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GIOVANNA FORTES FROTA MEDICINA PARAGUAI ENFERMEDAD DE HODGKIN Proliferación maligna, localizada o diseminada, de células tumorales que se originan en el sistema linforreticular y que afecta principalmente los ganglios linfáticos y la médula ósea. Incidencia y Etiología Cada año se diagnostican 6.000-7.000 nuevos casos en Estados Unidos. La relación varón:mujer es de 1,4:1. La enfermedad de Hodgkin es rara antes de los 10 años y presenta una distribución bimodal según la edad, con un pico entre los 15 y los 34 años y otro después de los 60. No obstante, el segundo pico puede ser un artefacto debido a un diagnóstico anatomopatológico inadecuado, ya que la mayoría de los casos diagnosticados tras los 60 años son linfomas no Hodgkin de grado intermedio (LNH: v. más adelante). Los estudios epidemiológicos no han hallado pruebas de diseminación horizontal. Se desconoce la causa, pero los pacientes que padecen enfermedad de Hodgkin parecen tener una susceptibilidad genética (como se demuestra en estudios en gemelos) y asociaciones ambientales (p. ej., profesión, como los trabajadores de la madera, infección por el virus de Epstein-Barr o infección por el VIH). Anatomía Patológica El diagnóstico depende de la identificación de células de Reed-Sternberg (células grandes binucleadas) en los ganglios linfáticos o en otros tejidos. El infiltrado celular es heterogéneo y consta de histiocitos, linfocitos, monocitos, células plasmáticas y eosinófilos. La enfermedad de Hodgkin presenta cuatro subtipos histopatológicos. Las células de Reed-Sternberg suelen tener un inmunofenotipo CD15+ y CD30+. La enfermedad de Hodgkin de predominio linfocítico puede confundirse con un LNH de células B rico en células T, en tanto que los subtipos de esclerosis nodular, celularidad mixta y depleción linfocítica pueden confundirse con un LNH de células grandes anaplásicas Ki-1. Signos y Síntomas Los síntomas y signos se relacionan principalmente con la localización, el número y la extensión de las masas ganglionares implicadas. La mayoría de los pacientes se presentan con adenopatías cervicales y mediastínicas, pero sin síntomas sistémicos. A medida que la enfermedad se disemi ena por el sistema mononuclear fagocítico, generalmente a localizaciones contiguas, se desarrollan otras manifestaciones. La velocidad de progresión varía según el subtipo histopatológico. Puede aparecer precozmente un prurito intenso; a menudo hay fiebre, sudación nocturna y pérdida de peso cuando están afectados ganglios internos (retroperitoneales o mediastínicos voluminosos), vísceras (hígado) o médula ósea. En ocasiones se observa fiebre de Pel-Ebstein (algunos días de fiebre elevada que alternan regularmente con días o semanas de temperatura normal o inferior a la normal). Un síntoma de mecanismo poco claro que puede aportar una clave diagnóstica precoz es el dolor inmediato en las regiones afectadas tras ingerir bebidas alcohólicas. La afectación ósea suele ser asintomática, pero puede producir dolor con lesiones osteoblásticas vertebrales (vértebras de "marfil") y, raras veces, lesiones osteolíticas con fracturas por compresión. La pancitopenia se debe en ocasiones a la invasión de la médula ósea, en general en la variedad de depleción linfocítica. La invasión epidural que comprime la médula espinal puede ocasionar paraplejía. El síndrome de Horner y la parálisis laríngea pueden ser el resultado de la presión ejercida por los ganglios linfáticos aumentados de GIOVANNA FORTES FROTA MEDICINA PARAGUAI tamaño sobre los nervios simpático cervical y recurrente laríngeo, respectivamente. Los dolores neurálgicos son consecuencia de la compresión de las raíces nerviosas. Raras veces aparecen lesiones intracraneales, gástricas y cutáneas y, en caso de estar presentes, sugieren enfermedad de Hodgkin asociada al VIH. La obstrucción de los conductos biliares intrahepáticos o extrahepáticos por masas tumorales produce ictericia. El edema en las piernas puede ser consecuencia de la obstrucción linfática en la pelvis o la ingle. La compresión traqueobronquial puede causar disnea intensa y sibilancias. La infiltración del parénquima pulmonar puede simular una consolidación lobular o una bronconeumonía y originar cavitación o abscesos pulmonares. La mayoría de los pacientes padecen un trastorno lentamente progresivo de la inmunidad retardada o celular (función de las células T), que contribuye en