Farmacocinética: Eliminação de Fármacos

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Farmacocinética
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En farmacología se entiende por eliminación o excreción de un fármaco a los procesos por los cuales los fármacos son eliminados del organismo.
El riñón es el principal órgano excretor, aunque existen otros, como el hígado, la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como las glándulas salivales y lagrimales.
Excreción Renal
1. Procesos por medio de los cuales un fármaco o sus metabolitos se expulsan al exterior del organismo
2. El riñón elimina con mayor eficiencia los compuestos polares, hidrosolubles que aquellos liposolubles
3. La excreción renal se utiliza en: Patologías renales 
Implicaciones toxicológicas por acumulación renal
4. Mecanismos de Excreción
Filtración glomerular
Secreción tubular
Reabsorción tubular
Filtración glomerular
Proceso pasivo dependiente de: 
· Flujo capilar 
· Fijación a proteínas plasmáticas y el número de nefronas
Filtración glomerular es 125 ml/minuto.
Capilares del glomérulo poseen abundantes poros lo que facilita el paso de moléculas pequeñas, no unidas a proteínas plasmáticas
La filtración se efectúa a expensas de un gradiente de presión hidrostática
Secreción tubular
Proceso activo que se efectúa en el túbulo proximal
Sistemas de transporte para ácidos y bases de compuestos endógenos son utilizados para secretar fármacos
Transportadores movilizan fármacos contra un gradiente electroquímico
Escasa especificidad por el sustrato determina que fármacos pueden competir por los transportadores
Reabsorción tubular
Los fármacos filtrados por el glomérulo o secretados que se encuentran en los túbulos pueden ser reabsorbidos por las células del epitelio tubular.
Mecanismos: difusión pasiva.
Factor importante: pH y el Grado de ionización.
Alcalinización de la orina acelera excreción de ácidos débiles; la acidificación) aumenta excreción de bases débiles
Depuración renal
Corresponde a la capacidad del riñón para depurar la sangre de una determinada sustancia.
En clínica se usa el valor del aclaramiento de la creatinina sérica para estimar la ultrafiltración glomerular y en general, la función renal.
Factores y agentes que modifican la excreción renal
· La edad (prematuros, recién nacidos, ancianos)
· En los adultos mayores se reduce el número de nefronas y el flujo renal (A los 65 años filtración glomerular se reduce en un 30% y también la secreción y reabsorción tubular)
· Fármacos que aceleran la excreción: diuréticos, los uricosúricos
Excreción biliar
1. Hígado
2. Sistema biliar
3. Heces
Sistema de transporte activo
Epitelio biliar en contra de un gradiente de concentración.
Alcanzar una velocidad máxima (transporte máximo).
Los fármacos que suelen excretarse por vía biliar son aquellos con un peso molecular > 300 g/mol
Se denomina ciclo enteropático a la reabsorción intestinal hacia el torrente circulatorio de un fármaco secretado en la bilis.
El sistema de excreción biliar elimina sustancias del organismo sólo si el ciclo enterohepático no es completo
Excreción por Otras Vías
Excreción a través de la leche materna
Su importancia reside en la repercusión que pueda tener el fármaco al pasar de la leche materna al lactante.
La	alteración en esta vía, no tiene importancia en lo que concierne a la eliminación global del medicamento
Se eliminan por difusión pasiva y aquellos con pK alcalinos, lo hacen con más facilidad ya que la leche es de pH ácido
Excreción salival
Su importancia radica en detectar la presencia o no de un fármaco en el organismo.
1. La concentración del mismo en la saliva es similar a la fracción libre en el plasma
2. Factores que pueden alterar el paso del fármaco a la saliva.
· pH de la saliva
· flujo sanguíneo
· transporte activo
Excreción atreves de Pulmones
Los	anestésicos volátiles se eliminan a través del aire espirado
Los yoduros son por secreción bronquial
Excreción	por sudor y lagrimas
Depende básicamente de la difusión de la forma no ionizada liposoluble de los fármacos.
Se da a través de las células epiteliales, la excreción sudoral que es un mecanismo de difusión pasiva.
Por esta vía se eliminan sustancias como el alcohol, la urea y ácidos y bases débiles.
Cinética de la Eliminación
En farmacología se entiende por eliminación o excreción de un fármaco a los procesos por los cuales los fármacos son eliminados del organismo
El riñón es el principal órgano excretor,
Existen otros, como el hígado, la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como las glándulas salivales y lagrimales
Estos órganos o estructuras utilizan vías determinadas para expulsar el fármaco del cuerpo
Reciben el nombre de vías de eliminación
En otras ocasiones los fármacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el intestino
Allí se unen a la fracción no absorbida del fármaco y se eliminan con las heces o bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorción y ser eliminados finalmente por el riñón.
