Síndrome del intestino irritable

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Síndrome del intestino irritable 
Paul Enck , Qasim Aziz , Giovanni Barbara , Adam D. Farmer , Shin Fukudo , Emeran A. Mayer , Beate Niesler , Eamonn MM 
Quigley , Mirjana Rajilid-Stojanovid , 
 
Michael Schemann , Juliane Schwille- Kiuntke , 
 
Magnus Simren , 
 
Stephan 
Zipfel , y Robin C. Spiller 
Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16014. 
Resumen 
El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno funcional del intestino (es decir, no asociado con anomalías 
estructurales o bioquímicas que son detectables con las herramientas de diagnóstico de rutina actuales) caracterizadas 
por dolor o malestar abdominal, irregularidades en las heces y distensión abdominal (RECUADRO 1). Los síntomas pueden 
ser debilitantes en muchas personas, pero pueden ser leves o moderados en otros pacientes. Además, el SII a menudo se 
asocia con otras comorbilidades somáticas (por ejemplo, síndromes de dolor, vejiga hiperactiva y migraña), afecciones 
psiquiátricas (incluyendo depresión y ansiedad) y sensibilidad visceral. La prevalencia poblacional de SII es alta (~ 11%) y 
la condición tiene consecuencias considerables para la calidad de vida (QOL) que son comparables a otras enfermedades 
crónicas, como la diabetes mellitus y la hepatitis. El SII se diagnostica en base a los síntomas,HIGO. 1 ). Además, deben 
excluirse otras enfermedades (que incluyen otras enfermedades funcionales gastrointestinales, como la dispepsia 
funcional y la enfermedad por reflujo gastroesofágico) que pueden causar los síntomas típicos del SII. Aunque una 
proporción sustancial de pacientes experimentará una remisión espontánea a lo largo del tiempo, actualmente no existe 
un tratamiento que cure el SII; El alivio de los síntomas es lo máximo que se puede lograr. 
 
 
Figura 1 
Subtipos de SII según los criterios de Roma III 
Un gráfico bidimensional de los cuatro posibles subtipos de síndrome del intestino irritable (SII) según la forma del 
intestino en un momento determinado, y el porcentaje de tiempo que esta forma del intestino debe estar presente para 
cumplir los criterios para el SII con estreñimiento (SII) C), IBS con diarrea (IBS-D), IBS de tipo mixto (IBS-M) y IBS sin 
sustracción (IBS-U). Adaptado con permiso de REF. 119 , Asociación Americana de Gastroenterología. 
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IBS es una enfermedad multifactorial. Por lo tanto, la patogenia subyacente se considera compleja y la fisiopatología 
molecular precisa está lejos de ser entendida. Se han descrito varias alteraciones funcionales, como alteración de la 
sensibilidad visceral, alteraciones funcionales del cerebro, motilidad intestinal y disfunciones secretoras, y comorbilidades 
somáticas y psiquiátricas. Además, las anomalías gastrointestinales, como la activación inmunitaria, la disbiosis intestinal 
(desequilibrio microbiano), las funciones mucosas alteradas, la sensibilización nerviosa, la plasticidad postinfecciosa, la 
expresión y liberación alteradas de los mediadores de la mucosa e inmunidad y los perfiles alterados de la expresión 
génica, se han asociado con IBS . Sin embargo, aún no se ha establecido un vínculo coherente entre patologías 
particulares y síntomas de SII. 
Además, los resultados de los estudios que evalúan la contribución de la mayoría de los factores patológicos propuestos 
son inconsistentes y la etiología particular a menudo no está relacionada con síntomas intestinales particulares. Por 
ejemplo, algunos estudios han encontrado evidencia de microinflamación intestinal en el SII, mientras que otros no 
pudieron confirmar este hallazgo, a pesar de síntomas gastrointestinales similares. Dichas discrepancias, que también se 
aplican a los otros biomarcadores candidatos (no solo a la inflamación), sugieren fuertemente la existencia de 
subpoblaciones de SII que, a pesar de la similitud en los síntomas intestinales, pueden definirse y distinguirse por su 
fisiopatología y evaluaciones en profundidad de la clínica. y agrupaciones de biomarcadores moleculares. La misma 
heterogeneidad es evidente con respecto al diagnóstico y manejo clínico. De hecho, el tratamiento médico, 
Este manual resume el progreso reciente en nuestra comprensión de la prevalencia del SII, las comorbilidades, la calidad 
de vida y los roles putativos de la inflamación, la genética, la microbiota intestinal y el eje cerebro-intestino en la 
patogénesis del SII. Además, discutiremos el enfoque diagnóstico actual y resaltaremos las opciones terapéuticas en el SII, 
incluidos los medicamentos, la nutrición y la psicoterapia. 
Ir: 
Epidemiología 
Prevalencia e incidencia global. 
Las tasas de prevalencia del SII varían entre 1,1% y 45%, según los estudios de población de países de todo el mundo ( FIG. 
2 ; Información complementaria S1 (tabla) ), con una prevalencia global combinada de 11,2% (IC 95%: 9,8–12,8) 
1
 . Se 
notifican tasas de prevalencia de 5 a 10% para la mayoría de los países europeos, Estados Unidos y China 
1
 . Las 
estadísticas de población para el SII en la mayoría de los países africanos y asiáticos no están disponibles, lo que podría 
indicar la incapacidad para diferenciar entre la diarrea infecciosa y el SII en países tropicales, especialmente en aquellas 
naciones con sistemas de atención médica deficientes o acceso limitado de los pacientes a la atención médica, o a una 
menor atención del sistema de atención de salud para trastornos funcionales, una vez que se ha excluido una infección 
aguda 
2
. 
 
 
Figura 2 
Prevalencia del SII en estudios de población de todo el mundo. 
Los datos de prevalencia agrupados por país están codificados por colores. Datos de la REF. 1 se complementa con estudios 
de otros nueve países (consulte la información complementaria S1 (tabla) ). SII, síndrome del intestino irritable; N / A, no 
aplicable. 
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La recopilación de información de prevalencia específica de subtipo es compleja. Los subtipos de SII se superponen 
considerablemente en términos de síntomas, y los pacientes varían con el tiempo en términos de sus síntomas 
predominantes, y por lo tanto cambian el subtipo 
3
 . Los pocos estudios de población que han diferenciado entre los 
subtipos de SII sugieren que, en países con una prevalencia total de SII de ~ 10%, el SII-S y el SII-D representan cada uno 
un tercio de la población afectada4
 . Las tasas de incidencia del SII (es decir, la aparición anual de nuevos casos) no se 
informan en la mayoría de los países, pero algunas encuestas a largo plazo (≥10 años) en los Estados Unidos permiten una 
estimación de la incidencia anual en el rango de 1-2% 
5
 . Al mismo tiempo, se han reportado tasas de desaparición del 
2% 
6.
, indicando remisión espontánea de la enfermedad. 
Asociación entre SII y otros trastornos. 
Los subtipos del SII no solo se superponen 
6,
 sino que los estudios basados en la población también informan una 
superposición sustancial de ≥20% con otros trastornos gastrointestinales funcionales del sistema gastrointestinal superior 
e inferior: dispepsia funcional, acidez estomacal, enfermedad por reflujo gastroesofágico y náuseas por un lado 
7
 , y 
diarrea, incontinencia, disinergia del suelo pélvico y estreñimiento por otra parte 
8
 . Se propuso un solapamiento de IBS 
con enfermedades inflamatorias del intestino (IBD, incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) durante las fases 
de remisión 
9,
 pero no se acordó mutuamente en 
10
 . 
Otros trastornos asociados con el SII ( figura 3 ) incluyen síndromes no gastrointestinales funcionales, como el síndrome 
de dolor pélvico urológico crónico (este término incluye cistitis intersticial y prostatitis crónica), vulvodinia, vejiga 
hiperactiva, síndrome de dolor prostático, síndrome premenstrual, síndrome sexual (incluyendo eréctil) disfunción, dolor 
pélvico crónico, síndrome de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, migraña, trastornos de la alimentación, 
intolerancias nutricionales y otros 
11
. Todos estos síndromes se superponen considerablemente con el SII en estudios de 
población en un grado que a menudo supera lo que se espera en función de las tasas de prevalencia de las enfermedades 
individuales. Dado que muchas de estas afecciones solo se diagnostican en centros especializados, se ha cuestionado si 
algunas de estas afecciones, por ejemplo, el SII y el dolor pélvico crónico, son una y la misma enfermedad 
12
 . 