la enfermedad avanzada a la aparición de infecciones bacterianas frecuentes y, más raramente, de infecciones por hongos, virus y protozoos. La inmunidad humoral (producción de anticuerpos) o función de las células B también está deprimida en la enfermedad avanzada. La caquexia es habitual y los pacientes fallecen frecuentemente por sepsis. Datos de Laboratorio Puede existir leucocitosis polimorfonuclear de intensidad ligera a moderada. La linfocitopenia puede ocurrir precozmente y acentuarse a medida que avanza la enfermedad. La eosinofilia se presenta en aproximadamente el 20% de los pacientes y puede observarse trombocitosis. La anemia, a menudo microcítica, suele desarrollarse cuando la enfermedad está avanzada. En este último caso, la reutilización defectuosa del hierro se caracteriza por sideremia baja, capacidad de transporte de hierro disminuida y aumento de la cantidad de hierro en la médula ósea. Puede aparecer hiperesplenismo, sobre todo en pacientes con esplenomegalia pronunciada. La elevación de la fosfatasa alcalina sérica indica generalmente afectación de la médula ósea, del hígado o de ambos. El incremento de la fosfatasa alcalina leucocitaria, la haptoglobina sérica, la VSG, la cupremia y otros reactantes de fase aguda suelen reflejar actividad de la enfermedad. Diagnóstico El complejo sintomático de adenomegalias (especialmente cervicales) y adenopatías mediastínicas, con o sin fiebre, sudación nocturna y pérdida de peso, sugiere la existencia de un linfoma; no obstante, la enfermedad de Hodgkin sólo puede diagnosticarse de manera definitiva mediante la biopsia de un ganglio linfático que muestre células de Reed-Sternberg en un entorno histológico característico. La enfermedad de Hodgkin es muy rara en ausencia de adenopatías; en esta situación, pueden obtenerse muestras biópsicas de médula ósea, hígado u otros tejidos parenquimatosos. En los casos que pueden confundirse con un LNH es importante realizar un estudio de anticuerpos monoclonales frente a determinados antígenos presentes en las células de Reed-Sternberg (p. ej., Leu-M1 [CD15] y CD30 [Ber-H2]). GIOVANNA FORTES FROTA MEDICINA PARAGUAI Puede resultar difícil distinguir la enfermedad de Hodgkin de las adenopatías causadas por mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, infección por citomegalovirus, LNH o leucemias. También puede ocurrir un cuadro clínico similar en el carcinoma broncogénico, la sarcoidosis, la TBC y en diversas enfermedades en las que la esplenomegalia es el hallazgo predominante. Clasificación en Estadios La radioterapia, la quimioterapia o una combinación de ambas son potencialmente curativas, pero en primer lugar debe determinarse la extensión o el estadio de la enfermedad. El sistema de clasificación en estadios de Ann Arbor es el que se emplea con mayor frecuencia. La modificación de Cotswold de los estadios de Ann Arbor utiliza X para designar una localización voluminosa (>1/3 del diámetro torácico o >10 cm de diámetro). Los procedimientos no invasivos de clasificación incluyen la TC de tórax, abdomen y pelvis y la gammagrafía con galio. La gammagrafía ósea y la RM no suelen ser necesarias. La linfografía bipedal puede estar indicada en pacientes con TC abdominal y pélvica normales. Los estudios clínicos que intentan detectar la enfermedad infradiafragmática proporcionan falsos positivos o negativos en el 25-33%de los pacientes, por lo que debe valorarse la realización de una laparotomía que incluya esplenectomía, biopsia de los ganglios linfáticos mesentéricos o retroperitoneales (especialmente los aumentados de tamaño en la TC o la linfografía) y biopsia de la médula ósea y del hígado, cuando influya de manera significativa en las decisiones terapéuticas. Sin embargo, las indicaciones de la laparotomía de clasificación se han reducido notablemente en los últimos años, de manera que sólo se plantea en pacientes en estadio clínico IIA o menor y en quienes se considera la irradiación en mantle. Si el paciente va a recibir quimioterapia, no se precisa la laparotomía de clasificación. Estadi o Criterios I Limitado a una región ganglionar linfática II En dos o más regiones ganglionares linfáticas en el mismo lado del diafragma III 1 2 En ganglios linfáticos, bazo o ambos y en ambos lados del diafragma Por encima de los vasos renales (p ej., bazo y ganglios esplénicos, hiliares, celíacos, y portales) En el abdomen inferior (ganglios periaórticos, pélvicos o inguinales) IV