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1 Son afecciones adquiridas que se caracterizan por el daño preferente de la mielina con conservación relativa de los axones; las manifestaciones clínicas son producto del efecto que tiene la pérdida de la mielina sobre la conducción de los impulsos eléctricos a lo largo del axón, y su evolución clínica está determinada por la limitada capacidad del SNC de regenerar la mielina normal y por el grado de daño secundario que sufren los axones. Esclerosis múltiple (EM). Trastorno desmielinizante autoinmune que se caracteriza por episodios discretos y separados temporalmente de defectos neurológicos atribuibles a lesiones de la sustancia blanca separadas en el espacio. Es el más frecuente de los trastornos desmielinizantes. La enfermedad puede ser clínicamente evidente a cualquier edad (aunque la aparición en la infancia y en >50 es menos frecuente), y afecta más a las mujeres. - Patogenia. Las lesiones en la EM se deben a una respuesta autoinmune dirigida contra los componentes de la vaina de mielina. Se cree que la enfermedad se inicia por linfocitos Th1 y Th17 que reaccionan frente a los antígenos de mielina, y comienzan la secreción de citoquinas. - Morfología. MACRO: las lesiones son más firmes que la sustancia blanda circundante (esclerosis) y aparecen como placas pardo-grisáceas de forma irregular y aspecto vidrioso, bien delimitadas. Las áreas de desmielinización presentan bordes bien definidos, hecho que se aprecia mejor con tinciones para mielina. Si bien las lesiones pueden desarrollarse en la sustancia gris, la EM es una enfermedad de la sustancia blanca, que se localizan por lo general cerca de los ventrículos laterales, nervios y quiasma ópticos, tronco del encéfalo, tractos de fibras ascendentes/descendentes, cerebelo y médula espinal. MICRO: placas activas → signos de degradación de mielina en curso, abundantes macrófagos que contienen sus restos lipídicos y PAS+, linfocitos y monocitos localizados en el margen externo de la lesión; los axones están relativamente conservados y hay pérdida de los oligodendrocitos. Placas inactivas → se identifica poca/nula mielina, hay un número reducido de oligodendrocitos y en su lugar, destaca una llamativa proliferación de astrocitos con gliosis; los axones se encuentran reducidos en número. - Características clínicas. Son algunos los patrones de síntomas y signos neurológicos los más frecuentes: alteración visual unilateral por afectación del par II; la afectación del tronco del encéfalo provoca signos de los pares craneales → ataxia, nistagmo, oftalmoplejía; las alteraciones medulares producen alteraciones sensitivas y motoras de miembros y tronco. Neuromielitis óptica (NMO). Síndrome con una neuritis óptica bilateral sincrónica y desmielinización de la médula espinal. Tiene una tendencia aún mayor que la ME en la afectación de mujeres y se asocia a una recuperación mala tras la primera crisis. - Patogenia. Se forma anticuerpos dirigidos contra la acuaporina 4, principal canal para agua en los astrocitos y áreas de desmielinización de la NMO. Estos anticuerpos causan lesiones en los astrocitos por mecanismos dependientes de C’. - Morfología. En las áreas lesionadas de la sustancia blanca se encuentra necrosis, infiltrado inflamatorio con LPMN y depósitos vasculares de Ig y C’. Encefalomielitis diseminada aguda. Es una enfermedad desmielinizante difusa que aparece tras una infección viral, por lo general 1 o 2 semanas después y se manifiesta como cefalea, obnubilación y el coma. Su evolución clínica es rápida y hasta el 20% de los afectados fallecen, mientras que el resto se recupera por completo. - Morfología. MACRO: al corte se muestra exclusivamente zonas de decoloración grisácea alrededor de los vasos de la sustancia blanca. MICRO: hay pérdida de mielina con una conservación relativa de los axones a lo largo de toda la sustancia blanca. Si bien en un principio se encuentran LPMN, luego predominan los linfocitos. Todas las lesiones parecen similares (≠EM), coherente con la naturaleza monofásica del trastorno. 2 Encefalomielitis hemorrágica necrosante aguda. Es un síndrome de desmielinización fulminante del SNC que afecta de manera típica a adultos jóvenes y niños. La enfermedad viene precedida de forma casi invariable por un episodio reciente de infección de vías respiratorias altas de causa desconocida. - Morfología. Su histología es muy similar a la encefalomielitis diseminada aguda, incluida la distribución perivenular de la desmielinización por todo el SNC, sin embargo, en este caso las lesiones son más graves e incluyen destrucción de los vasos sanguíneos pequeños, necrosis diseminada de la sustancia blanca/gris con hemorragia aguda y abundantes LPMN. Mielinólisis pontina central. Trastorno agudo que se caracteriza por pérdida de mielina que afecta a la base de la protuberancia y algunas partes de su techo, con una distribución bastante simétrica. Suele aparecer 2-6 días tras una corrección rápida de una hiponatremia, por lo que también se lo conoce como trastorno por desmielinización osmótica. Como la apar Las fuerzas físicas asociadas a los traumatismos craneales pueden provocar una fractura de cráneo, una lesión parenquimatosa y daño vascular; las tres lesiones pueden coexistir. Un golpe en la cabeza puede ser penetrante o cerrado, y causar una lesión abierta o cerrada. Fracturas craneales. El grosor de los huesos craneales es variable, lo que condiciona importantes diferencias en la resistencia a la fractura. Además, la incidencia relativa de las fracturas entre los distintos huesos craneales se relaciona con el patrón de las caídas → cuando se cae despierto, el impacto suele recaer sobre el occipital, mientras que en las caídas por pérdida de consciencia, el impacto es con mayor frecuencia sobre el frontal. Síntomas referidos a los pares craneales inferiores o la región cervicobulbar y la presencia de hematomas orbitarios o mastoideos alejados del lugar de impacto deben hacer sospechar de una fractura en la base del cráneo. Una consecuencia podría ser la fuga de LCR por la nariz o el oído, y meningitis. Lesiones parenquimatosas. ➔ Conmoción. Síndrome clínico que cursa con alteración de la conciencia secundaria a un traumatismo craneal. El cuadro neurológico típico incluye una disfunción neurológica transitoria de aparición instantánea, una parada respiratoria temporal y la pérdida de reflejos. Aunque la recuperación neurológica es completa, a menudo persiste una amnesia del episodio. ➔ Lesión parenquimatosa