 
 
figura 3 
Comorbilidades asociadas al SII 
Un modelo del síndrome del intestino irritable (SII) y sus asociaciones con otras afecciones clínicas, intestinales, 
extraintestinales y psiquiátricas. Para cada uno de los trastornos enumerados, la superposición con los síntomas del SII se 
ha informado en la literatura 11 . Los diferentes componentes deben considerarse capas de complejidad: los subtipos de 
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SII forman parte del grupo de trastornos funcionales del intestino, forman parte de todo tipo de trastornos funcionales y, 
de nuevo, forman parte de una "capa" de trastornos psiquiátricos. ERGE, enfermedad por reflujo gastroesofágico; IBS-C, 
IBS con estreñimiento; IBS-D, IBS con diarrea; IBS-M, IBS de tipo mixto; IBS-U, IBS sin subsuelo; Síndrome premenstrual, 
síndrome premenstrual. 
Además, la mayoría de los estudios epidemiológicos señalan la presencia de comorbilidades psiquiátricas (como ansiedad, 
depresión, somatización o neuroticismo) no solo para el SII sino también para estas enfermedades asociadas al 
SII. Nuevamente, las tasas están por encima de los niveles esperados para el SII y la prevalencia de la población de estos 
síntomas 
13
 . Así, toda la entidad de la enfermedad (SII, trastornos gastrointestinales funcionales y otros trastornos no 
gastrointestinales funcionales) se incluyó en el término "trastorno de síntomas somáticos" en el Manual diagnóstico y 
estadístico de trastornos mentales, 5ª edición (DSM-5) 
14
 y en Manejo clínico psiquiátrico o psicosomático 
15
. Los 
pacientes con SII que fueron tratados por psiquiatras con frecuencia no recibieron la atención adecuada con respecto a 
sus síntomas gastrointestinales antes de la liberación del DSM-5. 
Factores de riesgo para SII 
El factor de riesgo mejor documentado para el SII es el sexo femenino, que se asocia con un cociente de probabilidades 
de 1.67 (IC 95%: 1.53–1.82) en muchos estudios de base poblacional 
16
 , con explicaciones que varían según la atención de 
salud diferente al sexo, comportamiento de consulta y funciones biológicas (por ejemplo, regulación hormonal de las 
funciones intestinales). La incidencia de SII disminuye con la edad avanzada (> 50 años) 
1
 , pero es similar en niños y 
adolescentes en comparación con adultos y no necesariamente se transmite desde la infancia hasta la edad adulta 
17
 . Sin 
embargo, se ha informado de la agregación familiar 
18
 que está impulsada por la genética 
19
 , así como por el aprendizaje 
social 
20
. El RECUADRO 2 enumera los factores personales, de enfermedad, psicosociales y sociales que se han asociado 
con un mayor riesgo de SII, aunque algunos de estos factores solo se han identificado en estudios individuales 
21
 o se ha 
encontrado que varían entre países y entornos. 
SII post-infeccioso 
Varios estudios han demostrado una asociación entre el SII y las infecciones gastrointestinales precedentes de origen 
bacteriano, viral u otro 
22 , 23
 . El odds ratio combinado es de 7,3 (IC 95%: 4.7–11.1) para el desarrollo de SII después de 
una gastroenteritis infecciosa 
24
 , con una prevalencia media de ~ 10% 
22
 . Esta asociación parece diferir con respecto a los 
eventos epidémicos infecciosos que afectan a muchas personas al mismo tiempo y las infecciones individuales, como la 
diarrea del viajero. Es decir, se informa que los datos de prevalencia son más altos (15-30%) en los eventos 
epidémicos 
22
 y menores (5-10%) después de la diarrea del viajero 
23
; estas diferencias se deben presumiblemente a 
sesgos de informe diferentes en estas poblaciones. Por lo tanto, una prevalencia media del 10% podría reflejar mejor la 
verdadera prevalencia del SII postinfeccioso que los valores extremos informados en estudios individuales. Los factores 
de riesgo para el desarrollo de post-infecciosa SII son el sexo femenino, la edad más joven, la gravedad de la infección 
inicial y las condiciones psicológicas premórbida 
22 - 24
 . Basándose únicamente en los síntomas, el SII postinfeccioso no se 
puede distinguir del SII sin un origen infeccioso, pero sí los biomarcadores inflamatorios. La distinción más válida puede 
ser un inicio repentino que sea bien recordado por el paciente y se asocie con fiebre, heces con sangre y una prueba de 
heces de laboratorio positiva para un agente infeccioso. 
Ir: 
Mecanismos / fisiopatología. 
Aunque la etiología del SII sigue siendo en gran medida indeterminada, nuestra comprensión de los posibles mecanismos 
involucrados en la disfunción intestinal, la sensación visceral y la generación de síntomas está avanzando rápidamente. La 
creciente evidencia sugiere que, en el SII, la barreraepitelial, la microbiota intestinal, los antígenos alimentarios y los 
ácidos biliares provocan respuestas anormales en los reguladores clave de las funciones sensoriomotoras, incluido el eje 
hipotálamo-pituitaria-suprarrenal (HPA), el sistema inmunitario, el cerebro El eje intestinal y el sistema nervioso entérico 
(ENS) ( FIG. 4). En consecuencia, estos factores podrían tener un papel como biomarcadores potenciales de la 
enfermedad (RECUADRO 3). Además de estos biomarcadores putativos, factores psicológicos ("psicomarcadores") como 
la depresión y la ansiedad, que responden a los síntomas abdominales (de abajo hacia arriba) y factores psicosociales 
("estrés") que influyen en las funciones fisiológicas (intestinales), como la motilidad y la sensibilidad visceral (de arriba 
hacia abajo), se han reconocido y se analizarán con más detalle. 
 
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Figura 4 
Panorámica de la fisiopatología del SII. 
Aunque la etiología del síndrome del intestino irritable (SII) aún no se ha dilucidado por completo, varios factores tienen 
un papel, incluida la composición de la microbiota intestinal, la permeabilidad intestinal, la reactividad de las células 
inmunitarias y la sensibilidad del sistema nervioso entérico, el eje cerebro-intestino ( vías espinales, vagales o pélvicas) o 
el cerebro. La figura destaca aquellos mediadores que probablemente están involucrados en la patología del SII. Los 
símbolos más indican si un mediador activa o inhibe su célula objetivo; aquellos entre paréntesis denotan acciones 
establecidas en modelos animales y aquellos sin paréntesis son efectos demostrados en humanos (tejido humano). 5-HT, 
5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina); CGRP, péptido relacionado con el gen de la calcitonina; GDNF, 
factor neurotrófico derivado de células gliales; IL, interleucina; PAR2, receptor 2 activado por proteinasa; TNF, 
La barrera epitelial 
El revestimiento epitelial del intestino representa una superficie enorme que está en contacto constante con el medio 
ambiente y con miles de millones de bacterias que desafían constantemente el sistema inmunitario intestinal. El aumento 
de la permeabilidad intestinal se considera un evento temprano en el SII que conduce a una infiltración de células 
inmunes de grado bajo de la mucosa intestinal 
25
 . De hecho, el aumento de la permeabilidad epitelial se ha descrito 
principalmente en el IBS postinfeccioso en general y en el IBS-D en particular, aunque algunos informes también han 
demostrado que el IBS-C y el IBS-M también pueden implicar un aumento en la permeabilidad epitelial 
25
. La evidencia de 
la presencia de esta remodelación en el SII se ha proporcionado mediante microscopía electrónica, que ha detectado 
espacios agrandados entre las células epiteliales y la condensación del citoesqueleto en biopsias intestinales de pacientes 
con SII-D 
26
 . Además, los experimentos en la cámara de Ussing, que miden las propiedades de la membrana epitelial en 
las biopsias de la mucosa del colon, han demostrado un pasaje excesivo de macromoléculas desde la parte luminal al lado 
basolateral del tejido intestinal en las biopsias obtenidas de pacientes con SII en comparación con los controles 
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asintomáticos, lo que proporciona una correlación funcional Para los defectos de la barrera epitelial estructural 
descritos 
27
 . 