Las otras vías tienen poca transcendencia, salvo para fármacos muy concretos, como la vía respiratoria para el alcohol
Procesos de la Farmacocinética
Movimiento de la droga (sin cambios) desde el sitio de la administración hacia la circulación sistémica
Vías comunes de absorción
Enteral
· Bucal / sublingual
· Oral
· Rectal
Parenteral
· Intravenosa
· Intramuscular
· Subcutaneo
· Inhalatoria
Topical
· Transdermica
· Membrana mucosa
· Conjuntival
Absorción del TGI
Membrana celular: estructura y fisiologia
Mecanismos de absorción
· TransporteTranscelular / Intracelular Paso a través del epitelio GI
1. Transporte pasivo
2. Transporte activo
· Transporte Paracelular / Intercelular 
· Transporte a través de uniones intercelulares epiteliales
· Transporte Vesicular / Corpuscular 
· Transporte de sustancias dentro de vesículas intracelulares
1. Pinocitosis
2. Fagocitosis
Difusión Pasiva
Difusión no ionica
El 90% de las drogas se absorbe por este mecanismo
Fuerza impulsora: Gradiente electroquímico
Sigue la ley de Fick
Las moléculas difunden desde una región de mayor concentración hacia una región de menor concentración hasta obtener el equilibrio. La velocidad de difucion de directamente proporcional al gradiente a través de la membrana 
dQ/dT=k [Cgit – C]
Transporte a través de Poros
Transporte convectivo o filtración
Responsable por el transporte de moléculas a través de las células 
Fuerza propulsora: Presión hidrostática u osmótica a través de la membrana
Importante en la absorción de moléculas pequeñas de bajo peso molecular {<100}, 
Transporte de pares de iones
Penetración de la membrana formando complejos con carga neutra, reversible, con iones endógenos del TGI ( mucina)
Ejemplo: propranolol con ácido oleico
Difusión mediada por transportador
El transportador (componente de la membrana) se une de manera reversible con moléculas del soluto y se transpone hacia el interior de la membrana. 
1. Unidireccional
2. Específico
3. Saturable
Difusión facilitada
El transportador es operado en función al gradiente de concentración 
Fuerza propulsora – Gradiente de concentración 
No hay gasto de energía
Ejemplo vitamina B12
Transporte Activo
Requiere energía en forma de ATP Transportador activo primario necesita energía directa
Tipos
1. Transportador iónico
Transporta iones adentro o fuera de la célula
Ejemplo: bomba de protones
2. Transportador ABC [ATP binding cassette] Transporta moléculas extrañas pequeñas fuera de las células
Ejemplo: Glucoproteína-P
Transportador activo secundario
No requiere energía directa 
1. Simportador (co – transportador)
Transporte de moléculas en la misma dirección 
2. Antiportador (contra – transportador)
Transporte de moléculas en dirección opuesta
Endocitosis
Implica la envoltura de sustancias por la membrana celular con la posterior formación de sáculo e invaginación intracelular 
La droga o compuesto no necesitan estar en un ambiente acuoso para ser absorbido
Ejemplo, absorción de macromoléculas como grasas , almidon, vitaminas liposolubles A,D,E y K
1. Fagocitosis
2. Pinocytosis	
Combinación de mecanismos de absorción
Ejemplo
Glucósidos cardíacos
Absorbidos tanto por transporte activo y pasivo
Vitamina b12
Absorbidatanto por difusión pasiva, facilitada y endocitosis
Fases de transferencia de la droga desde la superficie de absorción a la circulación sistémica
Fase pre-absorción
Disolución de la droga en fluido GI 
Metabolismo de la droga en la luz GI 
Fase de absorción
Llegada al sitio de absorción 
Metabolismo en el epitelio GI 
Transporte a través del epitelio GI 
Fase post-absorción
Metabolismo en el hígadoPaso determinante para drogas liposolubles
Circulación enterohepática de la droga Transporte a la circulación sistémica
