y se correlacionan negativamente con la presencia de heces sueltas 52 . Sin embargo, un aumento significativo en la abundancia de este grupo microbiano es característico de los pacientes con tránsito lento y estreñimiento 75 , mientras que el grado de actividad metanogénica podría correlacionarse con la gravedad del estreñimiento en aquellos con IBS-C 76 . Otra vía potencial para la participación microbiana en el SII es la degradación de proteínas. El contenido luminal de pacientes con SII contiene niveles elevados de proteasas 30 , lo que podría deberse al aumento de la secreción de proteasas endógenas y microbianas en respuesta a una nutrición rica en proteínas (típica de las dietas occidentales), pero también podría deberse a una proteasa endógena insuficiente Degradación por la comunidad microbiana gastrointestinal perturbada 77 . Los inhibidores de la serina proteasa son producidos por muchas bacterias, incluidas las bifidobacterias 78 , https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R49 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R50 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R52 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R53 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R54 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R52 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R55 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R56 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R57 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R58 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R59 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R60 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R61 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R62 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R63 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R64 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R65 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R66 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R67 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R68 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R69 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R70 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R74 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R72 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R73 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R74 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R52 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R52 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R75 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R76 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R30 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R77 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R78 y su actividad podría prevenir la actividad proteolítica excesiva del contenido intestinal en el SII. El agotamientode las bifidobacterias se ha observado tanto en muestras fecales como en mucosas de pacientes con SII 51 ,79 , lo que sugiere un papel importante para este género bacteriano en el SII. La fermentación de proteínas genera numerosas sustancias que comprometen la salud 80 . Entre estos, el sulfuro de hidrógeno es una toxina relevante que altera el metabolismo epitelial 81 y se puede convertir adicionalmente en tetrationato, que estimula el crecimiento de patógenos que utilizan tetrationato de Gammaproteobacteria 82 , 83 . La abundancia de varias Gammaproteobacterias se correlaciona significativamente con los síntomas intestinales en pacientes con IBS 51 , 52 , y también con los niveles de los marcadores inflamatorios interleucina 6 (IL-6) e IL-8 ( REF. 51 ) que típicamente aumentan en IBS 54 . Microbiota y 5-HT El 5-HT es un metabolito importante que, entre otras funciones, regula la motilidad gastrointestinal; los niveles alterados de 5-HT parecen ser relevantes para la patología del SII 84 . Hasta un 90% de 5-HT se produce en células enteroendocrinas presentes en el tracto gastrointestinal, y recientemente se ha demostrado que se necesitan bacterias intestinales para la estimulación de la síntesis de 5-HT. Los intentos de identificar microorganismos que son capaces de la síntesis de 5-HT han demostrado que, a diferencia de Bacteroides spp. y la flora Schaedler alterada (una comunidad de ocho cepas bacterianas), solo las bacterias comensales formadoras de esporas específicas tienen esta característica. La mayoría de estas bacterias formadoras de esporas pertenecen a la clase Clostridales dentro del filo Firmicutes. Dos estudios completos recientes 51 ,85 reveló un aumento de los miembros del filo Firmicutes en la cuenta de los miembros de Bacteroidetes en el SII. Dado que la clase Clostridiales dentro del filo Firmicutes es el grupo más diverso y más