Los cambios morfológicos y funcionales en la permeabilidad intestinal están relacionados con la expresión anormal de 
genes y proteínas de las proteínas de unión estrecha, incluida una reducción en la expresión de occludina y zonula 
occludens protein 1 ( 
REFS 25 , 28
 ). Estos hallazgos han sido corroborados recientemente por hallazgos genéticos y 
epigenéticos en las proteínas de unión estrecha claudina 1, claudina 2 y cingulina, como se describe a continuación. Los 
cambios en la unión cerrada son probablemente el resultado de la degradación mediada por bacterias y por el 
proteasoma provocada por la inflamación 
de
 bajo grado 
29
 . En consecuencia, los mediadores inflamatorios que incluyen 
eicosanoides, histamina y proteasas aumentan la permeabilidad intestinal. Esto puede implicar la participación de 
neuronas ENS, que pueden amplificar estos efectos 
27, 30
 . 
El aumento de la permeabilidad intestinal se ha relacionado con la diarrea y la gravedad del dolor 
26
, lo que sugiere que 
este mecanismo podría tener un papel en la generación de síntomas en el SII. Aunque las causas exactas que subyacen a 
la barrera intestinal "permeable" en el SII siguen siendo difíciles de alcanzar, se ha postulado que podrían estar implicados 
numerosos factores, entre los que se incluyen la genética, la epigenética, la disbiosis y las alergias 
alimentarias 
25
 . Endomicroscopía con láser confocal de la mucosa duodenal de pacientes con SII después de la prueba con 
alimentos en los que los pacientes que informaron de intolerancia mostraron roturas epiteliales y aumento de espacios 
intercellosos, lo que indica un aumento de la permeabilidad intestinal. Estos estudios sugieren un efecto causal de los 
alimentos en el aumento de la permeabilidad epitelial en el SII 
31
 . 
Ácidos biliares 
Un subconjunto de pacientes con características compatibles con IBS-D presenta niveles aumentados de ácidos biliares 
fecales totales causados por el aumento de la excreción y la síntesis del suero C4 (7α-hidroxi-4-colesten-3-ona; un 
sustituto para la síntesis de ácidos biliares), lo que a su vez influye en el hábito intestinal al acelerar el tránsito colónico e 
inducir diarrea e hipersensibilidad visceral en el SII 
32 - 34
 . Es de destacar que se ha informado que los genes implicados en 
el metabolismo y la función de los ácidos biliares están asociados con el tránsito colónico en el SII-D, como se describe a 
continuación. 
Respuesta inmune 
Se ha argumentado que el sistema inmunológico participa en la fisiopatología del SII según la observación clínica de que la 
gastroenteritis infecciosa es un factor de riesgo importante para el desarrollo del SII 
24
 . El apoyo clínico adicional proviene 
de la evidencia de que aproximadamente un tercio de los pacientes con EII en remisión experimentan síntomas similaresal SII 
35
 . Estos datos inferenciales se han enriquecido posteriormente con datos de inmunohistoquímica cuantitativos que 
muestran un aumento de la infiltración de células T y mastocitos en la mucosa del intestino delgado y grueso de algunos 
pacientes con SII 
36
 . 
Dos ensayos controlados aleatorios (ECA) 
37 , 38
 en pacientes con SII demostraron que el agente antiinflamatorio 
mesalazina no era superior al placebo para aliviar los síntomas del SII, aunque ambos estudios indicaron claramente que 
los subgrupos, en particular los pacientes con SII postinfeccioso, habían sostenido Respuestas sintomáticas. Por lo tanto, 
estos estudios confirman la hipótesis de que la activación inmune tiene un papel considerable en algunos pacientes con 
SII. 
Aunque el número de inmunocitos de la mucosa no siempre aumenta en el SII, existe una fuerte evidencia funcional y 
molecular del aumento del estado de activación de las células inmunitarias en aproximadamente la mitad de los 
pacientes con SII 
36
 . Los datos de varios estudios señalan la importancia de los mastocitos como componentes clave para 
inducir y mantener la activación inmune de bajo grado en el SII 
36
 . Por ejemplo, se encontraron mayores proporciones de 
mastocitos en un estado de desgranulación en biopsias de colon de pacientes con SII que en muestras de control, lo que 
sugiere que el aumento de la activación de mastocitos está involucrado en la condición 
39
 . Además, los sobrenadantes de 
biopsia de pacientes con SII contenían cantidades más altas de mediadores de mastocitos, incluidas proteasas e 
histamina 
36.
así como metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados 
40
 , que los controles. La activación inmunitaria de la 
mucosa se acopla con la expresión génica alterada de varios componentes de la respuesta inmunitaria de la mucosa del 
huésped a los patógenos microbianos (ver a continuación), lo que sugiere que la microbiota podría contribuir a la 
activación inmune observada 
36
 . 
Interacciones neuroinmunes 
Los mediadores de la mucosa aislados de muestras de biopsia de pacientes con SII se han estudiado exhaustivamente 
para identificar su efecto sobre la fisiología intestinal y la percepción sensorial en tejidos aislados o en animales de 
laboratorio 
41
 . En comparación con los controles, los mediadores de la mucosa de los pacientes con SII provocaron una 
mayor activación de las vías de dolor visceral y somático cuando se aplicaron a preparaciones intestinales aisladas de 
roedores 
42 , 43
 . Se ha sugerido que los mastocitos y las células enteroendocrinas participan en esta señalización neural 
anormal, como lo indica la activación de las neuronas ENS humanas a través de la histamina derivada de mastocitos, la 
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serotonina derivada de células enteroendocrinas (también conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT)) y mecanismos 
proteasos dependientes 
30 , 42.
( Figura 5 ). Aunque la mayoría de las proteasas son secretadas por los mastocitos, algunas 
de las proteasas de serina y cisteína que están presentes en un nivel más alto en la mucosa o en las heces de los pacientes 
con SII pueden ser de otro origen, probablemente pancreático o bacteriano. De acuerdo con estos hallazgos, las serina 
proteasas en sobrenadantes fecales de individuos con SII-D provocaron hipersensibilidad colónica a la distensión 
44
 . Por el 
contrario, la actividad de proteasa de cisteína fecal se incrementó en algunos pacientes con IBS-C en comparación con los 
controles y el aumento de la actividad de proteasa correlacionada con dolor abdominal y alteración de la permeabilidad 
epitelial 
45
. Un trabajo adicional demostró la implicación de las serina proteasas que actúan sobre los nociceptores 
activados por proteasa ubicados en los nervios intestinales que transmiten estímulos de dolor al cerebro 
43
 . Es 
importante destacar que los mediadores de la mucosa de pacientes con SII e hipersensibilidad visceral, pero no de 
pacientes normosensibles con SII, activan nociceptores espinales cuando se administran a modelos animales 
46
 . En el 
mismo modelo, se demostró que la exposición crónica a mediadores solubles de pacientes con IBS-D sensibiliza a las 
neuronas nociceptivas 
47
 , lo que implica que la cronicidad está asociada con alteraciones de la plasticidad de larga 
duración. 
 
 
Figura 5 
Interacciones neuroinmunes en el intestino. 
Una íntima asociación anatómica y funcional entre neuronas entéricas, terminales de nervios extrínsecos y células del 
sistema inmune entérico es la base para las interacciones neuroinmunes en la pared intestinal. La señalización funcional 
entre los nervios y las células inmunitarias ocurre principalmente en las capas epitelial y submucosa donde hay una alta 
densidad de células inmunitarias, en particular, linfocitos T, mastocitos y macrófagos. Las interacciones neuroinmunes 
son bidireccionales. Las neuronas entéricas, los nervios extrínsecos y las células gliales responden a las citoquinas y los 
mediadores de los mastocitos. 