Factores que influencian la absorción y biodisponibilidad
Propiedades fisicoquimicasPaso determinante para hidrosolubles
1. Solubilidad y tasa de disolucion
2. Tamaño y superficie 
3. Forma ionisada
4. Lipofilia de la droga 
5. pKa de la droga y el pH GI
6. Estabilidad de la droga
7. Naturaleza estereoquímica 
Forma farmacéutica 
1. Tiempo de desintegración
2. Tiempo de disolución
3. Ingredientes
4. Naturaleza y tipo de la forma de dosificación
6. Tiempo y almacenamiento del producto
Factores relacionados con el paciente
1. Edad
2. Tiempo de vaciado gástrico
3. Transito gastrointestinal
4. pH
5. Flujo sanguíneo TGI
6. Contenido GI
7. Metabolismo pre-sistemico
· Enzimas luminales
· Enzimas de la mucosa 
· Enzimas bacterianas
· Enzimas hepaticas
Factores fisicoquímicos
1. Solubilidad y tasa de disolución
Forma solida de dosificación
 Desintegracion 
Partículas finas
 Disolución
Droga en la solución del sitio de absorcion
 Transporte a la
 membrana
Droga en el cuerpo
2. Tasa de disolución: Cantidad de sustancia sólida que se disuelve por unidad de tiempo en condiciones estándares de temperatura, pH, y composición de solvente, sobre un área de superficie solida
3. Tamaño del compuesto y área efectiva de absorción
Micronización mejora la tasa de disolución
4. Hidratos / Solvatos (polimorfismo) Hidrato (droga en asociación con agua) Anhidrido (droga sin asociación a agua)
Mejora la solubilidad en agua
Ejemplo anhídrido de teofilina	y ampicilina tienen una mayor solubilidad acuosa
5. Droga en forma de sal
Las sales de ácidos débiles tienen una mayor solubilidad en agua
6. pKa y lipofilia
Para drogas compuestas por un peso molecular > 100 transportadas por difusión pasiva, el proceso de absorción está regido por
· Constante de disociación de la droga, pKa
· Solubilidad lipídica de la droga
· pH en el sitio de absorción
La relación entre el pH, pKa y el nivel de ionización está dada por la ecuación de Handerson-Hesselbach.
Para ácidos débiles
PH = pka + log( droga ionizada/droga no ionizada) 
Para bases débiles
PH = pka + log(droga no ionizada / droga ionizada)
Drogas ácidas se encuentran no ionizadas con ph ácidos, y se empiezan a absorber en el estómago
En estómago
En intestino 
7. Estabilidad de la droga
Problemas en la estabilidad derivan en pobre biodisponibilidad
· Degradación a forma inactiva
· Interacción de drogas con algún componente de la forma farmacéutica o del TGI 
8. Naturaleza estereoquímica
60% de las drogas son compuestos quirales
Los isómeros ópticos difieren en la potencia del efecto farmacológico
Factores relacionados a la forma farmacéutica
1. Tiempo de desintegración
Importante para tabletas y cápsulas 
Tabletas con recubrimiento: largo periodo de desintegración
El tiempo de desintegración es proporcional a la cantidad de aglutinantes.
Pastillas con alta cantidad de aglutinantes: desintegración prolongada
2. Excipientes (factores de la formulación)
Excipientes son agregados para asegurar
· Aceptabilidad
· Estabilidad fisicoquímica durante el almacenamiento
· Uniformidad en la composición y dosaje 
3. Biodisponibilidad y funcionalidad óptima
Excipientes comunes en distintas formas farmacéuticas
a. Vehiculo- en formas farmacéuticas líquidas para administración oral o parenteral 
b. Diluyentes – rellenan el contenido de un comprimido o cápsula para lograr una presentación conveniente para el consumo
c. Binders o aglutinantes– ayudan a mantener unidos los ingredientes de un comprimido. Comúnmente se utilizan almidones, azúcares y celulosas
d. Desintegrantes – estos se expanden y disuelven cuando se les moja, causando así la disgregación del comprimido en el tracto digestivo y libere los principios activos para su absorción.