abundante de la microbiota 70 , no está claro si la característica observada de la microbiota IBS está asociada con la fisiopatología mediada por 5-HT, pero este posible vínculo debería sin duda ser investigado más a fondo. Cerebro y comportamiento El SII se define estrechamente por el dolor abdominal recurrente y las molestias asociadas con hábitos intestinales alterados en ausencia de un origen orgánico y / o explicación de los síntomas. Sin embargo, dado que el SII casi siempre se asocia con un aumento de la ansiedad y los pacientes a menudo muestran comorbilidades con otros dolores crónicos y condiciones psiquiátricas, probablemente esté implicada una desregulación más generalizada de los sistemas nervioso e inmunitario 86 . El cerebro, el intestino y su microbiota y el sistema inmune muestran asociaciones recíprocas en la salud y la enfermedad. Por un lado, el cerebro, a través del sistema nervioso autónomo y el eje HPA, puede influir en la motilidad intestinal y la secreción de fluidos 87 , la permeabilidad epitelial intestinal 25 , 88 , 89 , la función inmune 90 y la composición microbiana intestinal 91 , todas las cuales han sido Se reporta que está desregulado en el SII. Por otra parte, varias de estas alteraciones periféricas pueden influir en la estructura y función del cerebro, ya sea en el desarrollo o en respuesta a perturbaciones agudas, estableciendo bucles reguladores circulares entre el intestino y el cerebro 92 . Además de su papel en las comunicaciones bidireccionales con el intestino, el cerebro desempeña un papel esencial en la evaluación de la prominencia de la información (sensorial) interoceptiva recibida o esperada 93 , determinando cuánta de esta información se amplifica o sintoniza, en qué medida. está modulado por el efecto 94 y qué parte de esta información interoceptiva del intestino se percibe conscientemente (sensibilidad visceral). Uno de los aspectos conductuales mejor estudiados del procesamiento central relacionado con el SII de la información relacionada con el intestino consiste en una estrategia de afrontamiento denominada catastrofismo, un término que se refiere a un sesgo hacia la predicción de una alta probabilidad de peores resultados 95 . Esta medida se correlaciona fuertemente con la severidad de los síntomas del dolor y es un objetivo primario del tratamiento en la terapia cognitiva-conductual. Las imágenes cerebrales multimodales han permitido identificar diferencias en los aspectos funcionales (evocados y en estado de reposo) y estructurales (partes de la materia gris y materia blanca) de redes cerebrales específicas que proporcionan un sustrato neurobiológico para las características cognitivas y afectivas observadas previamente del SII (revisadas en REFS 92 , 96 ) ( FIG. 6 ). Estas redes incluyen las redes de prominencia, atención, sensoriomotores y de activación emocional. También se han identificado diferencias profundas relacionadas con el sexo en estas redes tanto en individuos sanos como en pacientes con SII (revisado en la REF. 96). ). Las correlaciones transversales de redes cerebrales con varios parámetros biológicos clínicos y no cerebrales muestran una relación entre algunas de estas firmas cerebrales con la gravedad y duración de los síntomas del SII, un historial de eventos adversos tempranos de la vida 93 , metabolito intestinal y composición microbiana 97 , expresión génica Perfiles en PBMCs 98 y polimorfismos genéticos 99 . Sobre la base de estos hallazgos neurobiológicos, se puede formular un modelo fisiopatológico completo de SII ( Figura 6), que incluye alteraciones en la evaluación y atención selectiva a señales interoceptivas (red de atención y atención), procesamiento sensorial central de información interoceptiva (red sensoriomotora) y compromiso de la excitación emocional asociada con la experiencia y expectativa de sensaciones viscerales. Este modelo de enfermedad no solo identifica los correlatos neurobiológicos de las características clínicas y conductuales bien caracterizadas del SII, sino que también proporciona una explicación plausible de la coexistencia común del SII con otras afecciones de dolor crónico y con un aumento de la ansiedad por rasgo. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R79 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R80 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R81 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R82 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R83 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R52 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R54 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R84 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R85 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R70 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R86 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R87 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R25 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R88 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R89 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R90 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R91 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R92 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R93 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R94 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R95 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R92 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R96 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F6/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R96 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R93 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R97 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R98https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R99 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F6/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0006.jpg Abrir en una ventana separada Figura 6 Resumen de los hallazgos genéticos asociados con diferentes mecanismos fisiopatológicos subyacentes al SII Las vías relacionadas con el síndrome del intestino irritable (SII) que son dianas farmacogenéticas potenciales están marcadas en rojo cuando se basan en hallazgos genéticos y en azul cuando se basan en hallazgos epigenéticos; los de negro actualmente no se consideran posibles objetivos farmacogenéticos 101. Varias vías podrían verse afectadas en subgrupos específicos de pacientes con SII: barrera epitelial (permeabilidad), función inmune, alteración del metabolismo y función de los ácidos biliares, procesamiento neuronal y transducción de señales a través de aferentes espinales desde la periferia hasta el sistema nervioso central, además de la bidireccional. crosstalk a través del eje cerebro-tripa, probablemente contribuyendo a condiciones psicológicas como ansiedad, depresión y somatización. Se muestran las redes cerebrales que se han asociado con alteración estructural y funcional en el SII. ADRA , adrenoceptor-α; aINS, ínsula anterior; aMCC, córtex midcingular anterior; CDC42 , ciclo de división celular 42; CDH1 , cadherina 1; CGN , cingulina; CLDNclaudin COMT , catecol- O- metiltransferasa; CRHR1 , receptor de hormona liberadora de corticotropina 1; FGFR4 , receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 4; GLUL , glutamato-amoniaco ligasa (también conocida como glutamina sintetasa); GPBAR1 , receptor 1 de ácido biliar acoplado a proteína G; GRID2IP , proteína que interactúa con GRID2; HPA, hipotálamo-hipófisis-suprarrenal; HTR , receptor de 5-hidroxitriptamina; hipo, hipotálamo; IL , interleucina; KLB , Klotho-β; LCC, locus coeruleus complex; mir , microARN; mPFC, corteza prefrontal medial; NKRFfactor de represión del factor κB nuclear; NR3C1 , subfamilia de receptor nuclear 3, miembro del grupo C 1; NTS, núcleo solitario; OFC, corteza orbitofrontal; PAG, gris periacueductal; PGR , receptor de progesterona; SCN5A , subunidad α del canal controlado por voltaje de sodio; sgACC, córtex cingulado anterior subgenual; SLC6A4 , miembro de la familia de portadores de solutos 6; TNF , factor de necrosis tumoral; TNFSF15 , miembro de la superfamilia TNF 15; TRPV1 , receptor potencial transitorio canal de cationes subfamilia V miembro 1. Aunque estos hallazgos han identificado alteraciones cerebrales relevantes para la enfermedad en pacientes con SII, se requieren estudios mecanicistas y longitudinales para determinar la causalidad entre estos factores. Por ejemplo, ¿son las https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F6/?report=objectonly https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F6/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R101 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click on image to zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0006.jpg alteraciones sensoriomotoras centrales una consecuencia del aumento de las señales del intestino, son la consecuencia de la sensibilización del asta dorsal por el aumento de las señales descendentes que facilitan el dolor o son un rasgo genéticamente determinado que predispone a los individuos al SII y podrían estar presentes en parientes asintomáticos? 