directa. Las contusiones y laceraciones son lesiones cerebrales causadas por la transmisión de energía cinética al cerebro. Contusión: es análoga al hematoma asociado a traumatismos cerrados VS laceración: lesión producida por la penetración de un objeto y el consiguiente desgarro del tejido. Las localizaciones más frecuentes de las contusiones se corresponden con las zonas de impacto directo más habituales y con las regiones del cerebro que se situan próximas a porciones irregulares de la cara interna del cráneo. Una persona que sufre un golpe en la cabeza puede desarrollar una contusión en el lugar del impacto (lesión por el golpe) o en el lado opuesto al del impacto (lesión por contragolpe), como consecuencia del golpe del cerebro contra la superficie interna contraria del cráneo; la diferencia entre estas dos lesiones se basa en la identificación del punto de impacto, no hay diferencias morfológicas. o Morfología. MACRO: al corte las contusiones son lesiones con forma de cuña cuya base más ancha se encuentra cerca del punto de impacto. En estadios precoces se observa edema y hemorragia, y en estadios posteriores la extravasación de sangre se extiende por todo el tejido afectado, cubriendo toda la corteza cerebral y llegando hasta la sustancia blanca y espacios subarcnoideos. Las contusiones antiguas tienen un aspecto característico de placa amarilla → parches amarillos o marrones retraídos y deprimidos queafectan a las crestas de las circunvoluciones. MICRO: la evidencia morfológica de la lesión en el 3 cuerpo neuronal (picnosis, citoplasma eosinófilo y desintegración celular) tarda 24 hs en aparecer, pero las alteraciones funcionales pueden aparecer antes. La respuesta inflamatoria al tejido lesionado sigue su curso habitual, precediendo la llegada de LPMN a la aparición de macrófagos. - Lesión axónica difusa. Aunque la superficie del cerebro es la zona más afectada, no es la única, sino que también se ven afectadas las regiones de la sustancia blanca profunda. Los axones se dañan por la acción directa de las fuerzas mecánicas, con las consiguientes alteraciones del flujo axoplásmico. o Morfología. El daño axónico difuso se caracteriza por presentar tumefacciones axónicas diseminadas, asimétricas, que aparecen a las pocas horas de la lesión y pueden persistir por mucho tiempo más. Las tumefacciones se aprecian mejor con tinciones argénticas o IHQ. Posteriormente se reconoce una gran cantidad de células de la microglía en las zonas lesionadas de la corteza cerebral y degeneración de las vías nerviosas afectadas. Lesiones vasculares traumáticas. Es un componente frecuente de los traumatismos del SNC; se produce por un traumatismo directo con rotura de la pared vascular que se asocia a una hemorragia en diversas localizaciones anatómicas. Según la localización del vaso roto, la hemorragia puede ser epidural, subdural, subaracnoidea e intraparenquimatosa. ➔ Hematoma epidural. Cuando hay desgarros de las arterias durales, la sangre extravasada puede separar la dura de la superficie interior de la bóveda craneal. El hematoma en expansión tiene un contorno interno liso, que comprime la superficie cerebral. Cuando la sangre se acumula lentamente, los pacientes pueden permanecer lúcidos por varias horas antes de la aparición de los síntomas neurológicos, mientras que un hematoma epidural que se agranda con rapidez constituye una urgencia neuroquirúrgica que debe ser drenada inmediatamente. ➔ Hematoma subdural. Las venas que corren por las convexidades de los hemisferios cerebrales atraviesan el espacio subaracnoideo y el espacio subdural para vaciarse en el seno sagital superior → son los desgarros de estos vasos los que mayor riesgo suponen para el desarrollo de un hematoma subdural. En su forma aguda aparece macroscópicamente como una colección de sangre coagulada que sigue el perfil de la superficie cerebral, sin extenderse hacia los surcos. El cerebro subyacente se muestra aplanado y el espacio subaracnoideo a menudo está limpio. Habitualmente, la hemorragia venosa es autolimitada: o Lisis del coagulo o Crecimiento de los fibroblastos desde la superficie dura hacia el hematoma o Desarrollo de un tejido conjuntivo hialinizado Típicamente, los hematomas organizados se unen de forma firme por el tejido fibroso a la superficie interna de la dura, pero no a la aracnoides subyacente, que no participa en la cicatrización. Las lesiones pueden: 1) retraerse por maduración del tejido de granulación hasta que sólo persista una fina capa de tejido conectivo reactivo = membrana subdural, o 2) dar el pie a episodios múltiples de hemorragia repetida = hematomas subdurales crónicos, fenómeno debido a la presencia de vasos de paredes finas en el tejido de granulación. El riesgo de resangrado es máximo en los primeros 3 meses de la hemorragia inicial. ▪ Clínica. Los hematomas subdurales sintomáticos se manifiestan habitualmente en las primeras 48 hs después de la lesión; son más frecuentes en las caras laterales de los hemisferios cerebrales. Los signos neurológicos son atribuibles a la presión ejercida sobre el cerebro adyacente; los síntomas suelen ser la cefalea y la confusión. 4 Las enfermedades cerebrovasculares = lesión cerebral secundaria a una alteración del flujo, se pueden agrupar en función de la etiología (isquémica o hemorrágica). La enfermedad cerebrovascular es la 3ra causa de muerte en EEUU (bueno y esto a mi qué, ni que fuera gringa) y la causa más prevalente de morbimortalidad neurológica. Es conveniente recordar que la enfermedad cerebrovascular corresponde a dos procesos fisiopatológicos: 1- Hipoxia, isquemia e infarto secundarios a una alteración en el riego y oxigenación del SNC. En SNC es más frecuente que esto se deba a la presencia de émbolos antes que a trombos. Las manifestaciones clínicas se asocian a la región del cerebro afectada. 