6- Microbiologia II - Activación celular (1)

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Microbiología
Unidad I
Activación celular
• En las respuestas inmunológicas, la activación de las células T
y B, así como de las APC, tiene lugar en diferentes partes del
sistema inmunitario y en momentos diversos.
• La activación de las APC es rápida y puede inducirse por la
propia entidad inmunogénica- en el caso de las bacterias o
por el componente adyuvante de una vacuna.
• Los factores más conocidos que activan los macrófagos son el
interferón γ (IFNγ), el factor estimulante de las colonias de
granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y el factor de necrosis
tumoral (TNFα). Cuando se activan las APC expresan más
móleculas MHC de clase I y II, más receptores para la porción
Fc inmunoglobulinica y más moléculas de adhesión. También
producen numerosas citocinas (p. ej. IL-1,IL-6,TNFα) y
enzimas.
• La activación de los linfocitos da lugar a procesos
parcialmente competitivos, proliferación celular y
diferenciación en células efectoras.
Activación antígeno-específica de los 
linfocitos:
• Se sabe actualmente que las células B poseen 
También una familia de moléculas unidas a IgM
e IgD superficiales, que intervienen en la
transducción de la señal.
En el caso de las células T no basta la interacción
en un solo TCR.
Los mitogenos son una clase de moléculas que
pueden activar de manera inespecífica las células T
o B.
Otro grupo de moléculas que activan inespecíficamente la
células T son los superantigenos, la mayoría de los cuales tienen 
origen bacteriano.
•Entre ellos se encuentran la toxina
estafilococcica (responsable de algunos tipos de
intoxicación alimentaria aguda), la toxina del
síndrome de shock tóxico (responsable del shock
provocado por la sepsis de los tampones). La
toxina de la dermatitis exfoliativa, así como
algunas proteínas víricas.
•Los superantígenos se unen a las moléculas de
clase II sobre las APC y son reconocidos por los
TCR, aunque no del mismo modo como se
reconocen los complejos formados entre el
péptido antigénico y las moléculas de clase II.
Señales coestimuladoras:
• La interacción con TCR o con la inmunoglobulina de la
membrana sola no puede mediar una señal de activación
positiva por las células T o B. Puede ser suficiente, en cambio,
en cambio, para una señal negativa o tolerogénica, aunque
incluso esto es dudoso. Se cree en la actualidad que la
activación linfoide comprende cierto número de interacciones,
cada una de ellas con una función potencial de señalización.
• Con la denominación señales coestimuladoras se designan
aquellas interacciones en las que no intervienen los receptores
antígenos-especificos.
• En estas interacciones pueden intervenir ya sea moléculas
secretadas, como las citocinas, o bien moléculas de la
superficie celular que incrementan la afinidad de unión
denominadas colectivamente como moléculas de adhesión.
• Las señales mejor demostradas para la activación de las células
T son citocinas IL-1 e IL-6, elaboradas por ciertas APC
Citocinas:
•Las citocinas son proteínas habitualmente
glucoproteínas de masa molecular baja que
constan a menudo de una sola cadena.
•Regulan todos los procesos biológicos
importantes crecimiento y activación celulares,
inflamación, inmunidad, reparación hísticas,
fibrosis y morfogénesis. Algunas citocinas son
también quimotácticas para determinados tipos
celulares.
Interferones:
•Estas proteínas se definieron inicialmente
mediante análisis antivíricos pero constituyen
también potentes inmunoreguladores y factores
de crecimiento.
•Los interferones poseen todos ellos actividad
antivírica.
• IFN: se producen en las células T activadas y en
las células agresoras naturales (NK). Por lo tanto,
un cierto grado de activación inmunitaria
conduce a la producción de IFN, y a un
incremento de la función de las APC, así como
potencial para activar aún mas células T.
• IFN actúa como señal de retrorregulación
positiva. Activa en general a los macrófagos y
refuerza su capacidad para actuar como APC.
•Interleucinas: Se definieron como
moléculas elaboradas por leucocitos que
actúan también sobre estos. Las
principales dianas para su acción varían
desde las células T y B hasta los
fibroblastos y el endotelio.
• IL-1: Se forma en muchas clases de células
(células endoteliales, células B, fibroblastos),
pero de una manera más abundante en los
macrófagos. Estimula las células T y B, e induce
las respuestas inflamatorias, tales como la
producción de prostaglandinas y de enzimas
degradativas. Se dirige al cerebro, donde
provoca fiebre, actúa para aumentar la
liberación de corticoesteroides. En el hígado
induce la elaboración de proteínas de fase
aguda que se liberan en respuesta a una lesión.