Algunos pacientes con síndrome del intestino irritable (SII) tienen autoanticuerpos circulantes contra estructuras 
neuronales y anticuerpos que se generan como respuesta a la exposición a antígenos de la luz. Las neuronas pueden 
responder directamente a los anticuerpos a través de la activación directa de canales o receptores. También responden a 
los antígenos a través de vías que involucran al receptor neuronal tipo Toll 3 (TLR3), TLR4 y TLR7. 
La señalización directa entre la microbiota y el huésped implica la activación de las neuronas a través del polisacárido A. 
Es muy probable que estos efectos directos de los factores luminales sean superados en número por la señalización entre 
las células epiteliales (en particular, las células enteroendocrinas), inmunes y nerviosas. Las neuronas también expresan 
receptores para la adenosina y ATP; Ambas moléculas se liberan en la pared intestinal en condiciones inflamatorias o de 
estrés. Recíprocamente, los nervios liberan factores que afectan a las células epiteliales o inmunes. 
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El efecto mejor documentado es la activación de mastocitos a través de la liberación del péptido relacionado con el gen 
de la calcitonina (CGRP) de aferentes viscerales extrínsecos o neuronas entéricas. A la inversa, la acetilcolina (ACh) inhibe 
la activación de los macrófagos. La inflamación neurogénica, que a veces se observa en modelos animales, es 
probablemente causada por la liberación de CGRP y la sustancia P de las fibras extrínsecas, seguida de la permeabilización 
de los vasos sanguíneos. Además, los adipocitos en la lámina propia se anidan contra las fibras nerviosas y la liberación de 
sus mediadores proinflamatorios modula la actividad nerviosa. 
Los símbolos más y menos indican si un mediador activa o inhibe su célula objetivo; aquellos entre paréntesis denotan 
acciones establecidas en modelos animales y aquellos sin paréntesis son efectos demostrados en humanos (tejido 
humano). 5-HT, 5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina); CCK, colecistocinina; CRF, factor liberador de 
corticotropina; IL-10, interleucina 10; NGF, factor de crecimiento nervioso; PUFA, ácido graso poliinsaturado; TRP, 
receptor transitorio de potencial catiónico. lo que a veces se observa en modelos animales, probablemente es causado 
por la liberación de CGRP y la sustancia P de las fibras extrínsecas, seguida de la permeabilización de los vasos 
sanguíneos. 
Además, los adipocitos en la lámina propia se anidan contra las fibras nerviosas y la liberación de sus mediadores 
proinflamatorios modula la actividad nerviosa. Los símbolos más y menos indican si un mediador activa o inhibe su célula 
objetivo; aquellos entre paréntesis denotan acciones establecidas en modelos animales y aquellos sin paréntesis son 
efectos demostrados en humanos (tejido humano). 5-HT, 5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina); CCK, 
colecistocinina; CRF, factor liberador de corticotropina; IL-10, interleucina 10; NGF, factor de crecimiento nervioso; PUFA, 
ácido graso poliinsaturado; TRP, receptor transitorio de potencial catiónico. lo que a veces se observa en modelos 
animales, probablemente es causado por la liberación de CGRP y la sustancia P de las fibras extrínsecas, seguida de la 
permeabilización de los vasos sanguíneos. 
Además, los adipocitos en la lámina propia se anidan contra las fibras nerviosas y la liberación de sus mediadores 
proinflamatorios modula la actividad nerviosa. Los símbolos más y menos indican si un mediador activa o inhibe su célula 
objetivo; aquellos entre paréntesis denotan acciones establecidas en modelos animales y aquellos sin paréntesis son 
efectos demostrados en humanos (tejido humano). 5-HT, 5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina); CCK, 
colecistocinina; CRF, factor liberador de corticotropina; IL-10, interleucina 10; NGF, factor de crecimiento nervioso; PUFA, 
ácido graso poliinsaturado; TRP, receptor transitorio de potencial catiónico. probablemente se deba a la liberación de 
CGRP y sustancia P de las fibras extrínsecas, seguida de la permeabilización de los vasos sanguíneos. 
Además, los adipocitos en la lámina propia se anidan contra las fibras nerviosas y la liberación de sus mediadores 
proinflamatorios modula la actividad nerviosa. Los símbolos más y menos indican si un mediador activa o inhibe su célula 
objetivo; aquellos entre paréntesis denotan acciones establecidas en modelos animales y aquellos sin paréntesis son 
efectos demostrados en humanos (tejido humano). 5-HT, 5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina); CCK, 
colecistocinina; CRF, factor liberador de corticotropina; IL-10, interleucina 10; NGF, factor de crecimiento nervioso; PUFA, 
ácido graso poliinsaturado; TRP, receptor transitorio de potencial catiónico. probablemente se deba a la liberación de 
CGRP y sustancia P de las fibras extrínsecas, seguida de la permeabilización de los vasos sanguíneos. Además, los 
adipocitos en la lámina propia se anidan contra las fibras nerviosas y la liberación de sus mediadores proinflamatorios 
modula la actividad nerviosa. 
Los símbolos más y menos indican si un mediador activa o inhibe su célula objetivo; aquellos entre paréntesis denotan 
acciones establecidas en modelos animales y aquellos sin paréntesis son efectos demostrados en humanos (tejido 
humano). 5-HT, 5-hidroxitriptamina (también conocida como serotonina); CCK, colecistocinina; CRF, factor liberador de 
corticotropina; IL-10, interleucina 10; NGF, factor de crecimiento nervioso; PUFA, ácido graso poliinsaturado; TRP, 
receptor transitorio de potencial catiónico. 
Se ha prestado atención a los agonistas de los canales de cationes del potencial receptor transitorio (TRP), que se han 
implicado en la patogénesis de la hiperalgesia sensorial. Las muestras de tejido de colon de pacientes con IBS tienen 
niveles elevados de ácidos grasos poliinsaturados específicos, que estimulan las neuronas sensoriales de ratones a través 
de la activación del miembro 4 de la subfamilia V de TRP (TRPV4) y generan hipersensibilidad visceral 
40
 . La importancia 
de los aferentes viscerales que expresan TRP en la sintomatología del SII se ve subrayada por el hecho de que los 
sobrenadantes de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con SII-D causan hipersensibilidad 
mecánica de los aferentes viscerales a través del factor de necrosis tumoral (TNF) y TRPA1; esto no se observó si se 
usaron sobrenadantes de control 
48
 . 
Los datos recientes apoyan el concepto de que la liberación crónica de factores con efectos conocidos sobre los nervios 
en el medio intestinal no solo puede tener efectos funcionales, sino que también puede afectar a la ENS y las fibras 
sensoriales de manera estructural. Por ejemplo, la inmunohistoquímica mostró un aumento de 57.7% y 56.1% en las 
neuronas de la mucosa y el crecimiento neuronal, respectivamente, en pacientes con IBS en comparación con los 
controles sanos 
49
. De hecho, la mucosa intestinal de los pacientes con SII contiene niveles aumentados de factor de 
crecimiento nervioso (NGF), principalmente en los mastocitos de la mucosa. Experimentalmente, el efecto del NGF se 
demostró en cultivos celulares primarios del plexo myentérico de rata y la línea celular SH-SY5Y de neuroblastoma, que 
mostró un aumento en el crecimiento de neuritas y en la expresión de proteínas y ARNm de la proteína asociada al 
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crecimiento 43 (GAP43; también conocida como neuromodulina), una proteína de crecimiento neuronal clave, después 
de la exposición al sobrenadante obtenido de biopsias de la mucosa de pacientes con SII 
49
 . 