2- Hemorragia secundaria a la rotura de vasos en el SNC; dentro de las etiologías más frecuentes destacan la HTA y las anomalías vasculares (aneurismas y malformaciones). Hipoxia, isquemia e infarto. El SNC necesita un aporte constante de oxígeno y glucosa, hecho que se ve reflejado en que recibe el 15% del gasto cardíaco y el flujo sanguíneo es capaz de mantenerse relativamente estable a lo largo de un rango amplio de presiones arteriales e intracraneales, debido a la autorregulación de la resistencia vascular. ➔ Isquemia cerebral global = encefalopatía isquémica difusa. Se produce cuando existe una reducción generalizada de la perfusión cerebral, como es el caso de la asistolia, el shock o hipotensión intensa. Existe una jerarquía en la sensibilidad de las células del SNC: las neuronas son más sensibles que la glía, y las neuronas más sensibles son las células de la capa piramidal del hipocampo (más que nada del sector denominado de Sommer), las células de purkinje del cerebelo y las neuronas piramidales de la corteza. Sin embargo, ante la isquemia cerebral global intensa, se produce la muerte neuronal de forma diseminada, con independencia de la vulnerabilidad regional; cuando estos pacientes logan sobrevivir, permanecen en estado vegetativo, dependiendo por siempre del respirador. Los infartos en la zona limítrofe se localizan en las regiones del cerebro o ME que se encuentran en los límites entre los territorios arteriales; en los hemisferios cerebrales la zona limítrofe entre la arteria cerebral anterior y la media es la de máximo riesgo → los infartos de esta región producen una banda de necrosis con forma de hoz que suelen aparecer tras episodios de hipotensión. - Morfología. MACRO: el cerebro está edematoso, con circunvoluciones amplias y surcos estrechados; al corte hay una delimitación muy pobre entre sustancia gris y blanca. MICRO: las características del infarto evolucionan con el tiempo PATOGENIA. El SNC se puede ver privado de oxígeno sea por medio de la hipoxia (causada por una pO2 baja, deterioro de la capacidad de transporte de oxígeno o inhibición del consumo de oxígeno por los tejidos), o isquemia (causada por la interrupción del flujo sanguíneo normal, sea por una baja presión de perfusión o por alguna obstrucción en los vasos). Cuando se reduce el flujo de una región del cerebro, la supervivencia del tejido en riesgo depende de la circulación colateral, la duración de la isquemia y de la magnitud y rapidez de la reducción del flujo. En la isquemia se agota el ATP y se pierde el potencial de membrana esencial para la actividad eléctrica neuronal, aumenta el calcio intracelular y se activan un número de vías enzimáticas que contribuyen a lesión celular. Además, el agotamiento de la energía metabólica celular podría desencadenar la liberación inadecuada de neurotransmisores excitadores que contribuyen a la lesión porque permiten la entrada de un exceso de iones calcio. En la región de transición entre tejido necrótico y el cerebro normal se encuentra una zona de tejido en riesgo, conocido como penumbra. 5 ▪ Cambios iniciales (12-24 hs tras la lesión), afectan a las neuronas quienes presentan vacuolización, seguida de eosinofilia del citoplasma neuronal y, más tarde, picnosis y cariorexis de los núcleos. Algo más tarde se producen cambios parecidos en los astrocitos. Después comienza el daño tisular con infiltrado LPMN. ▪ Cambios subagudos (24hs-2 semanas), consistenen necrosis del tejido, presencia de macrófagos, proliferación vascular y gliosis reactiva. ▪ Reparación (post 2 semanas), se caracteriza por la eliminación de todo tejido necrótico, la pérdida de la arquitectura normal del SNC y gliosis. La distribución de la pérdida neuronal y gliosis es irregular, con conservación de algunas capas y destrucción de otras, en un patrón denominado necrosis seudolaminar. ➔ Isquemia cerebral focal. Se produce tras una reducción o interrupción del flujo en una zona localizada del cerebro por una oclusión arterial o hipoperfusión; si la isquemia se mantiene, aparece un infarto en el territorio del vaso comprometido. El tamaño, localización y forma del infarto y la extensión del daño tisular dependen de la duración de la isquemia y de la calidad del flujo sanguíneo colateral. El principal flujo colateral es el polígono de Willis, y existe un refuerzo parcial e inconstante en la superficie del cerebro para las ramas distales de las arterias cerebrales anterior, media y posterior. Por el contrario, el flujo colateral para los vasos penetrantes profundos de estructuras como el tálamo, los ganglios de la base y la sustancia blanca profunda es escaso o nulo. - Patogenia. ▪ Embolia. Los infartos embólicos afectan con mayor frecuenta al territorio de la arteria cerebral media, con una incidencia similar en ambos hemisferios. Las fuentes de émbolos más comunes son: trombos murales cardíacos, placas ateromatosas de las carótidas, émbolos paradójicos y émbolos de otros materiales. Tienden a ubicarse en lugares donde los vasos se ramifican o en zonas de estenosis luminal preexistentes. ▪ Oclusión trombótica. Las localizaciones más frecuentes son la bifurcación carotídea, el origen de la ACM y ambos extremos de la arteria basilar. La enfermedad cerebrovascular ateroesclerótica se asocia a enfermedades sistémicas como la HTA y la DBT. ▪ Vasculitis. La inflamación de las paredes vasculares también puede producir estenosis luminal con oclusión del caso e infarto cerebral. - Morfología. Los infartos pueden ser divididos en 2 grupos: hemorrágicos y no hemorrágicos. Dado que los infartos aparecen con una pérdida de riego, a menudo en fases iniciales son no hemorrágicos, pero se puede desarrollar una hemorragia secundaria por una secuencia de isquemia-reperfusión, a través de la irrigación de colaterales o después de la disolución/fragmentación del material oclusivo intravascular. El manejo clínico de cada uno es muy distinto: el tratamiento trombolítico está contraindicado en infartos hemorrágicos. Infarto no hemorrágico MACRO: a las 48 hs el tejido se torna pálido, blando y tumefacto, y se difumina la unión corticomedular. Entre los días 2-10 el cerebro se torna gelatinoso y friable, y los límites entre tejido necrosado y viable se vuelve más claro a medido que se resuelve el edema del tejido sano adyacente. Entre el día 10 y la semana 3 el tejido se licua dejando una cavidad llena de líquido recubierta por un tehido gris oscuro que se expande gradualmente hasta absorber todo el tejido muerto. MICRO: - Después de las primeras 12 hs → predomina el cambio isquémico ya descrito y el edema citotóxico y vasógeno. Las células gliales se vuelven edematosas y las fibras mielínicas comienzan a desintegrarse. - Hasta 48 hs → aumenta de forma progresiva la migración de LPMN, las células fagocíticas se convierten en la célula predominante a partir de este momento y por las próximas 2-3 semanas siguientes. - 1ra semana→ aparecen astrocitos reactivos, avanza la fagocitosis y la licuefacción. Los astrocitos del borde de la lesión aumentan de tamaño, se dividen y desarrollan una prominente red de proyecciones. - Varios meses después → cede la respuesta de los astrocitos y prevalece una densa trama de fibras gliales mezcladas con capilares nuevos y tejido conectivo perivascular. 