100 ? La correlación de las firmas microbianas intestinales y los perfiles de expresión de PBMC con alteraciones estructurales en la red sensoriomotora sugiere un posible papel de estos factores periféricos para influir en el cerebro. Del mismo modo, ¿son las alteraciones de la red de atención y la atención alteradas una respuesta secundaria al aumento crónico de la percepción de las señales viscerales o son una anomalía primaria que es responsable de la generación de modulación del dolor endógeno aberrante, así como las respuestas emocionales y del sistema nervioso autónomo? Los futuros estudios deberán abordar la cuestión de si estas firmas cerebrales difieren entre los subgrupos de pacientes con SII, como los pacientes masculinos y femeninos, los pacientes con antecedentes de adversidad temprana, los pacientes con diferentes síntomas de duración y los pacientes con SII postinfeccioso. Datos genéticos y epigenéticos. Los últimos hallazgos genéticos y epigenéticos apoyan los modelos actuales de patogénesis del SII que sugieren una función de barrera intestinal alterada, respuesta inmune y transducción de señales neuronales 101 ( FIG. 6 ). Los datos apuntan incluso a posibles biomarcadores de diagnóstico u opciones terapéuticas (RECUADRO 3). Por ejemplo, silenciar la familia microRNA-29 ( mir-29 ) o amplificar la expresión de mir-199a podría tener importantes implicaciones terapéuticas para pacientes seleccionados con SII y síntomas causados por un aumento de la permeabilidad intestinal o hipersensibilidad 102 , 103 . Datos geneticos Los estudios genéticos hasta la fecha abarcan desde estudios familiares y de gemelos hasta enfoques de genes candidatos y, más recientemente, estudios de asociación de genoma completo (GWAS). Independientemente de los tamaños de muestra ampliados, el aumento del poder estadístico y los metanálisis, las variantes genéticas asociadas con el SII aún son escasas y / o no se han replicado en cohortes independientes. Un artículo reciente resume todos los datos genéticos disponibles actualmente que se han replicado 101 . Se ha encontrado que los polimorfismos o variantes en varios genes están asociados con el SII. Genes que codifican proteínas involucradas en la homeostasis de la función de la barrera epitelial, como la cadherina 1 ( CDH1 ) y el ciclo de división celular 42 ( CDC42 ), el sistema inmunológico, como IL6, IL10, TNF y TNF, miembro de la superfamilia 15 ( TNFSF15 ; codificación de citoquinas y neuronas) transducción de señales) y otros (como la neurexofilina 1 ( NXPH1 ) y la subunidad α del canal controlado por voltaje de sodio ( SCN5A )) se han replicado en varios estudios 101 . En 2014, un pequeño estudio piloto informó una asociación entre el SII y un locus en el cromosoma 10 (que contiene la protocadherina 15 ( PCDH15).) gen) en una muestra de descubrimiento de Australia que no pudo replicarse en cohortes adicionales de Suecia y los Estados Unidos 104 . Las mutaciones en los siguientes genes que codifican proteínas involucradas en el sistema serotonérgico también se han asociado con IBS: portador de soluto 6 miembro 4 ( SLC6A4 ; también conocido como 5-HTTLPR o SERT), 5-HT receptor 3A ( HTR3A ), HTR3E y HTR4 ( REF. 101 ). Se ha encontrado que un polimorfismo en SLC6A4 está asociado con respuestas cerebrales alteradas, visualizadas a través de imágenes cerebrales funcionales después de estímulos de dolor visceral en pacientes con IBS 105 . Además, un polimorfismo funcional enEl HTR3A podría estar asociado con una alteración en la capacidad de respuesta de la amígdala, ansiedad y aumento de la puntuación de los síntomas en el SII 106 . Estos hallazgos subrayan el efecto de los genes serotonérgicos polimórficos y otros en la modulación de la respuesta cerebral derivada del intestino en áreas que procesan la percepción visceral e integran el control autonómico, la saliencia y las redes centrales somatosensoriales y emocionales ( Figura 6 ). Las variantes de genes que codifican proteínas que están implicadas en la regulación de la síntesis de ácidos biliares (el Klotho-β ( KLB ) de genes, el receptor del factor de 4 (crecimiento de fibroblastos FGFR4 ) 1 (gen y el receptor de ácido biliar acoplada a la proteína G GPBAR1 gen)) se asocian con tránsito colónico acelerado en pacientes con IBS- D 107 , 108 . Estas variantes también se correlacionan con larespuesta del tránsito colónico al ácido quenodesoxicólico (un ácido biliar usado para tratar el estreñimiento) en IBS-C 109 y al colesevelam (un secuestrante de ácido biliar usado para tratar la diarrea) en pacientes con IBS-D 110 , 111 . Finalmente, un locus en 7p22.1 en el que los genes del receptor de retención de proteínas del retículo endoplásmico KDEL 2 ( KDELR2 ) y la proteína que interactúa con GRID2 ( GRID2IP ) se localizan se asoció significativamente con el riesgo de SII en el índice GWAS (una muestra de descubrimiento de gemelos de Suecia) y todas las cohortes de replicación en Europa, Estados Unidos y Australia 112 . Sin embargo, la causa molecular subyacente para este hallazgo de asociación no se ha aclarado. Datos epigenéticos Incluso menos información sobre el papel de la epigenética en la patología del SII está disponible en comparación con las implicaciones genéticas. Hasta la fecha, solo se