Microbiota 
La microbiota gastrointestinal es un ecosistema diverso y numeroso que habita todo el tracto gastrointestinal y tiene una 
influencia sistémica en nuestra salud. Debido a su enorme complejidad y su alta variabilidad interindividual, la microbiota 
sigue en gran parte indefinida con respecto al alcance de su contribución a la fisiología humana y las variaciones 
compositivas tolerables en las que se conservan las funciones normales 
50
 . La evidencia de una participación de la 
composición de microbiota intestinal alterada en la fisiopatología del SII se ha ido acumulando (RECUADRO 4), pero el 
papel etiológico sigue siendo incierto. Los marcadores más prominentes de IBS se derivan de bacteriasno cultivadas. Dos 
grupos de Clostridiales no cultivados se agotan significativamente en IBS 
51 , 52
 y las bacterias relacionadas conLos torques 
de Ruminococcus (una especie perteneciente a las Lachnospiraceae) están profundamente enriquecidos en pacientes con 
SII 
51 , 53 ,54
 y los niveles se correlacionan positivamente con los síntomas intestinales 
51 , 52 , 55
 . Además, se ha observado 
una mayor proporción de Firmicutes a Bacteroidetes en el nivel de phylum, al menos en un subconjunto de 
pacientes 
51
 (para una revisión reciente, ver 
REF. 56
 ). Dada la evidencia proporcionada, la disbiosis de la microbiota en el SII 
ha sido reconocida por el Equipo de Trabajo de la Fundación Roma 
57
como un factor contribuyente plausible para el 
trastorno. Los experimentos con modelos animales han demostrado que la colonización de animales libres de gérmenes 
con microbiota de pacientes con SII puede inducir hipersensibilidad visceral 
58
 , alterar la permeabilidad intestinal y alterar 
el tiempo de tránsito gastrointestinal 
59
 , lo que indica la importancia y el posible papel etiológico de la microbiota en el 
SII. 
Aunque los cambios en la dieta tienen un efecto sobre la abundancia de grupos microbianos particulares, la firma 
microbiológica (en términos de las especies actuales) es muy estable 
60
 . Para observar un efecto profundo, el cambio en 
la dieta tiene que ser dramático (por ejemplo, los veganos de conmutación a las dietas de alto contenido de grasa y alto 
contenido de proteína 
61
). Las intervenciones dietéticas (como el bajo contenido dietético de oligosacáridos fermentables, 
disacáridos, monosacáridos y polioles (FODMAPs; RECUADRO 5), o la adición de edulcorantes (fructooligosacáridos) o 
fibra (psilio)) pueden mejorar los síntomas de algunos, pero no todos, los pacientes. IBS. Los estudios futuros deben 
evaluar la relevancia de estos grupos microbianos para el SII y podrían contribuir a una mejor comprensión del papel de la 
microbiota en la fisiopatología del SII que se reconoce actualmente en los siguientes contextos. 
Fermentación de alimentos no digeribles. 
Un papel importante de la microbiota es la degradación de los componentes dietéticos no digeribles 
62
 . En general, se 
acepta que la fermentación de carbohidratos es deseable debido a los efectos beneficiosos de los principales productos 
de fermentación, los ácidos grasos de cadena corta (AGCP), que incluyen el suministro de energía a las células epiteliales 
gastrointestinales, una disminución de la inflamación y una mejoría en la función de la barrera intestinal 
63
 . Sin embargo, 
en pacientes con SII, la presencia de los carbohidratos resistentes FODMAP puede provocar síntomas de SII 
.
. Esto podría 
ser el resultado de una sobreproducción o subproducción de metabolitos relevantes debido al balance microbiano 
alterado, por ejemplo, debido a una mayor abundancia de productores de gas y una menor abundancia de 
microorganismos que utilizan gas. La cantidad y la composición de los SCFA en el intestino difieren entre los pacientes con 
SII y los controles sanos, aunque los datos disponibles no siempre coinciden 
65 , 66
 . Además, la producción de SCFA 
microbianos estimula la diferenciación de las células T reguladoras y afecta el equilibrio entre los mecanismos 
proinflamatorios y antiinflamatorios 
67
 , lo que sugiere que niveles inadecuados de SCFAs podrían provocar inflamación 
intestinal de bajo grado como se observó en pacientes con SII 
68 , 69
. Finalmente, los estudios de microbiota muestran que 
la abundancia de varias bacterias productoras de SCFA, incluidas Roseburia , Blautia y Veillonella 
70
 , aumenta 
significativamente en comparación con los niveles de estas bacterias en controles sanos, lo que proporciona una base 
mecanicista potencial para el desarrollo de los síntomas del SII. 
Otras bacterias gastrointestinales que utilizan carbohidratos, es decir, Dorea spp. - muestran aumentos significativos en la 
abundancia en pacientes con SII 
51
 ; estas son las principales bacterias productoras de gas en el tracto gastrointestinal 
humano 
71
 . La sobreproducción de gas está asociada con IBS 
72
 y este fenómeno podría ser la base de la flatulencia y el 
dolor abdominal. La producción excesiva de gas también puede causar un tránsito colónico más rápido en pacientes con 
SII-D, ya que los colones de estos pacientes son más sensibles al aumento del volumen intestinal que los controles 
sanos 
73
 . Los gases intestinales son eliminados de manera eficiente por las arqueas metanogénicas 
74
 , que parecen estar 
agotadas en pacientes con SII 
51 ,52
 y se correlacionan negativamente con la presencia de heces sueltas
 52
 . Sin embargo, un 
aumento significativo en la abundancia de este grupo microbiano es característico de los pacientes con tránsito lento y 
estreñimiento
 75
 , mientras que el grado de actividad metanogénica podría correlacionarse con la gravedad del 
estreñimiento en aquellos con IBS-C
 76
 . 
Otra vía potencial para la participación microbiana en el SII es la degradación de proteínas. El contenido luminal de 
pacientes con SII contiene niveles elevados de proteasas 
30
 , lo que podría deberse al aumento de la secreción de 
proteasas endógenas y microbianas en respuesta a una nutrición rica en proteínas (típica de las dietas occidentales), pero 
también podría deberse a una proteasa endógena insuficiente Degradación por la comunidad microbiana gastrointestinal 
perturbada 
77
 . Los inhibidores de la serina proteasa son producidos por muchas bacterias, incluidas las bifidobacterias 
78
 , 
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y su actividad podría prevenir la actividad proteolítica excesiva del contenido intestinal en el SII. El agotamientode las 
bifidobacterias se ha observado tanto en muestras fecales como en mucosas de pacientes con SII 
51 ,79
 , lo que sugiere un 
papel importante para este género bacteriano en el SII. La fermentación de proteínas genera numerosas sustancias que 
comprometen la salud
 80
 . Entre estos, el sulfuro de hidrógeno es una toxina relevante que altera el metabolismo 
epitelial
 81
 y se puede convertir adicionalmente en tetrationato, que estimula el crecimiento de patógenos que utilizan 
tetrationato de Gammaproteobacteria
 82 , 83
 . La abundancia de varias Gammaproteobacterias se correlaciona 
significativamente con los síntomas intestinales en pacientes con IBS
 51 , 52
 , y también con los niveles de los marcadores 
inflamatorios interleucina 6 (IL-6) e IL-8 (
 REF. 51
 ) que típicamente aumentan en IBS
 54
. 
Microbiota y 5-HT 
El 5-HT es un metabolito importante que, entre otras funciones, regula la motilidad gastrointestinal; los niveles alterados 
de 5-HT parecen ser relevantes para la patología del SII 
84
 . Hasta un 90% de 5-HT se produce en células enteroendocrinas 
presentes en el tracto gastrointestinal, y recientemente se ha demostrado que se necesitan bacterias intestinales para la 
estimulación de la síntesis de 5-HT. Los intentos de identificar microorganismos que son capaces de la síntesis de 5-HT 
han demostrado que, a diferencia de Bacteroides spp. y la flora Schaedler alterada (una comunidad de ocho cepas 
bacterianas), solo las bacterias comensales formadoras de esporas específicas tienen esta característica. La mayoría de 
estas bacterias formadoras de esporas pertenecen a la clase Clostridales dentro del filo Firmicutes. Dos estudios 
completos recientes 
51 ,85
reveló un aumento de los miembros del filo Firmicutes en la cuenta de los miembros de 
Bacteroidetes en el SII. Dado que la clase Clostridiales dentro del filo Firmicutes es el grupo más diverso y más abundante 
de la microbiota
 70
 , no está claro si la característica observada de la microbiota IBS está asociada con la fisiopatología 
mediada por 5-HT, pero este posible vínculo debería sin duda ser investigado más a fondo. 