6 Los infartos sufren estos estadios reactivos y de reparación desde los márgenes para el centro, por lo que es posible encontrar distintos estadios de evolución de la lesión dependiendo de la zona. Infarto hemorrágico La evolución macro y microscópica de la lesión es idéntica a la del infarto no hemorrágico, aunque se le añade la extravasación y la reabsorción sanguínea. Los infartos venosos son con frecuencia hemorrágicos, y los carcinomas/infecciones localizadas que predisponen a la hipercoagulabilidad aumentan el riesgo de padecerla. Las hemorragias son petequiales y pueden ser múltiples o incluso confluentes. Enfermedad cerebrovascular hipertensiva. Los efectos más importantes de la HTA sobre el cerebro incluyen: ➔ Infartos lacunares. Los vasos penetrantes profundos que irrigan los ganglios de la base, la sustancia blanca hemisférica y el tronco del encéfalo, desarrollan esclerosis y obstrucción arteriolar por la lesión crónica que supone la HTA. Esto determina la aparición de pequeños infartos cavitarios, solitarios o múltiples que se denominan lagunas. Pueden ser silentes o producir una grave alteración neurológica. - Morfología. Las lagunas son lesiones de 15 mm de ancho que se localizan en el núcleo lenticular, tálamo, cápsula interna, la sustancia blanca profunda, el núcleo caudado y la protuberancia. MICRO: se observa una pérdida de tejido rodeada por gliosis. ➔ Hemorragias en hendidura. Los vasos penetrantes de calibre pequeño pueden romperse en la HTA, provocando hemorragias pequeñas; con el tiempo, estas se reabsorben y dejan tras de sí una cavidad a modo de hendidura (hemorragia en hendidura) rodeada por una zona de coloración parda. MICRO: las lesione presentan una zona de destrucción focal de tejido, macrófagos cargados de pigmentos y gliosis. ➔ Encefalopatía hipertensiva. Es un síndrome clínico-patológico originado en presencia de una HTA maligna y se caracteriza por una disfunción cerebral difusa, con cefaleas, confusión, vómitos y convulsiones que a veces culminan en un coma. Es esencial una intervención terapéutica rápida para reducir la presión intracraneal, dado que el síndrome no remite de forma espontánea. En el estudio post mortem se observa edema cerebral, con o sin herniación transtentorial o amigdalina, y petequias + necrosis fibrinoide de las arteriolas en la sustancia gris y blanca. Hemorragia intracraneal. Las hemorragias subdurales o epidurales se asocian a traumatismos, mientras que las hemorragias intraparenquimatosas o subaracnoideas suelen ser una manifestación de una enfermedad cerebrovascular de base. Características Morfología Clínica H em o rr ag ia in tr ap ar en q u im at o sa Las hemorragias intraparenquimatosas no traumáticas (espontáneas) son más frecuentes en la mediana edad o más adelante, con una incidencia máxima a las 60 años. Las hemorragias de los ganglios basales/tálamo se denominan hemorragias ganglionares, mientras que las localizadas en los lóbulos de los hemisferios se denominan hemorragias lobares. Las dos causas principales de este patrón de hemorragias son: HTA Las lesiones suelen ubicarse en el putamen (50-60% de las veces), tálamo, protuberancia, hemisferios cerebelosos (raro), etc. Las lesiones iniciales corresponden a sangre coagulada rodeada por tejido cerebral que muestra cambios neuronales y cliales por la anoxia y edema. Finalmente, el edema resuelve aparecen macrófagos cargados de hemosiderina y lípidos, y la proliferación de los astrocitos reactivos se hace visible en la periferia de la lesión La localización y extensión de la hemorragia determina las manifestaciones clínicas. Es así como hemorragias que afectan extensas zonas del cerebro puede tener consecuencias devastadoras, pero ser asintomática si afecta a pequeñas regiones. 7 (1) HTA. La HTA es el factor de riesgo que con más frecuencia se asocia a las hemorragias parenquimatosas profunda. La hipertensión produce una aterosclerosis acelerada en las arterias de gran calibre, arterioloesclerosis hialina en las arterias de menor tamaño, y enlos casos graves, cambios proliferativos con necrosis franca de las arteriolas. Las paredes de las arteriolas con cambio hialino son más frágiles y propensas a formar aneurismas vulnerables a la rotura. (2) angiopatía amiloidea cerebral, es el factor de riesgo más frecuentemente asociado a las hemorragias lobares. Los péptidos amiloidogénicos se depositan en las paredes de los vasos meníngeos y corticales de calibre medio y pequeño; el depósito debilita las paredes y produce hemorragias. Estos péptidos son los mismos de la enfermedad de Alzheimer. Angiopatía amiloide cerebral (AAC) La alteración vascular ser limita a las arteriolas y los capilares leptomeníngeos y corticales cerebrales. Estos vasos son rígidos, por lo que no se colapsan durante la autopsia. No se observa fibrosis, sino depósitos uniformes y densos de amiloide H em o rr ag ia s u b ar ac n o id ea y a n eu ri sm as s ac u la re s ro to s La causa más frecuente de hemorragia subaracnoidea clínicamente significativa es la rotura de un aneurisma sacular (en fresa) de una arteria cerebral. Los aneurismas saculares son el tipo más frecuente de aneurisma intracraneal, aunque otros tipos de aneurismas son: ateroscleróticos, micóticos, traumáticos y disecantes. Los últimos 3 más probablemente generan una isquemia antes que una hemorragia. Se encuentran aneurismas saculares en el 2% de la población. El 90% de ellos se localizan en la circulación anterior, cerca de los puntos de ramificación de las arterias mayores. Patogenia. Su etiología es desconocida, pero se dice que son congénitos porque se desarrollan a lo largo de la vida del individuo por un defecto congénito en la túnica media vascular. Antes de su ruptura, el aneurisma sacular es una evaginación de paredes finas de una arteria, que se suele localizar en una ramificación del polígono de Willis o de algún vaso grande distal. La rotura suele producirse en el vértice del saco, y conduce a la extravasación de sangre hacia el espacio subaracnoideo, el parénquima cerebral o ambos. El músculo liso y la lámina elástica interna no se extienden hacia el cuello y faltan en el propio saco aneurismático, que está constituido por íntima hialinizada engrosada y una cubierta de adventicia. La rotura de un aneurisma que produce una hemorragia subaracnoidea con importancia clínica es más frecuente a los 50 años, y es ligeramente más frecuente en mujeres. La rotura puede producirse en cualquier momento, pero 1/3 de los se asocian