han realizado algunos estudios de miRNA. Estos estudios informaron https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R100 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R101 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F6/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R102 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R103 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R101 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R101 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R104 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R101 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R105 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R106 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F6/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R107 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R108 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R109 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R110 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R111 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R112 sobre los perfiles de expresión diferencial de miR-29a, miR-29b, miR-103, miR-16, miR-125b y miR-199a en la mucosa intestinal de pacientes con SII-D. Se informó que la regulación positiva de miR-29a y miR-29b acompañaba la regulación descendente de los genes objetivo que codifican la glutamina sintetasa ( GLUL ) 102 , la claudina 1 ( CLDN1 ) y el factor de represión NF-κB ( NKRF ); CLDN1 y NKRF secorrelacionaron con una mayor permeabilidad intestinal 103 . Además, la expresión disminuida de miR-103, miR-16 y miR-125b se correlacionó con la regulación positiva de los genes diana que codifican las proteínas de unión estrecha claudina 2 ( CLDN2 ) y cingulina ( CGN ) 113 . A su vez, un nivel de miR-199 disminuido se correlacionó con una regulación positiva de TRPV1 y una mayor sensibilidad visceral 114 . Además, se encontró que las variantes que residen en las regiones diana de miRNA de los genes del receptor 5-HT HTR3E y HTR4B , es decir, c. >76G> A y c.⋆61T> C - están asociadas con IBS-D. Se informó que ambas variantes alteran la regulación de miARN y conducen a una regulación de la expresión alterada de miR-510 y miR-16, respectivamente 115 ,116 . Un estudio piloto indicó además un aumento de los niveles de miR-150 y miR-342-3p circulantes en la sangre de pacientes con SII 117 . Es de destacar que se ha descrito que miR-150 está asociado con la EII y el dolor, mientras que se ha predicho que miR-342-3p se dirige a los genes que son relevantes para la señalización del dolor, la motilidad colónica y la función del músculo liso 118 . Ir: Diagnóstico, screening y prevención. El diagnóstico de IBS se basa en que el paciente cumpla con los criterios de diagnóstico para IBS 119 junto con los resultados normales en un número limitado de pruebas e investigaciones adicionales utilizadas para descartar otros diagnósticos con certeza razonable ( FIG. 7 ). Aunque una proporción sustancial de los clínicos 120 prefieren un proceso de exclusión completa de otras enfermedades, la recomendación actual es basar el diagnóstico en los síntomas 119 . Actualmente no hay un biomarcador válido para IBS 121 . La elección de las pruebas o investigaciones que se consideren necesarias para descartar otras afecciones varía según la situación clínica y el perfil de los síntomas del paciente. En la mayoría de los casos con una historia clínica típica compatible con el SII, solo se recomienda un número limitado de pruebas de laboratorio sin necesidad de realizar investigaciones invasivas. La detección del riesgo de SII y la prevención del desarrollo de SII actualmente no es aplicable, dada la heterogeneidad de la enfermedad y la multiplicidad de mecanismos patofisiológicos putativos. Figura 7 Un algoritmo de diagnóstico para pacientes con SII. Este diagrama proporciona una descripción esquemática del enfoque secuencial para el diagnóstico del síndrome del intestino irritable (SII) 144 . CBC, hemograma completo; PCR, proteína C reactiva. Figura de la REF. 144 , Nature Publishing Group. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R102 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R103 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R113 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R114 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R115 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R116 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R117 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R118 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R119 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F7/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R120 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R119 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R121 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0007.