Cerebro y comportamiento 
El SII se define estrechamente por el dolor abdominal recurrente y las molestias asociadas con hábitos intestinales 
alterados en ausencia de un origen orgánico y / o explicación de los síntomas. Sin embargo, dado que el SII casi siempre 
se asocia con un aumento de la ansiedad y los pacientes a menudo muestran comorbilidades con otros dolores crónicos y 
condiciones psiquiátricas, probablemente esté implicada una desregulación más generalizada de los sistemas nervioso e 
inmunitario 
86
 . 
El cerebro, el intestino y su microbiota y el sistema inmune muestran asociaciones recíprocas en la salud y la 
enfermedad. Por un lado, el cerebro, a través del sistema nervioso autónomo y el eje HPA, puede influir en la motilidad 
intestinal y la secreción de fluidos 
87
 , la permeabilidad epitelial intestinal 
25 , 88 , 89
 , la función inmune 
90
 y la composición 
microbiana intestinal 
91
 , todas las cuales han sido Se reporta que está desregulado en el SII. Por otra parte, varias de estas 
alteraciones periféricas pueden influir en la estructura y función del cerebro, ya sea en el desarrollo o en respuesta a 
perturbaciones agudas, estableciendo bucles reguladores circulares entre el intestino y el cerebro 
92
 . 
Además de su papel en las comunicaciones bidireccionales con el intestino, el cerebro desempeña un papel esencial en la 
evaluación de la prominencia de la información (sensorial) interoceptiva recibida o esperada 
93
 , determinando cuánta de 
esta información se amplifica o sintoniza, en qué medida. está modulado por el efecto 
94
 y qué parte de esta información 
interoceptiva del intestino se percibe conscientemente (sensibilidad visceral). Uno de los aspectos conductuales mejor 
estudiados del procesamiento central relacionado con el SII de la información relacionada con el intestino consiste en una 
estrategia de afrontamiento denominada catastrofismo, un término que se refiere a un sesgo hacia la predicción de una 
alta probabilidad de peores resultados 
95
. Esta medida se correlaciona fuertemente con la severidad de los síntomas del 
dolor y es un objetivo primario del tratamiento en la terapia cognitiva-conductual. 
Las imágenes cerebrales multimodales han permitido identificar diferencias en los aspectos funcionales (evocados y en 
estado de reposo) y estructurales (partes de la materia gris y materia blanca) de redes cerebrales específicas que 
proporcionan un sustrato neurobiológico para las características cognitivas y afectivas observadas previamente del SII 
(revisadas en 
REFS 92 , 96
 ) ( FIG. 6 ). Estas redes incluyen las redes de prominencia, atención, sensoriomotores y de activación 
emocional. También se han identificado diferencias profundas relacionadas con el sexo en estas redes tanto en individuos 
sanos como en pacientes con SII (revisado en la 
REF. 96).
). Las correlaciones transversales de redes cerebrales con varios 
parámetros biológicos clínicos y no cerebrales muestran una relación entre algunas de estas firmas cerebrales con la 
gravedad y duración de los síntomas del SII, un historial de eventos adversos tempranos de la vida 
93
 , metabolito 
intestinal y composición microbiana 
97
 , expresión génica Perfiles en PBMCs 
98
 y polimorfismos genéticos 
99
 . Sobre la base 
de estos hallazgos neurobiológicos, se puede formular un modelo fisiopatológico completo de SII ( Figura 6), que incluye 
alteraciones en la evaluación y atención selectiva a señales interoceptivas (red de atención y atención), procesamiento 
sensorial central de información interoceptiva (red sensoriomotora) y compromiso de la excitación emocional asociada 
con la experiencia y expectativa de sensaciones viscerales. Este modelo de enfermedad no solo identifica los correlatos 
neurobiológicos de las características clínicas y conductuales bien caracterizadas del SII, sino que también proporciona 
una explicación plausible de la coexistencia común del SII con otras afecciones de dolor crónico y con un aumento de la 
ansiedad por rasgo. 
 
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Figura 6 
Resumen de los hallazgos genéticos asociados con diferentes mecanismos fisiopatológicos subyacentes al SII 
Las vías relacionadas con el síndrome del intestino irritable (SII) que son dianas farmacogenéticas potenciales están 
marcadas en rojo cuando se basan en hallazgos genéticos y en azul cuando se basan en hallazgos epigenéticos; los de 
negro actualmente no se consideran posibles objetivos farmacogenéticos 101. Varias vías podrían verse afectadas en 
subgrupos específicos de pacientes con SII: barrera epitelial (permeabilidad), función inmune, alteración del metabolismo 
y función de los ácidos biliares, procesamiento neuronal y transducción de señales a través de aferentes espinales desde 
la periferia hasta el sistema nervioso central, además de la bidireccional. crosstalk a través del eje cerebro-tripa, 
probablemente contribuyendo a condiciones psicológicas como ansiedad, depresión y somatización. 
Se muestran las redes cerebrales que se han asociado con alteración estructural y funcional en el SII. ADRA , 
adrenoceptor-α; aINS, ínsula anterior; aMCC, córtex midcingular anterior; CDC42 , ciclo de división celular 42; CDH1 , 
cadherina 1; CGN , cingulina; CLDNclaudin COMT , catecol- O- metiltransferasa; CRHR1 , receptor de hormona liberadora 
de corticotropina 1; FGFR4 , receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 4; GLUL , glutamato-amoniaco ligasa 
(también conocida como glutamina sintetasa); GPBAR1 , receptor 1 de ácido biliar acoplado a proteína G; GRID2IP , 
proteína que interactúa con GRID2; HPA, hipotálamo-hipófisis-suprarrenal; HTR , receptor de 5-hidroxitriptamina; hipo, 
hipotálamo; IL , interleucina; KLB , Klotho-β; LCC, locus coeruleus complex; mir , microARN; mPFC, corteza prefrontal 
medial; NKRFfactor de represión del factor κB nuclear; NR3C1 , subfamilia de receptor nuclear 3, miembro del grupo C 
1; NTS, núcleo solitario; OFC, corteza orbitofrontal; PAG, gris periacueductal; PGR , receptor de progesterona; SCN5A , 
subunidad α del canal controlado por voltaje de sodio; sgACC, córtex cingulado anterior subgenual; SLC6A4 , miembro de 
la familia de portadores de solutos 6; TNF , factor de necrosis tumoral; TNFSF15 , miembro de la superfamilia TNF 
15; TRPV1 , receptor potencial transitorio canal de cationes subfamilia V miembro 1. 
Aunque estos hallazgos han identificado alteraciones cerebrales relevantes para la enfermedad en pacientes con SII, se 
requieren estudios mecanicistas y longitudinales para determinar la causalidad entre estos factores. Por ejemplo, ¿son las 
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alteraciones sensoriomotoras centrales una consecuencia del aumento de las señales del intestino, son la consecuencia 
de la sensibilización del asta dorsal por el aumento de las señales descendentes que facilitan el dolor o son un rasgo 
genéticamente determinado que predispone a los individuos al SII y podrían estar presentes en parientes 
asintomáticos? 
100
? La correlación de las firmas microbianas intestinales y los perfiles de expresión de PBMC con 
alteraciones estructurales en la red sensoriomotora sugiere un posible papel de estos factores periféricos para influir en 
el cerebro. Del mismo modo, ¿son las alteraciones de la red de atención y la atención alteradas una respuesta secundaria 
al aumento crónico de la percepción de las señales viscerales o son una anomalía primaria que es responsable de la 
generación de modulación del dolor endógeno aberrante, así como las respuestas emocionales y del sistema nervioso 
autónomo? Los futuros estudios deberán abordar la cuestión de si estas firmas cerebrales difieren entre los subgrupos de 
pacientes con SII, como los pacientes masculinos y femeninos, los pacientes con antecedentes de adversidad temprana, 
los pacientes con diferentes síntomas de duración y los pacientes con SII postinfeccioso. 
Datos genéticos y epigenéticos. 