e. Lubricantes – previenen que los ingredientes se agrupen en terrones o que se peguen en alguna de las máquinas industriales con los que se fabrican
f. Recubridores – son sustancias que protegen los ingredientes de la tableta de los efectos del aire, de la humedad y ayudan a que las tabletas de sabor poco placentero sean más fáciles de tragar
g. Buffers – Crean el medio adecuado para la disolución 
h. Colorantes – sirven para mejorar las propiedades organolépticas, y por tanto, aumentar el cumplimiento terapéutico
4. Forma farmacéutica
Cuanto más compleja, mayor el numero de pasos limitantes y mayor el potencial de problemas en la biodisponibilidad
Factores dependientes del paciente
1. Edad
2. Vaciado gástrico
Pasaje de la droga desde el estomago al intestino posterior a la disolución
Deseamos un vaciado gástrico rápido cuando
a. Deseamos un inicio de acción rápido – Sedantes 
b. La disolución ocurre en el intestino – Comprimidos con recubrimiento enterico 
c. Droga inestable en liquido gástrico – Penicillin G & eritromicina
d. Droga se absorbe en porciones distales del intestino- Vitamina B 12
3. Retraso en el vaciamiento gástrico es recomendable cuando 
a. La comida promueve la disolución y absorción – Griseofulvina
b. La desintegración y disolución es promovida por el líquido gástrico 
c. Droga tiene una lenta disolucion - Griseofulvin 
d. Druga es absorbida en áreas proximales del intestino delgado – Vitamina B & C
Factores que influencian el vaciado gástrico
1. Volumen de la comida – Mayor volumen mayor tiempo de vaciado
2. Composicion de la comida – velocidad de vaciado gastrico: Carbohidratos>Proteinas > Grasas
3. Estado físico y viscosidad – Liquidos (1 hora) >solidos (6 a 7 hrs)
4. Temperatura: alimentos muy calientes o muy frios reducen el vaciado gastrico
5. pH Gastrointestinal – pH menos acido que el del estomago promueve el vaciado gástrico, mientras un ph mas acido lo retrasa 
6. Electrolitos – Soluciones isotónicas promueven el vaciamiento rapido, mientras que soluciones hipertónicas retrasan el vaciamiento gastrico
7. Postura – El vaciado gástrico se estimula en bipedestación y decúbito lateral derecho 
8. Ejercicio –Una actividad física muy vigorosa puede retardar el vaciado
Transito Intestinal
El intestino delgado es el mayor sitio de absorción: Un transito intestinal prolongado es deseable para una absorción completa.
Las contracciones peristálticas promueven la absorción de la droga aumentando el contacto de la droga con la membrana intestinal, favoreciendo la disolución
Retraso en el transito intestinal es deseable en:
Drogas que se liberan lentamente (liberación sostenida)
Drogas que solo se disuelven en el intestino (con recubrimiento enterico)
Drogas que se absorben solo en partes especificas del intestino
Cuando la droga penetra la membrana intestinal muy lentamente (ej. aciclovir).
Flujo sanguíneo Gi
 El TGI está extensamente vascularizado por vasos capilares, representa aproximadamente un 28% del gasto cardiaco
Cualquier factor que afecte el flujo sanguíneo GI podrá afectar también la absorción
Estados Patologicos
Una variedad de enfermedades puede afectar la absorcion.
· Enfermedades GI
· Enfermedades Cardiovasculares
· Enfermedades hepaticas
Enfermedades GI
Aclorhidria: Disminuye el vasiado gástrico y la absorción de compuestos acidos como la aspirina 
Síndrome de malabsorción y enfermedad celiaca: Absorción disminuida
Infecciones como shigellosis, colera, intoxicación alimentaria disminuyen la absorcion
La gastrectomía podría causar síndrome de dumping en el intestino, diarrea osmótica y acelerar el tránsito intestinal
Enfermedades CV: Disminuye el flujo sanguíneo GI
Enfermedades Hepaticas: Influencian en la biodisponibilidad de drogas que experimentanel efecto de primer paso. Ej. propranalol
Contenido Gastrointestinal
Interacción con alimentos: En general la presencia de alimentos puede retrasar, disminuir aumentar o no afectar la absorcion
Interacción de la droga con componentes normales del tracto GI:
Sales biliares: aumenta :Drogas liposolubles ej: griseofulvina
disminuye: neomicina, kanamicina
Interaccion medicamentosa en la luz GI:
1. Interacción fisicoquimica:
Adsorcion: Ej; algunas preparaciones antidiarreicas contienen adsorbentes como la kaolin, que disminuye la absorción de varias drogas co-adminsitradas 
Formacion de complejos:	Ej; sales de calcio, y aluminio disminuyen la absorción de tetraciclinas
Cambios en el ph
2. Interaccion fisiologica:
Disminucion del transito intestinal: Anticolinergicos como el glicopirrolato disminuyen el transito intestinal aumentando la absorción de ranitidina y digoxina 
Aumento del vaciamiento gastrico: Metoclopramida aumenta el transito GI.
Alteracion del metabolismo GI : Los antibióticos disminuyen el metabolismo bacteriano de las drogas ej. Eritromicina aumenta la eficacia de la digoxina
Efecto de primer paso
“Primera metabolización al momento de pasar la membrana intestinal y el higado”
Cuatros principales mecanismos producen un metabolismo presistemico.
1. Enzimas luminales: Están presentes en el liquido intestinal, incluyen enzimas del jugo intestinal y pancreático. Ej. Hidrolasas
2. Enzimas de la pared intestinal: Tambien llamadas enzimas de la mucosa. Ej, alcohol deshidrogenasa
3. Enzimas bacterianas: La microflora bacteriana es mas abundante en el colon.
4. Enzimas hepaticas: Varias drogas experimentan efecto de primer paso epatico. Ej. Isoprenalina, nitroglicerina, morfina, etc.