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0007.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/figure/F7/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R144 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R144 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click on image to zoom&p=PMC3&id=5001845_nihms-811071-f0007.jpg Criterios de diagnóstico Como los síntomas individuales tienen poca sensibilidad y especificidad para diagnosticar el SII, se han desarrollado criterios de diagnóstico que incorporan una combinación de síntomas, similar al sistema DSM dentro de la psiquiatría. El primer intento fue el llamado criterio de Manning, publicado en 1978 ( REF. 122 ). En esta publicación, se demostró que varios síntomas son más comunes en pacientes con SII que en pacientes con otra enfermedad gastrointestinal orgánica. Al combinar estos síntomas, el SII podría ser discriminado de otras enfermedades orgánicas gastrointestinales. La experiencia de los criterios de Manning se utilizó para desarrollar los criterios de la Fundación Roma, con tres versiones diferentes en los últimos 15 años (Roma I, II y III); El último criterio, el criterio de Roma III, se publicó en 2006 ( REFS 119 ,123 , 124 ). Los criterios de Roma IV actualizados se esperan para mayo de 2016. Se ha encontrado que la sensibilidad y especificidad de los criterios de Roma es de 69 a 96% y de 72 a 85%, respectivamente, en diferentes estudios, pero un problema con estos estudios es cómo definirlos. El estándar de oro para un diagnóstico de SII 121 . La característica común en todos estos criterios diagnósticos es dolor abdominal y / o molestias asociadas con el hábito intestinal anormal (diarrea(deposiciones sueltas y frecuentes), estreñimiento (heces duras y poco frecuentes) o alternancia de estreñimiento y diarrea). Todos estos criterios requieren una cierta duración y frecuencia de los síntomas para cumplir con los criterios de diagnóstico para el SII; Es decir, los síntomas deben ser crónicos y recurrentes. Por lo tanto, el uso clínico práctico de los criterios diagnósticos para el SII implica demostrar a través de la historia clínica la presencia de una combinación de estos síntomas durante ≥3 días por mes en los últimos 3 meses, con un inicio de los síntomas ≥6 meses antes del diagnóstico (Roma III criterios). Sin embargo, cabe señalar que los pacientes con alguna enfermedad gastrointestinal orgánica también cumplen con estos criterios de diagnóstico. 125 y, como tal, la sensibilidad y especificidad de estos criterios es subóptima para distinguir las diferentes entidades de la enfermedad 125 , 126 . Características clínicas Además de los síntomas incluidos en los criterios de diagnóstico, hay otras características clínicas que apoyan un diagnóstico de SII, aunque ninguna de ellas es obligatoria para un diagnóstico de SII. Un estudio reciente encontró que las variaciones en la consistencia y la frecuencia de las deposiciones o un patrón intestinal impredecible ("irregularmente irregular") podrían usarse para discriminar el SII-D adecuadamente de la enfermedad gastrointestinal orgánica 127 . Además, la frecuencia anormal de heces (> 3 movimientos intestinales por día o <3 movimientos intestinales por semana), esfuerzo excesivo durante la defecación, urgencia (tener que correr al baño), sentimientos de evacuación incompleta y moco con movimientos intestinales apoyan un diagnóstico de SII. pero son inespecíficos 124 . Lo mismo ocurre con el empeoramiento posprandial o la exacerbación de los síntomas, que es común en el SII. 128 , pero también se observa en otras enfermedades gastrointestinales. La presencia de otros diagnósticos gastrointestinales funcionales (como la dispepsia funcional) 129 , así como el informe de numerosos síntomas y síndromes no gastrointestinales funcionales (como fatiga crónica, fibromialgia, síntomas uro-ginecológicos, dolor en las articulaciones y los músculos y trastornos del sueño) 11 , 130 y comorbilidad psicológica (como ansiedad y depresión) 131 , son todos comunes y apoyar un diagnóstico de SII. Examen físico Un examen físico debe ser parte de la evaluación para tranquilizar a los pacientes y también para ayudar a excluir otra causa orgánica de los síntomas. Es cierto que un examen abdominal, que forma parte del examen de rutina, rara vez revela un diagnóstico específico (es decir, la sensibilidad abdominal está presente en varias enfermedades), pero se ha encontrado que la ausencia de hallazgos objetivos en un examen físico apoya un diagnóstico de IBS 132 . Un examen rectal digital es una parte importante del examen físico y una herramienta útil para identificar a los pacientes con defecación disinérgica, que es importante excluir en pacientes con