•IL-2: Se producen en las células T,
principalmente en las CD4+, pero
también en las células CD8+ y LGL. Actúa
sobre una gamma restringida de células
principales las células T (de todos tipos),
de las cuales es el factor de crecimiento y
el activador más potente. También
actúan los LGL y las células B para inducir
el crecimiento y la diferenciación, activa
los macrófagos y los oligodendrocitos.
•IL-4: Actúa sobre las células para inducir
su activación y diferenciación, lo que da
lugar, en particular, a la producción de IGI
e IgE. Actúa también sobre las células T
como factor de crecimiento y activación.
En los macrófagos induce la expresión de
MHC de clase II.
•IL-5: En el hombre es principalmente un
factor de crecimiento y activación para los
eosinófilos. Es responsable de la eosinofilia
de las enfermedades parasitarias.
•IL-6: Se elabora en muchas células, incluidas
las células T, los macrófagos, las células B,
fibroblastos y las células endoteliales. Para
inducir las células B a diferenciarse en
células formadoras de anticuerpos (AFC). En
el hígado, estimula la elaboración de
proteínas de fase aguda.
• IL-7: Se describió inicialmente como factor de
crecimiento de las células pré-B. Es un factor
para el crecimiento y la activación de las células
T, así como un factor de activación de los
macrófagos.
• IL-8: Pertenece a una gran familia de citocina de
bajo peso molecular. Se producen en los
macrófagos y en las células endoteliales e
intervienen en la inflamación y en la migración
celular. Potente inductor de la quimiotaxis de
neutrófilos y de células T.
•IL-10: Inhibe la producción de IFN, la
presentación del antígeno. Inhibe la
producción de IFN, la presentación del
antígeno y la producción de IL-1,IL-8 Y
TNF en los macrófagos; también
desempeña un papel en la regulación de
la IgE.
•Hematopoyesis:
La hematopoyesis está regulada por una
amplia gama de citocinas IL-1 e IL-6
intervienen para activar las células
primordiales en reposo, así en el ciclo
celular influye en el crecimiento de los
precursores de todas las líneas
hematopoyéticas, al igual que el factor
estimulador de las colonias de
granulocitos macrófagos.
• Citocinas inhibidoras:
• En la actualidad sólo se conocen algunas citocinas que
tengan propiedades inhibidoras sobre el sistema
inmunitario.
• Receptores de las citocinas:
Las citocinas son efectivas a concentraciones muy 
bajas, a menudo a unos pocos. Esto se debe a su 
modo de acción en el que interviene la unión a 
receptores de alta afinidad sobre a superficie 
celular, que transmiten las señales de las citocinas 
al núcleo.
• Antagonistas de las citocinas:
La gran mayoría de los inhibidores de las citocinas no 
se unen al receptor, sino a la propia citocina.
•Vías intracelulares de la activación:
La activación de las células T se sirve de
mecanismos similares a los que se observan en
otros tipos celulares. La interacción del TCR
provoca la activación de la fosfolipasa C, lo que
conduce a la generación de inositol-trifosfato y
diacilglicerol. IP3 da lugar a la liberación de Ca
de los depósitos intracelulares, mientras que
DAG interviene en la activación de la proteínas C
(PCK). El proceso en la activación comprende
una serie de fosforilaciones de componentes de
TCR.
• Proliferación celular:
• La proliferación linfocitaria es un proceso e indirecto. La
estimulaciónde una célula T por una APC no da lugar
automáticamente a la proliferación linfocitaria. En todas
las células T, la activación del TCR induce también la
producción de citocinas.
• Maduración de la afinidad:
• Los anticuerpos producidos en una respuesta secundaria
frente a un antígeno T-dependiente tienen, por término
medio, una afinidad más elevada que los producidos en la
respuesta primaria. Esto está relacionado con el cambio
de elaboración IgM a IgG, dado que no existe de
maduración, en comparación con las dosis bajas.
• En presencia de bajas concentraciones de antígeno, sólo
las células B con receptores de alta afinidad se unen a
suficiente cantidad de antígeno y son activadas para
dividirse y diferenciarse. En cambio, en presencia de alta
concentraciones de antígeno, existe suficiente cantidad de
éste para unirse a las células B de alta o baja afinidad y
activarlas.
• Memoria inmunológica:
• La capacidad para montar una respuesta secundaria está
basada en la memoria inmunólogica, fenómeno que se
aprovecha también en el proceso de vacunacón.
• La base celular de la memoria es la epansión de las
poblaciones de linfocitos antígeno-especificos durante la
respuesta primaria, de modo que haya un mayor
porcentaje de células B y T en reposo que sean capaces de
responder a ese antígeno en el futuro.
• Las células B de memoria difieren cualitativamente
de las células B que no han sido estimuladas, por la
tendencia de aquellas a elaborar IgG más
precozmente y a poseer receptores antigénicos de
mayor afinidad, debido a la selección producida
durante la respuesta primaria.