a incrementos agudos de la presión intracraneal. Debido al gradiente de presiones manejado en el sistema arterial, la sangre ingresa al espacio subaracnoideo y el paciente sufre de una cefalea súbita muy intensa y pierde la consciencia rápidamente. El 25-50% de los pacientes que sufren la hemorragia por primera vez fallecen; aquellos que sobreviven recuperan la consciencia en minutos. Las hemorragias a repetición son frecuentes en los sobrevivientes. Las consecuencias clínicas se dividen en: -Acontecimientos agudos: durante los primeros días tras la hemorragia se corre un gran riesgo de sufrir lesiones isquémicas adicionales por el vasoespasmo de los vasos rodeados de la sangre extravasada → un problemón si afecta los vasos del polígono de Willis. -Secuelas tardías: durante la fase de curación se produce fibrosis y cicatrización meníngea, que puede impedir el drenaje adecuado de LCR. 8 M al fo rm ac io n e s va sc u la re s Se clasifican en: 1- Arteriovenosas 2- Cavernosas 3- Telangiectasias capilares 4- Angiomas venosos Las dos primeras son las de mayor asociación a síntomas neurológicos. 1-Malformaciones arteriovenosas (MAV). Da lugar a una red de canales vasculares con forma de gusanos con una prominente derivación arteriovenosa pulsátil con alto flujo de sangre. Está constituida por vasos sanguíneos aumentados de tamaño, separados por tejido glial. En algunos vasos puede reconocerse una lámina elástica interna duplicada y fragmentada, mientras que otros muestran un intenso engrosamiento o sustitución de la media por TC hialinizado. 2-Malformaciones cavernosas. Corresponden a canales vasculares distendidos y organizados laxamente que se disponen adosados, con paredes colagenizadas de espesor variable; no se identifica parénquima entre los vasos. Se presentan en cerebelo > protuberancia > regiones subcorticales. Tienen un flujo sanguíneo bajo, sin derivaciones arteriovenosas significativas. 3-Telangiectasias capilares. Son focos microscópicos de canales vasculares dilatados de paredes finas searados por un parénquima cerebral relativamente normal, que se presenta por lo general en protuberancia. 4-Angiomas cavernosos. Consisten en agregados de canales venosos ectásicos Las MAV son el tipo más frecuente de malformación vascular y el de mayor repercusión clínica → afecta más a los hombres, con una frecuencia hasta 2 veces mayor, y se manifiesta entre los 10 y 30 años con convulsiones, hemorragia intracerebral o hemorragia subaracnoidea. El territorio más frecuentemente afectado es el de la ACM. Las malformaciones cavernosas son únicas dentro de este tipo de lesiones, porque las formas familiares son relativamente frecuentes; la multiplicidad de lesiones es característica de los casos familiares. Se trata de una herencia autosómica dominante de alta penetrancia. Son trastornos que se caracterizan por una pérdida progresiva de neuronas que típicamente afectan a grupos neuronales con relaciones funcionales, aunque no se encuentran adyacentes. El proceso patológico común a la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas es la acumulación de agregados de proteínas, aunque la base para la agregación es distinta para cada enfermedad. Dichos agregados proteicos se reconocen como inclusiones en el estudio histológico, que con frecuencia son la característica diagnóstica de la enfermedad. Enfermedad de Alzheimer (EA). Es la causa más frecuente de demencia en la población anciana y la incidencia aumenta en función de la edad. La enfermedad se manifiesta clínicamente como un deterioro de inicio insidioso de la función intelectual superior → al progresar la enfermedad, aparecen deficiencias de la memoria, en la orientación visoespacial, en la capacidad de juicio, en la personalidad y el lenguaje. Tras una evolución típica de 5-10 años, el paciente termina con discapacidad profunda, mudo e inmóvil. Es raro que los síntomas se presenten en alguien de menos de 50 años. - Patogenia. La alteración fundamental es la acumulación de las proteínas Aβ y tau en regiones específicas del cerebro, posiblemente en relación con una producción excesiva y una eliminación defectuosa. Se ha acumulado suficiente evidencia como para suponer que la generación de Aβ es el acontecimiento iniciador clave para el desarrollo de una EA. 9 o Rol de Aβ. La proteína precursora del amiloide (APP) es una proteína transmembrana. Se describen 2 posibles vías para el procesamiento de la APP que dependen del evento proteolítico inicial: vía no amiloidógena → la escisión por mediante α- secretasa no genera Aβ; y la vía amiloidógena → la APP sufre endocitosis y es escindida por la β-secretasa, que genera Aβ. Este péptido muestra una gran tendencia a la agregación: primero forma pequeños oligómeros y al final agregados y fibrillas de gran tamaño. o Rol de tau. Tau es una proteína asociada a los microtúbulos presentes en los axones y asociada a la red microtubular. Con la aparición de los ovillos de la EA, se desplaza a una posición dendrítica, se hiperfosforila y pierde su capacidad de unirse a los microtúbulos, lo que facilita su agregación y formación de ovillos. Se cree que la lesión por los ovillos se debe a que inducen una respuesta de estrés y que la pérdida de la proteína tau implica pérdida de la función estabilizadora de los microtúbulos. o ApoE. La apoproteína E tiene polimorfismos que aumentanel riesgo de EA y reducen la edad de aparición de la enfermedad → se cree la isoforma E4 fomenta la aparición y depósito de Aβ, aunque se desconoce el mecanismo exacto. o Rol de la inflamación. Tanto los grandes agregados de Aβ como los de menor tamaño inducen una respuesta inflamatoria por la microglía y los astrocitos; posiblemente la respuesta inflamatoria contribuye a la eliminación de placas y ovillos, pero a su vez podría contribuir a la secreción de mediadores responsables de las lesiones + inducir lesiones oxidativas en neuronas. - Morfología. MACRO: el cerebro muestra un grado variable de atrofia cortical, que provoca un ensanchamiento de los surcos cerebrales (más pronunciados en los lóbulos frontal, temporal y parietal); cuando la atrofia es significativa, se produce un aumento compensador en el tamaño de los ventrículos frente a la pérdida de parénquima. MICRO: las principales alteraciones son: o Placas neuríticas (seniles). Son depósitos de péptidos Aβ agregados en el neuropilo, consistentes en prolongaciones neuríticas dilatadas y tortuosas (axones distróficos), a menudo dispuestas alrededor de un núcleo amiloide central que puede aparecer rodeado por