estreñimiento 133 , 134 así como para excluir el cáncer de recto. La inspección perianal también debe ser parte del examen para descartar fístulas perianales y otras patologías anales relevantes. Pruebas de laboratorio De la literatura existente, no es obvio qué prueba de laboratorio recomendar en el estudio de diagnóstico de los pacientes con síntomas de SII. Sólo las pruebas serológicas para la enfermedad celíaca parecen ser más propensos a ser anormales en pacientes con síntomas compatibles con SII que en la población general de 135 , a pesar de que un gran ensayo multicéntrico no pudo confirmar esto 136 . Sin embargo, pocos estudios han evaluado sistemáticamente la utilidad de las pruebas de laboratorio en pacientes con SII potencial. Una revisión sistemática reciente demostró que los niveles de proteína C reactiva (PCR) de ≤0.5 mg por dl o niveles de calprotectina fecal de ≤40 μg por g esencialmente excluyen la EII en pacientes con síntomas de SII 137 . Sobre la base de la literatura existente, parece razonable realizar un hemograma completo y una medición de la PCR, ya que no son caras y se pueden utilizar para tranquilizar al proveedor de atención médica y al paciente. Se puede incluir un perfil de la tiroides si la sospecha clínica de enfermedad de la tiroides es alta, se puede recomendar una prueba serológica para la enfermedad celíaca en pacientes con SII sin estreñimiento y, si existe https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R122 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R119 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R123 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R124 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R121 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R125 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R125 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R126 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R127 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R124 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R128 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R129 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R11 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R130 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R131 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R132 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R133 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R134 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R135 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R136 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R137 sospecha de un proceso inflamatorio, se puede agregar una medición de calprotectina fecal . Los análisis de heces para detectar infecciones gastrointestinales pueden considerarse si la diarrea es predominante y difícil de tratar, especialmente en regiones donde la diarrea infecciosa es común 138 . Como se indicó anteriormente, actualmente no hay un biomarcador de diagnóstico válido, aunque los datos preliminares han sugerido que ciertos biomarcadores o ensayos de biomarcadores (RECUADRO 3) para uso clínico podrían resultar válidos luego de una investigación científica adicional 139 , 140 . Funciones de alarma Las funciones de alarma para el SII son síntomas que deberían elevar la preocupación clínica de otra enfermedad gastrointestinal en lugar del SII. Si el uso de las funciones de alarma (RECUADRO 6) mejora el rendimiento de los criterios de diagnóstico para el SII, no está totalmente claro 125 , 141 . Sin embargo, desde un punto de vista clínico, parece razonable utilizar estos para seleccionar a los pacientes para realizar más pruebas de diagnóstico, aunque estos pueden estar presentes en una proporción sustancial de pacientes sin indicar una condición subyacente grave en el tracto gastrointestinal 142 . Los síntomas de alarma pueden requerir investigaciones adicionales para descartar otra enfermedad gastrointestinal antes de que se pueda recomendar un diagnóstico de SII. Además, el predominio de la diarrea, especialmente cuando es acuosa y frecuente, debe alertar al médico para que considere diagnósticos alternativos 143 . Investigaciones invasivas En la mayoría de los pacientes con síntomas compatibles con el SII y las pruebas de laboratorio normales de rutina, pero sin características de alarma 144 , no se necesitan investigaciones invasivas adicionales y, lo que es más importante, la realización de investigaciones no parece mejorar la satisfacción del paciente o la calidad de vida 145 , 146 . La colonoscopia se debe realizar cuando las funciones de alarma indiquen una investigación y cuando exista la sospecha de una afección inflamatoria en el tracto gastrointestinal en función de la historia o los parámetros de laboratorio (aumento de los niveles de PCR