• No se sabe si las células T de memoria tienen
receptores de mayor afinidad que las células T no
estimuladoras, ya que no disponemos de métodos
que permitan medir la afinidad de los TCR. Sin
embargo, las células T de memoria pueden
responder a dosis más bajas de antígeno, lo cual
indica que sus receptores son más eficaces.
•Reacciones inmunitarias 
mediadas por células:
• El término inmunidad mediada por células (CMI) fue
originalmente acuñado para describir reacciones
localizadas contra microorganismos, generalmente
patógenos intracelulares, mediadas por linfocitos y
fagocitos en vez de serlo por anticuerpos (inmunidad
humoral). Sin embargo, en la actualidad se utiliza
cualquier respuesta que se produzca contra
microorganismos o tumores en la que el anticuerpo
desempeñe un papel subordinado.
• Asi, por ejemplo, la formación de complejos antígeno-
anticuerpo durante una respuesta inmunitaria da lugar a
que se liberen fragmentos de complemento
quimiotácticos que favorecen la acumulación de células y
la inflamación local.
• De manera similar, no debe presuponerse que toda
inmunidad mediada por células depende de la función de
las células T. Se olvida a menudo que gran parte de la
reacción defensiva inicial
•Frente a los microorganismos se basa en el
reconocimiento de componentes microbianos
comunes por parte de receptores que están
relacionados comunes por parte de receptores
que no están relacionados con los receptores
antígenos-específicos de las células T o de las
células B.
Mecanismos defensivos mediados por células 
independientes de las células T
•Fagocitosis:
•Quimiotaxis:
•Numerosos componentes microbianos originan
quimiotaxis de los fagocitos hacia el lugar de la
infección. Algunos de ellos, como las
endotoxinas bacterianas, lo logran por
activación de la vía alternativa del
complemento, de tal modo que se liberan C5a y
c3a.
•Unión y captación de microorganismos:
El estadio siguiente de la fagocitosis de un
microorganismo es su unión a la superficie de la
célula fagocítica. Esta unión se facilita, si el
complemento se ha activado por las vías clásica
o alternativa, conduce al depósito de C3b sobre
el microorganismo y la interacción entre este y
el receptor CR3 es un modo eficiente de
desencadenar los mecanismos antimicrobianos
en el fagocito.
•Liberación de citocinas:
Otro mecanismo independiente de las células T
y de las repuestas de anticuerpos, y que
desempeña un papel vital en los estadios
iníciales de la infección, es el
Desencadenamiento de la liberación de
citocinas a partir de macrófagos.
•Las citocinas son mediadores pepticos o
glucopeptidos que se liberan a partir de las
células que han sido apropiadamente
estimulada para ello. El término citocinas incluye
actualmente las linfocinas, interleucinas,
interferones, factor de necrosis tumoral.
•Papel protector rápido de la liberación de
citocinas:
•1. TNFα: Favorece la capacidad microbicida de
los macrófagos y de los neutrófilos.
•2. TNFα junto con componentes bacterianos no
identificados, da lugar a que las células NK
liberen IFN, este aumenta la capacidad
microbicida de los macrófagos.
•3.TNFα: Provoca cambios en las células
endoteliales y en los fagocitos; estos cambios
aumentan la adherencia de los fagocitos a las
paredes vasculares, con lo que aumenta la
entrada de células a los lugares de la
inflamación.
•Papel inmunorregulador de la liberación de
citocinas:
•Se sabe que una inyección de TNFα puede
bloquear el desarrollo de la sensibilidad por
contacto, y que la inyección posterior de TNFα
en el mismo sitio, como antígeno, puede alterar
el tipo de células Th que se generan a
continuación.
Respuesta mediadas por células 
dependientes de las células T
• Diferentes subtipos de células Th modulan los diversos
tipos de cooperación celular y producen distintas clases
de citocinas.
• Papel regulador de las células Th
• Las células T cooperadoras desempeñan diversos
papeles centrales en la inmunidad mediada por
células:
• 1. Dirigen la especificidad fina de la respuesta, es
decir determina cuáles son los antígenos y epitopos
que se van a reconocer.
• 2. Intervienen en la selección de los mecanismos
efectores que se han de dirigir contra los antígenos
diana seleccionados.
• 3. Ayudan a la proliferación de los tipos apropiados de células
efectoras.
• 4. Incrementan las funciones de los fagocitos y de otras células
efectoras.
• Es importante distinguir entre las células Th que controlan y modulan
el desarrollo de las respuestas inmunitarias y las células T citotóxicas
que son capaces de reconocer y destruir las células diana.