Los últimos hallazgos genéticos y epigenéticos apoyan los modelos actuales de patogénesis del SII que sugieren una 
función de barrera intestinal alterada, respuesta inmune y transducción de señales neuronales 
101
 ( FIG. 6 ). Los datos 
apuntan incluso a posibles biomarcadores de diagnóstico u opciones terapéuticas (RECUADRO 3). Por ejemplo, silenciar 
la familia microRNA-29 ( mir-29 ) o amplificar la expresión de mir-199a podría tener importantes implicaciones 
terapéuticas para pacientes seleccionados con SII y síntomas causados por un aumento de la permeabilidad intestinal o 
hipersensibilidad 
102 , 103
 . 
Datos geneticos 
Los estudios genéticos hasta la fecha abarcan desde estudios familiares y de gemelos hasta enfoques de genes candidatos 
y, más recientemente, estudios de asociación de genoma completo (GWAS). Independientemente de los tamaños de 
muestra ampliados, el aumento del poder estadístico y los metanálisis, las variantes genéticas asociadas con el SII aún son 
escasas y / o no se han replicado en cohortes independientes. Un artículo reciente resume todos los datos genéticos 
disponibles actualmente que se han replicado 
101
 . 
Se ha encontrado que los polimorfismos o variantes en varios genes están asociados con el SII. Genes que codifican 
proteínas involucradas en la homeostasis de la función de la barrera epitelial, como la cadherina 1 ( CDH1 ) y el ciclo de 
división celular 42 ( CDC42 ), el sistema inmunológico, como IL6, IL10, TNF y TNF, miembro de la superfamilia 15 
( TNFSF15 ; codificación de citoquinas y neuronas) transducción de señales) y otros (como la neurexofilina 1 ( NXPH1 ) y la 
subunidad α del canal controlado por voltaje de sodio ( SCN5A )) se han replicado en varios estudios 
101
 . En 2014, un 
pequeño estudio piloto informó una asociación entre el SII y un locus en el cromosoma 10 (que contiene la 
protocadherina 15 ( PCDH15).) gen) en una muestra de descubrimiento de Australia que no pudo replicarse en cohortes 
adicionales de Suecia y los Estados Unidos 
104
 . 
Las mutaciones en los siguientes genes que codifican proteínas involucradas en el sistema serotonérgico también se han 
asociado con IBS: portador de soluto 6 miembro 4 ( SLC6A4 ; también conocido como 5-HTTLPR o SERT), 5-HT receptor 3A 
( HTR3A ), HTR3E y HTR4 ( 
REF. 101
 ). Se ha encontrado que un polimorfismo en SLC6A4 está asociado con respuestas 
cerebrales alteradas, visualizadas a través de imágenes cerebrales funcionales después de estímulos de dolor visceral en 
pacientes con IBS 
105
 . Además, un polimorfismo funcional enEl HTR3A podría estar asociado con una alteración en la 
capacidad de respuesta de la amígdala, ansiedad y aumento de la puntuación de los síntomas en el SII 
106
 . Estos hallazgos 
subrayan el efecto de los genes serotonérgicos polimórficos y otros en la modulación de la respuesta cerebral derivada 
del intestino en áreas que procesan la percepción visceral e integran el control autonómico, la saliencia y las redes 
centrales somatosensoriales y emocionales ( Figura 6 ). 
Las variantes de genes que codifican proteínas que están implicadas en la regulación de la síntesis de ácidos biliares (el 
Klotho-β ( KLB ) de genes, el receptor del factor de 4 (crecimiento de fibroblastos FGFR4 ) 1 (gen y el receptor de ácido 
biliar acoplada a la proteína G GPBAR1 gen)) se asocian con tránsito colónico acelerado en pacientes con IBS-
D 
107 , 108
 . Estas variantes también se correlacionan con larespuesta del tránsito colónico al ácido quenodesoxicólico (un 
ácido biliar usado para tratar el estreñimiento) en IBS-C 
109
 y al colesevelam (un secuestrante de ácido biliar usado para 
tratar la diarrea) en pacientes con IBS-D 
110 , 111
 . 
Finalmente, un locus en 7p22.1 en el que los genes del receptor de retención de proteínas del retículo endoplásmico KDEL 
2 ( KDELR2 ) y la proteína que interactúa con GRID2 ( GRID2IP ) se localizan se asoció significativamente con el riesgo de 
SII en el índice GWAS (una muestra de descubrimiento de gemelos de Suecia) y todas las cohortes de replicación en 
Europa, Estados Unidos y Australia 
112
 . Sin embargo, la causa molecular subyacente para este hallazgo de asociación no 
se ha aclarado. 
Datos epigenéticos 
Incluso menos información sobre el papel de la epigenética en la patología del SII está disponible en comparación con las 
implicaciones genéticas. Hasta la fecha, solo se han realizado algunos estudios de miRNA. Estos estudios informaron 
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sobre los perfiles de expresión diferencial de miR-29a, miR-29b, miR-103, miR-16, miR-125b y miR-199a en la mucosa 
intestinal de pacientes con SII-D. Se informó que la regulación positiva de miR-29a y miR-29b acompañaba la regulación 
descendente de los genes objetivo que codifican la glutamina sintetasa ( GLUL ) 
102
 , la claudina 1 ( CLDN1 ) y el factor de 
represión NF-κB ( NKRF ); CLDN1 y NKRF secorrelacionaron con una mayor permeabilidad intestinal 
103
. Además, la 
expresión disminuida de miR-103, miR-16 y miR-125b se correlacionó con la regulación positiva de los genes diana que 
codifican las proteínas de unión estrecha claudina 2 ( CLDN2 ) y cingulina ( CGN ) 
113
 . 
A su vez, un nivel de miR-199 disminuido se correlacionó con una regulación positiva de TRPV1 y una mayor sensibilidad 
visceral 
114
 . Además, se encontró que las variantes que residen en las regiones diana de miRNA de los genes del receptor 
5-HT HTR3E y HTR4B , es decir, c. >76G> A y c.⋆61T> C - están asociadas con IBS-D. Se informó que ambas variantes 
alteran la regulación de miARN y conducen a una regulación de la expresión alterada de miR-510 y miR-16, 
respectivamente 
115 ,116
 . Un estudio piloto indicó además un aumento de los niveles de miR-150 y miR-342-3p circulantes 
en la sangre de pacientes con SII
 117
 . Es de destacar que se ha descrito que miR-150 está asociado con la EII y el dolor, 
mientras que se ha predicho que miR-342-3p se dirige a los genes que son relevantes para la señalización del dolor, la 
motilidad colónica y la función del músculo liso
 118
 . 
Ir: 
Diagnóstico, screening y prevención. 
El diagnóstico de IBS se basa en que el paciente cumpla con los criterios de diagnóstico para IBS 
119
 junto con los 
resultados normales en un número limitado de pruebas e investigaciones adicionales utilizadas para descartar otros 
diagnósticos con certeza razonable ( FIG. 7 ). Aunque una proporción sustancial de los clínicos 
120
 prefieren un proceso de 
exclusión completa de otras enfermedades, la recomendación actual es basar el diagnóstico en los 
síntomas 
119
 . Actualmente no hay un biomarcador válido para IBS 
121
. La elección de las pruebas o investigaciones que se 
consideren necesarias para descartar otras afecciones varía según la situación clínica y el perfil de los síntomas del 
paciente. En la mayoría de los casos con una historia clínica típica compatible con el SII, solo se recomienda un número 
limitado de pruebas de laboratorio sin necesidad de realizar investigaciones invasivas. La detección del riesgo de SII y la 
prevención del desarrollo de SII actualmente no es aplicable, dada la heterogeneidad de la enfermedad y la multiplicidad 
de mecanismos patofisiológicos putativos. 
 
 
Figura 7 
Un algoritmo de diagnóstico para pacientes con SII. 
Este diagrama proporciona una descripción esquemática del enfoque secuencial para el diagnóstico del síndrome del 
intestino irritable (SII) 144 . CBC, hemograma completo; PCR, proteína C reactiva. Figura de la REF. 144 , Nature Publishing 
Group. 