un halo claro. Pueden encontrarse en hipocampo y amígdala, así como neocorteza (aunque las cortezas primarias motora y sensitiva suelen estar conservadas). El núcleo de amiloide -se puede teñir con rojo Congo-, contiene múltiples proteínas, siendo la principal la Aβ + otras: proteínas del complemento, citoquinas proinflamatorias, α1- antiquimiotripsina y apolipoproteínas. Las placas difusas son lesiones por depósitos de Aβ con las características tintoriales del amiloide, pero que no presentan prolongaciones neuríticas circundantes; se cree que representan un estadio inicial del desarrollo de las placas. o Ovillos neurofibrilares, son agregados de la proteína tau que aparecen a nivel intracelular y desplazan o rodean al núcleo; persisten extracelularmente tras la muerte neuronal. En las neuronas piramidales adoptan una forma elongada de “llamarada”, mientras que, en células redondeadas, la trama de fibras 10 forma un ovillo “globoso”. Se reconocen como estructuras basófilas fibrilares con tinciones H-E, pero se identifican mucho mejor con tinciones argénticas o IHQ específica para tau. Se suelen encontrar en neuronas corticales, células piramidales del hipocampo, amígdala, prosencéfalo basal y núcleos del rafe. Los ovillos NO SON ESPECÍFICOS de la EA, ya que también se encuentran en otras enfermedades o Angiopatía amiloidea cerebral, rasgo casi invariable de la EA. - Clínica. La progresión de la EA es lenta, aunque inexorable, con una evolución sintomática de más de 10 años. Entre los síntomas iniciales hay olvidos y otros trastornos de la memoria; conforme evoluciona el cuadro, aparecen errores del lenguaje, pérdida de la capacidad matemática y pérdida de las capacidades motoras aprendidas. En los estadios finales de la enfermedad, los pacientes pueden presentar incontinencia, mutismo e incapacidad para cmainar. La muerte suele ocurrir por enfermedades intercurrentes. Degeneración de lóbulo frontotemporal (DLFT). Es un conjunto heterogéneo9o de trastornos asociados a la degeneración focal de los lóbulos frontal y/o temporal; se diferencia de la EA porque las alteraciones de la personalidad, conducta y lenguaje preceden a la pérdia de la memoria. Las DLFT son una de las causas más frecuentes de demencia rpecoz y aparecen con la misma frecuencia que la enfermedad de Alzheimer en los menores de 65 años. Al igual que muchas de las enfermedades neurodegenerativas, la DLFT se asocia a inclusiones celulares de proteínas específicas; los dos patrones más frecuentes son: ➔ DLFT tau. Variante de la DLFT caracterizada por la pérdida neuronal progresiva con gliosis reactiva + inclusiones que contienen tau en el citoplasma de las neuronas, en regiones corticales. La agregación de tau puede deberse a: 1) mutaciones puntuales que favorecen la fosforilación de la proteína (hecho que promueve su agregación) o 2) desequilibrio entre las isoformas de tau. No está claro cómo lesiona las neuronas la tau anómala, aunque parece que existe un componente de érdida de función (la agregación agota las neuronas de tau) y otro de ganancia de función (por la presencia de una proteína agregada hiperfosforilada de forma aberrante en la neurona). La presencia de inclusiones características + atrofia intensa + restricción lobar estereotípica → enfermedad de Pick, que se encuentra dentro del grupo de DLFT-tau. ↑Enfermedad de Alzheimer. A. placas con neuritas distróficas alrededor de unos núcleos de amiloide (flechas). B. Núcleo de la plaza y neuropilo circundante, con positividad IHQ para Aβ. C. Presencia de un ovillo neurofibrilar en una neurona y varios ovillos EC (flechas). D. Tinción de plata que muestra un ovillo neurofibrilar dentro del citoplasma de una neurona. 11 - Morfología. MACRO: se aprecia atrofia en los lóbulos frontal y temporal (a veces el patrón de atrofia es predecible a partir de las manifestaciones clínicas). MICRO: las regiones atróficas de la corteza se caracterizan por la pérdida neuronal, gliosis y presencia de ovillos neurofibrilaes que contienen distintas isoformas de tau. También es posible encontrar degeneración de la sustancia negra. Enfermedad de Pick= el cerebro muestra una atrofia llamativa, con frecuencia asimétrica, de los lóbulos frontal y temporal, con conservación de los 2/3 posteriores de la circunvolución temporal superior, y sólo en raras ocasiones hay afectación de los lóbulos parietal u occipital. La atrofia puede ser grave, reduciendo a las circunvoluciones al grosor de una oblea (¿). MICRO: la pérdida neuronal es más grave en las 3 capas más externas de la corteza y algunas de las células supervivientes tienen una tumefacción característica =células de Pick, mientras que otras contienen cuerpos de Pick (inclusiones citoplasmáticas filamentosas redonceadas-ovaladas que son debilmente basófilas y tiñen intensamente con tinción argéntica). ➔ DLFT-TDP. Son pacientes con diagnóstico clínico de DLFT + cambios macroscópicos correspondientes a atrofia cortical relativamente localizada + inclusiones que contienen TDP-43, pero no tau. - Morfología. MACRO: su aspecto es similar a otras formas de DLFT, con atrofia de extensión y gravedad variable de los lóbulos frontal y temporal; asociada a grados variables de pérdida neuronal y gliosis. MICRO: TDP-43 forma inclusiones que pueden aparecer en el cuerpo de las células (inclusiones citoplasmáticas neuronales), en el núcleo (inclusiones intranucleares neuronales) o en los axones. Ultraestructuralmente, las inclusiones se componen de TDP-43 fosforilada y ubicuitinada. Las inclusiones son más abundantes en la coreza frontal y temporal, en el estriado y en la circunvolución dentada del hipocampo. Enfermedad de Parkinson (EP). Es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por un llamativo trastorno hipocinético del movimiento, causado por pérdida de las neuronas dopaminérgicas. El síndrome clínico de parkinsonismo combina una pérdida de la expresión facial (“cara de máscara”)+ postura inclinada + retraso de los movimientos voluntarios + marcha festinante (los pasos se acortan de forma progresiva y acelerada) + rigidez y temblor “en cuenta monedas”. Este tipo de alteración motora puede verse en varias enfermedades que dañan el sistema dopaminérgico nigroestriado, pero la principal enfermedad degenerativa que lo afecta es la EP. Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra emiten proyecciones hacia el estriado y su degeneración en la EP se asocia a una reducción del contenido de dopamina en el estriado; la gravedad del síndrome motor es proporcional a la deficiencia de dopamina, que puede corregirse parcialmente mediante la administración de L-DOPA. Sin embargo, el tratamiento no revierte los cambios morfológicos ni detiene la progresiónde la enfermedad; además, conforme avanza la enfermedad, el tratamiento farmacológico pierde eficacia y resulta cada vez más difícil controlar los síntomas. →Enfermedad de Parkinson. A. Sustancia negra normal. B. Sustancia negra despigmentada en la EP. C. cuerpo de Lewy (flecha) 12 - Patogenia. La EP se asocia a la acumulación y agregación de las proteínas, alteraciones mitocrondiales y pérdida de neuronas en la sustancia negra y otras regiones del SNC. Causas génicas relacionadas con su patogenia: ▪ α-sinucleína, proteína transportadora de lípidos que se asocia en condiciones normales a la sinapsis. Polimorfismos en el promotor alteran su expresión y pueden condicionar la aparición de EP. Esta proteína puede formar agregados, tóxicos para las neuronas. Además hay evidencia de que los agregados pueden liberarse en una neurona y ser captados por otra, lo que sugiere una posible expansión similar a la priónica dentro del SNC. ▪ Disfunción mitocondrial por mutaciones en los genes que codifican para las proteínas DJ.1, PINK-1 y parkina. ▪ Mutaciones con aumento de función en LRRK2 - Morfología. MACRO: un hallazgo característico es la palidez de la sistancia negra y del locus ceruleus por la pérdida de neuronas catecolaminérgicas pigmentadas. MICRO: en algunas de las neuronas residuales se hallan cuerpos de Lewy → inclusiones citoplasmáticas eosinófilas, redondas o alargadas y asiladas o múltiples, que a menudo muestran un núcleo denso rodeado por un halo pálido. Ultraestructuralmente, estas inclusiones están compuestas por filamentos finos de α- sinucleína, densamente agregados en el núcleo, pero laxos en la periferia. Los axones de Lewy son prolongaciones distróficas que contienen agregados de α-sinucleína. Atrofia multisistémica (AMS). Trastorno esporádico que afecta a varios sistémias funcionales del cerebro y se caracteriza por inclusiones citoplasmáticas de α-sinucleína en los oligodendrocitos y degeneración de las vías de sustancia blanca. El término múltiple alude a los 3 circuitos neuroanatómicos que suele afectar: nigroestriado (por lo que hay parkinsonismo), olivopontocerebeloso (produce ataxia) y el SNA (hay disfunción autónoma, con hipotensión ortostática como elemento a destacar). En un individuo puede predominar uno de estos 3 componentes al comienzo de la enfermedad, pero al avanzar, es común que se vean manifestaciones de afectación de los 3 circuitos. - Patogenia. La α-sinucleína es el principal componente de las inclusiones, pero no se ha identificado ninguna mutación del gen como causal de la AMS. Cuando los oligodendrocitos contienen α-sinucleína, se vuelven más sensibles al estrés oxidativo y muestran alteraciones en la interacción con la MEC. - Morfología. En las variantes cerebelosas hay atrofia cerebelosa, de los pedículos cerebelosos, la protuberancia y bulbo; en las formas parkinsonianas la atrofa afecta tanto a la sustancia negra como al estriado; los síntomas autónomos se asocian a la pérdida celular de los núcleos catecolaminérgicos del bulbo y la columna de células intermedio-laterales en médula. En las regiones afectadas, se pueden identificar inclusiones citoplasmáticas gliales mediante impregnación argéntica. Demencia con cuerpos de Lewy Las características típicas de este trastorno son alucinaciones y llamativos signos frontales. La lesión histológica más llamativa es la existencia de cuerpos de Lewy diseminados en las neuronas de la corteza y tronco del encéfalo. Podría representar un estadio evolucionado de la EP en el que parece que los agregados de proteínas se han “diseminado”. Entonces, los hallazgos patológicos típicos son: despigmentación de la sustancia negra y locus ceruleus con una relativa conservación de la corteza, hipocampo y amígdala. La carga de cuerpos de Lewy corticales suele ser extremadamente baja y se desconoce el mecanismo por el que se ve alterada la función cognitiva. 13 Enfermedad de Huntington (EH). Trastorno autosómico dominante caracterizado por alteraciones progresivas del movimiento y demencia, causado por la degeneración de las neuronas del estriado. Son típicos los movimientos espásticos, hipercinéticos, y en ocasiones, distónicos de todas las partes del cuerpo (=corea). La enfermedad es progresiva y provoca la muerte después de una evolución media de 15 años. - Patogenia.La huntingtina es una proteína cuya función se desconoce, pero se sabe que en el primer exón del gen que la codifica (HTT) se codifica una extensión de repeticiones de CAG que normalmente oscilan entre 6-35 copias de triplete, pero cuando el número de tripletes es mayor, hay enfermedad. De hecho, hay una relación inversa entre el número de tripletes y la edad de aparición, de manera que cuanto más largas son las repeticiones, más pronto se manifiesta el cuadro. Parece que la expansión de este exón aporta una ganancia de función tóxica a la huntingtina, como por ejemplo → ésta se une y secuestra a factores de transcripción implicados en la biogenia de las mitocondrias y la protección frente a lesiones oxidativas, o mediante su agregación pueden alterar las vías de degradación de los proteosomas e inducir la autofagia. - Morfología. MACRO: hay una llamativa atrofia del núcleo caudado, y a veces se puede ver atrofia del lóbulo frontal. MICRO: el hallazgo más importante es la pérdida de neuronas del caudado → las neuronas GABAérgicas son especialmente sensibles. Existe un correlato entre el grado de degeneración del estriado y la gravedad de los síntomas clínicos. En las neuronas dele striado y la corteza cerebral se encuentran agregados de la proteína huntingtina. - Clínica. La pérdida de las neuronas del estriado conduce a una desregulación del circuito de los ganglios basales, que modula la función motora; ya que normalmente estas neuronas inhiben la actividad motora, la degeneración de estas en la EH tiene manifestaciones de hipercinesia. Los cambios cognitivos probablemente se asocien a la pérdida de neuronas en la corteza cerebral. La enfermedad suele manifestarse a los 40-50 años, y se relaciona con la longitud de las repeticiones de CAG en HTT. Los síntomas motores suelen anteceder al deterioro cognitivo; el principal trastorno motor es el aumento de los movimientos espásticos involuntarios de todas las partes del cuerpo, y los síntomas precoces de la disfunción cortical superior son la tendencia al olvido y trastornos