• Papel de las células Th en la selección de los mecanismos efectores
dirigidos contra los antígenos diana:
• Las células Th, a través de su interacción con las células
presentadoras del antígeno, portadoras de péptidos antigénicos
asociados con MHC de clase II, desempeñan claramente un papel
primordial en cuanto a determinar cuales son los epítopos que se van
a convertir en dianas de la respuesta inmunitaria. Seleccionar los
mecanismos efectores apropiados para la infección de que se trate.
•Los tres patrones más fácilmente reconocibles
de mecanismos efectores que pueden
seleccionarse:
•A. Células T citotóxicas.
•B. Anticuerpos + mastocitos + eosinófilos.
•C. Activación de los macrófagos e
hipersensibilidad retardada.
•Papel regulador de las citocinas:
Se desconoce el modo como se realiza
inicialmente esta selección de los mecanismos
Efectores. Estos subtipos de Th representan
probablemente distintos patrones de
diferenciación a partir de los mismos
precursores, pero es concebible que surjan de
diferentes líneas celulares. Tras la estimulación
crónica surgen los tipos celulares especializados
Th1 y Th2.
• Por ejemplo: las células Th 1 tienden a activar
macrófagos, las células Th 2 tienden a aumentar la
producción de eosinófilos y de mastocitos, así como a
favorecer la producción de anticuerpos.
• Citotoxicidad mediada por células:
• Las citotoxicidad mediada por células es una
propiedad que no sólo poseen las células Tc sino
también otras subpoblaciones de células linfoides.
Distintos receptores pueden intervenir en la unión de
las células citotóxicas a sus dianas, y en el
desencadenamiento de las vías destructivas
• Los principales tipos de interacción receptor-ligando
que intervienen:
• Antígenos específicos: reconocidos por receptores
antigénicos restringidos por el MHC delas células Tc.
• Determinantes: reconocidos por receptores de las
células Nk.
• Anticuerpo: unido va al antígeno, reconocido por
receptores Fc de las células K
Citotoxicidad mediada por células e
independiente de los anticuerpos:
• Células citotóxicas restringidas por el MHC:
Las células T citotóxicas restringidas por el MHC
son una subpoblación de los linfocitos
pequeños. Se sabe que proceden de células
precursoras radiosensibles, no líticas.
La mayoría de ellas son CD8+ y reconocen a
antígenos asociados con moléculas MHC. Esta
interacción ayuda probablemente a estabilizar el
reconocimiento célula-célula. Las células Tc
tiendan a reconocer el antígeno presentado por
las moléculas MHC.
• Células citotóxicas inespecíficas sin restricción por el MHC:
Hay diversas poblaciones celulares parcialmente
relacionadas entre sí que tienen la propiedad de
Ser citotóxicas sin especificidad antigénica y sin
restricción por el MHC.
• Entre ellas se cuentan:
• 1. Células presentes de manera natural en el bazo o
sangre periférica, conocidas habitualmente como células
agresoras naturales.
• 2.Células activadas por cultivos en concentraciones
relativamente elevadas de IL-2, conocidas como células
agresoras activadas por linfocinas.
• 3. Poblaciones mixtas con actividad destructora
inespecífica.
• Células NK: Estas células derivan principalmente de los
linfocitos granulares grandes. La mayoría de células NK
son CD3-CD16+CD56-CD16=receptor FC IgG.
• Células LAK: el incremento de la actividad citotóxicas que
presentan las poblaciones celulares de la sangre periférica
o del bazo, no pertenece a un linaje distinto es
consecuencia de la activación.
Citotoxicidad mediada por células dependiente
de anticuerpos (ADCC):
Las células con potencial citotóxico que poseen
también receptores Fc para la IgG pueden unirse
a las células diana recubiertas por ésta y lisarlas.
Las células mieloides que expresan receptores Fc
pueden presentar también actividad célular.
•Mecanismos de la citotoxicidad mediada por
células:
•Las células de la serie mieloide utilizan
diferentes vías:
•1. La célula se une a la diana.
•Fase Ca dependiente con secreción del
contenido vesicular de la célula citotóxicas, lo
que modifica la diana de tal modo que queda
programada su destrucción.
•Fase tardia en la que la célula diana se destruye
•Activación de los macrófagos mediada por
linfocinas:
•Son importantes en la fase efectora de la
respuesta mediada por células, tras la activación
mediada por células T, en calidad de células
inflamatorias, tumoricidad y microbicida.
	Microbiología
	Número do slide 2
	Activación antígeno-específica de los linfocitos:
	Número do slide 4
	Señales coestimuladoras:
	Citocinas:
	Interferones:
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	Mecanismos defensivos mediados por células independientes de las células T
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	Respuesta mediadas por células dependientes de las células T
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