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Criterios de diagnóstico 
Como los síntomas individuales tienen poca sensibilidad y especificidad para diagnosticar el SII, se han desarrollado 
criterios de diagnóstico que incorporan una combinación de síntomas, similar al sistema DSM dentro de la psiquiatría. El 
primer intento fue el llamado criterio de Manning, publicado en 1978 ( 
REF. 122
 ). 
En esta publicación, se demostró que varios síntomas son más comunes en pacientes con SII que en pacientes con otra 
enfermedad gastrointestinal orgánica. Al combinar estos síntomas, el SII podría ser discriminado de otras enfermedades 
orgánicas gastrointestinales. La experiencia de los criterios de Manning se utilizó para desarrollar los criterios de la 
Fundación Roma, con tres versiones diferentes en los últimos 15 años (Roma I, II y III); El último criterio, el criterio de 
Roma III, se publicó en 2006 ( 
REFS 119 ,123 , 124
 ). Los criterios de Roma IV actualizados se esperan para mayo de 2016. Se ha 
encontrado que la sensibilidad y especificidad de los criterios de Roma es de 69 a 96% y de 72 a 85%, respectivamente, en 
diferentes estudios, pero un problema con estos estudios es cómo definirlos. El estándar de oro para un diagnóstico de 
SII
 121
 . 
La característica común en todos estos criterios diagnósticos es dolor abdominal y / o molestias asociadas con el hábito 
intestinal anormal (diarrea(deposiciones sueltas y frecuentes), estreñimiento (heces duras y poco frecuentes) o 
alternancia de estreñimiento y diarrea). Todos estos criterios requieren una cierta duración y frecuencia de los síntomas 
para cumplir con los criterios de diagnóstico para el SII; Es decir, los síntomas deben ser crónicos y recurrentes. Por lo 
tanto, el uso clínico práctico de los criterios diagnósticos para el SII implica demostrar a través de la historia clínica la 
presencia de una combinación de estos síntomas durante ≥3 días por mes en los últimos 3 meses, con un inicio de los 
síntomas ≥6 meses antes del diagnóstico (Roma III criterios). Sin embargo, cabe señalar que los pacientes con alguna 
enfermedad gastrointestinal orgánica también cumplen con estos criterios de diagnóstico.
125
 y, como tal, la sensibilidad y 
especificidad de estos criterios es subóptima para distinguir las diferentes entidades de la enfermedad
 125 , 126
 . 
Características clínicas 
Además de los síntomas incluidos en los criterios de diagnóstico, hay otras características clínicas que apoyan un 
diagnóstico de SII, aunque ninguna de ellas es obligatoria para un diagnóstico de SII. Un estudio reciente encontró que las 
variaciones en la consistencia y la frecuencia de las deposiciones o un patrón intestinal impredecible ("irregularmente 
irregular") podrían usarse para discriminar el SII-D adecuadamente de la enfermedad gastrointestinal 
orgánica 
127
 . Además, la frecuencia anormal de heces (> 3 movimientos intestinales por día o <3 movimientos intestinales 
por semana), esfuerzo excesivo durante la defecación, urgencia (tener que correr al baño), sentimientos de evacuación 
incompleta y moco con movimientos intestinales apoyan un diagnóstico de SII. pero son inespecíficos 
124
 . Lo mismo 
ocurre con el empeoramiento posprandial o la exacerbación de los síntomas, que es común en el SII.
128
 , pero también se 
observa en otras enfermedades gastrointestinales. La presencia de otros diagnósticos gastrointestinales funcionales 
(como la dispepsia funcional)
 129
 , así como el informe de numerosos síntomas y síndromes no gastrointestinales 
funcionales (como fatiga crónica, fibromialgia, síntomas uro-ginecológicos, dolor en las articulaciones y los músculos y 
trastornos del sueño)
 11 , 130
 y comorbilidad psicológica (como ansiedad y depresión)
 131
 , son todos comunes y apoyar un 
diagnóstico de SII. 
Examen físico 
Un examen físico debe ser parte de la evaluación para tranquilizar a los pacientes y también para ayudar a excluir otra 
causa orgánica de los síntomas. Es cierto que un examen abdominal, que forma parte del examen de rutina, rara vez 
revela un diagnóstico específico (es decir, la sensibilidad abdominal está presente en varias enfermedades), pero se ha 
encontrado que la ausencia de hallazgos objetivos en un examen físico apoya un diagnóstico de IBS 
132
 . Un examen rectal 
digital es una parte importante del examen físico y una herramienta útil para identificar a los pacientes con defecación 
disinérgica, que es importante excluir en pacientes con estreñimiento 
133 , 134
así como para excluir el cáncer de recto. La 
inspección perianal también debe ser parte del examen para descartar fístulas perianales y otras patologías anales 
relevantes. 
Pruebas de laboratorio 
De la literatura existente, no es obvio qué prueba de laboratorio recomendar en el estudio de diagnóstico de los 
pacientes con síntomas de SII. Sólo las pruebas serológicas para la enfermedad celíaca parecen ser más propensos a ser 
anormales en pacientes con síntomas compatibles con SII que en la población general de 
135
 , a pesar de que un gran 
ensayo multicéntrico no pudo confirmar esto 
136
 . Sin embargo, pocos estudios han evaluado sistemáticamente la utilidad 
de las pruebas de laboratorio en pacientes con SII potencial. Una revisión sistemática reciente demostró que los niveles 
de proteína C reactiva (PCR) de ≤0.5 mg por dl o niveles de calprotectina fecal de ≤40 μg por g esencialmente excluyen la 
EII en pacientes con síntomas de SII 
137
. Sobre la base de la literatura existente, parece razonable realizar un hemograma 
completo y una medición de la PCR, ya que no son caras y se pueden utilizar para tranquilizar al proveedor de atención 
médica y al paciente. Se puede incluir un perfil de la tiroides si la sospecha clínica de enfermedad de la tiroides es alta, se 
puede recomendar una prueba serológica para la enfermedad celíaca en pacientes con SII sin estreñimiento y, si existe 
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R127
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R124
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R128
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R129
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5001845/#R11
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sospecha de un proceso inflamatorio, se puede agregar una medición de calprotectina fecal . Los análisis de heces para 
detectar infecciones gastrointestinales pueden considerarse si la diarrea es predominante y difícil de tratar, 
especialmente en regiones donde la diarrea infecciosa es común 
138
. Como se indicó anteriormente, actualmente no hay 
un biomarcador de diagnóstico válido, aunque los datos preliminares han sugerido que ciertos biomarcadores o ensayos 
de biomarcadores (RECUADRO 3) para uso clínico podrían resultar válidos luego de una investigación científica 
adicional 
139 , 140
 . 
Funciones de alarma 
Las funciones de alarma para el SII son síntomas que deberían elevar la preocupación clínica de otra enfermedad 
gastrointestinal en lugar del SII. Si el uso de las funciones de alarma (RECUADRO 6) mejora el rendimiento de los criterios 
de diagnóstico para el SII, no está totalmente claro 
125 , 141
 . Sin embargo, desde un punto de vista clínico, parece razonable 
utilizar estos para seleccionar a los pacientes para realizar más pruebas de diagnóstico, aunque estos pueden estar 
presentes en una proporción sustancial de pacientes sin indicar una condición subyacente grave en el tracto 
gastrointestinal 
142
. Los síntomas de alarma pueden requerir investigaciones adicionales para descartar otra enfermedad 
gastrointestinal antes de que se pueda recomendar un diagnóstico de SII. Además, el predominio de la diarrea, 
especialmente cuando es acuosa y frecuente, debe alertar al médico para que considere diagnósticos alternativos 
143
 . 
Investigaciones invasivas 
En la mayoría de los pacientes con síntomas compatibles con el SII y las pruebas de laboratorio normales de rutina, pero 
sin características de alarma 
144
 , no se necesitan investigaciones invasivas adicionales y, lo que es más importante, la 
realización de investigaciones no parece mejorar la satisfacción del paciente o la calidad de vida 
145 , 146
 . 
La colonoscopia se debe realizar cuando las funciones de alarma indiquen una investigación y cuando exista la sospecha 
de una afección inflamatoria en el tracto gastrointestinal en función de la historia o los parámetros de laboratorio 
(aumento de los niveles de PCR