Afectación extraganglionar (p ej., médula ósea, pulmón o hígado) Los estadios pueden clasificarse en A, para indicar ausencia, y en B, para indicar presencia de síntomas constitucionales (pérdida de peso, fiebre o sudación nocturna). GIOVANNA FORTES FROTA MEDICINA PARAGUAI Tratamiento Las pautas de quimioterapia o radioterapia son curativas para la mayoría de los pacientes. La enfermedad ganglionar puede erradicarse en más del 95% de los casos administrando 4.000-4.400 cGy en el campo tratado durante 4-4,5 sem. Además, la irradiación de las regiones adyacentes hasta 3.600 cGy (campo extendido) es una práctica estándar, ya que la enfermedad se disemina por contigüidad linfática. Los pacientes con subclasificación E también pueden responder a la radioterapia, aunque suele recomendarse la combinación de quimioterapia y radioterapia. El tratamiento se basa principalmente en la clasificación en estadios anatomopatológicos, si bien puede considerarse la posibilidad de radioterapia primaria sin esta clasificación previa en determinados pacientes. La enfermedad en estadios I y IIA puede tratarse únicamente con radioterapia de campo extendido que incluya todos los ganglios linfáticos, comprendiendo las áreas supradiafragmáticas y, en la mayoría de los casos, los ganglios linfáticos periaórticos hasta la bifurcación aórtica y el bazo o el pedículo esplénico. Este tratamiento cura aproximadamente al 80% de los pacientes. La curación supone estar libre de enfermedad 5 años después del tratamiento, tras los cuales son muy raras las recidivas. En los pacientes con enfermedad mediastínica voluminosa, la administración aislada de radioterapia presenta una tasa elevada de recidiva; por esta razón, se utiliza quimioterapia seguida de radioterapia, obteniéndose una supervivencia libre de enfermedad prolongada en el 75% de los pacientes. En individuos seleccionados con enfermedad en estadio IA e histología de esclerosis nodular o predominio linfocítico, puede bastar una irradiación aislada en campo mantle. Para la enfermedad en estadio IIIA1, la irradiación ganglionar total (mantle e Y invertida) obtiene una supervivencia global del 85-90%, con una supervivencia libre de enfermedad del 65-75% a los 5 años. En casos seleccionados (p. ej., sólo enfermedad esplénica mínima), dosis menores de radioterapia (omisión del campo pélvico) son igualmente eficaces. No obstante, en la mayoría de los pacientes que se presentan en estadios clínicos IIB y IIIA1 están indicadas la quimioterapia y la radioterapia. Para la enfermedad en estadio IIIA2 suele emplearse la poliquimioterapia con o sin radioterapia en las localizaciones ganglionares voluminosas, con lo que se han logrado tasas de curación del 75-80%. Como la radioterapia aislada no cura la enfermedad en estadio IIIB, se requiere la administración de poliquimioterapia, sola o en combinación con radioterapia. Las tasas de supervivencia oscilan entre el 70 y el 80%. Para la enfermedad en estadio IVA y B, la poliquimioterapia, especialmente MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) o ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina), produce una remisión completa en el 70-80% de los pacientes, permaneciendo más de la mitad libres de enfermedad a los 10-15 años. La pauta ABVD se ha convertido en la pauta estándar para la mayoría de los casos, en función de los resultados obtenidos en recientes estudios aleatorizados. Las pautas alternantes o híbridas con MOPP y ABVD no se han mostrado superiores a la ABVD en estudios prospectivos. Otros fármacos eficaces son las nitrosureas, la ifosfamida, el cisplatino, el carboplatino y el etopósido. Los pacientes que no alcanzan la remisión completa o que recidivan al cabo de 6- 12 meses tienen mal pronóstico. El trasplante autólogo de médula ósea o de productos de células periféricas se ha llevado a cabo en pacientes seleccionados; las pautas convencionales de rescate no suelen ser curativas. El trasplante autólogo puede curar hasta al 50% de los GIOVANNA FORTES FROTA MEDICINA PARAGUAI pacientes que son candidatos, desde el punto de vista fisiológico, para la terapia de intensificación y que responden a la quimioterapia de inducción de rescate. El trasplante alogénico no se ha mostrado superior y no se recomienda. También se está investigando el trasplante autólogo en determinados pacientes con riesgo elevado en el momento del diagnóstico inicial.
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