del pensamiento-afectivos, pero también progesa a una demencia grave. La mayoría de los tumores son primarios y tan sólo el 25-50% son MTT. Los tumores del SNC suponen casi el 20% de todos los tumores malignos pediátricos (el 70% en fosa posterior). En lo que respecta las neoplasias del SNC, la evolución clínica de los pacientes viene muy condicionada por la localización y patrón de crecimiento, ya que sea cual sea su grado histológico, pueden tener consecuencias mortales si se encuentran localizados en una región crítica del cerebro. Otra particularidad, es que los tumores pueden diseminarse a través del LCR y alcanzar lugares lejanos del sitiode origen. La clasificación de estos tumores se basa en el reconocimiento de las características ↑Enfermedad de Huntingon. Hemisferio normal a la izquierda, comparado con el de la derecha que padece EH y muestra atrofia del estriado y dilatación ventricular. En el recuadro se aprecian las inclusiones intanuncleares en las neuronas afectadas. 14 histológicas y biológicas, combinado con los análisis moleculares más recientes. Genética molecular: las alteraciones se correlacionan con la progresivón de los tumores astrocíticos de bajo a alto grado. - Entre las alteraciones más comunes en los astrocitomas de bajo grado se encuentran las mutaciones de IDH1 y 2, así como pérdida de la expresión del gen ATRX → buen pronóstico; su carácter pronóstico es tan importante que casi pasa a ser irrelevante su clasificación histológica. Características-EpidemiologíaMorfología Clínica G LI O M A S. So n e l g ru p o m ás f re cu en te d e lo s tu m o re s ce re b ra le s p ri m ar io s A st ro ci to m a (1) Astrocitoma infiltrante Representan el 80% de los tumores cerebrales primarios del adulto. Normalmente se encuentran en los hemisferios cerebrales a los 40-60 años. Muestran un espectro de diferenciaición histológica que se correlaciona con la evolución clínica y el pronóstico → dentro de este espectro, los tumores van desde astroctioma difuso (grado II/IV) y el glioblastoma (grado IV/V). No existen astrocitomas infiltrantes de grado I. Es posible clasificarlos en base a su patrón de alteración molecular en: -subtipo clásico, hay mutaciones en el gen supresor tumoral PTEN, deleciones en cromosoma 10 y amplificación del concogen EGFR -tipo proneuronal, hay mutaciones en TP53, IDH1 y 2, sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas -tipo neuronal, hay niveles más altos de expresión de los marcadores neuronales (NEFL, GABRA1, SYT, SLC12A5) -tipo mesenquimatoso, se caracteriza por deleciones de NF1 en el cromosoma 17. El aspecto común a estos cambios genotípicos que la mayoría determina 1) una transmisión de señales de crecimiento mantenida o 2) evasión a la supresión del crecimiento. -Astrocitoma difuso. MACRO: tumor gris, mal definido que expande y distorsiona el cerebro que infiltra. Al corte es firme/blando y gelatinoso, a veces con degeneración quística. MICRO: tienen un aumento de densidad celular en comparación con el resto de la sustancia blanca normal. Entre las células tumorales hay una red de prolongación de células astrocíticas GFAP + que confiere un aspecto fibrilar al fondo. El pleomorfismo nuclear es variable, y las células tumorales pueden encontrarse infiltrando el tejido normal a distancia de la lesión principal. GRADO II/IV -Astrocitoma anaplásico. Muestran regiones de celularidad más densa y mayor pleomorfismo nuclear, en las que se encuentran figuras mitóticas. -Glioblastoma. MACRO: es típica la variación del aspecto del tumor de una región a otra: partes blanquecinas y firmes vs áreas amarillentas y blandas por necrosis vs áreas con degeneración quística con hemorragia. MICRO: su aspecto es similar al astrocitoma anaplásico, pero se le añaden 2 rasgos más: necrosis con un patrón serpiginoso (las células tumorales se acumulan en los márgenes y originan un patrón histológico conocido como seudoempalizada) y proliferación de células endoteliales (genera ovillos de células que se acumulan y protruyen hacia la luz -como mínimo se ven 2 hileras de células endoteliales). → AMEN: marcada atipia, elevada mitosis, proliferación vascular y necrosis característica con patrón serpinginoso. Se cree que el VEFG secretado por las células tumorales hipóxicas contribuye al cambio vascular. GRADO IV/IV. -Gliomatosis cerebral. Glioma difuso con infiltración extensa (puede llegar a todo el cerebro). El proceso evoluciona de forma agresiva y se considera una lesión de grado III/IV Los síntomas de presentación dependen en gran medida de la localización y velocidad de crecimiento del tumor → astrocitomas bien diferenciados pueden mantenerse estables o progresar lentamente durante varios años, pero finalmente se apreciará un deterioro clínico rápido que se correlaciona con la aparición de las características anaplásicas y con un crecimiento tumoral más rápido. La supervivencia media supera los 5 años. Pronóstico: muy malo para los glioblastomas→50% muere al año tras su dx . Es peor en el caso de ancianos, o de aquellos con lesiones grandes no susceptibles a la resección. Salvo por los efectos beneficiosos de la presencia de mutaciones en IDH1, la mayoría de las características moleculares de los gliomas no tiene una significación pronóstica específica. Tratamiento: resección qx seguida de radioterapia y qumioterapia. 15 (2) Astrocitoma pilocítico De grado I/IV se distinguen del resto por su morfología y por su comportamiento relativamente benigno. Afectan a niños y adultos jóvenes, y se localizan con mayor frecuencia en el cerebelo, ocasionalmente en las paredes-techo del 3er ventrículo, los nervios ópticos o hemisferios cerebrales. IDH ½ negativo, Ki 67 bajo MACRO: suele ser quístico; si es sólido puede estar bien delimitado, o con menos frecuencia, ser infiltrante. Su ubicación es infatentorial. MICRO: el tumor está formado por células bipolares con prolongaciones “pilosas” largas y finas GFAP +, que forman una densa trama fibrilar. Se los describe como bifásicos por la presencia de áreas laxas así como áreas fibrilares. Se suelen encontrar fibras de Rosenthal y cuerpos granulares eosinófilos. La necrosis y mitosis son poco frecuentes + muestran una infiltración limitada. También hay aumento del número de vasos y proliferación de células endoteliales, pero no tiene un valor pronóstico este hallazgo. Estos tumores crecen muy lentamente y pueden ser tratados quirúrgicamente, especialmente si se encuentran en el cerebelo. Tumores que se extienden hacia la región hipotealámica del tracto óptico pueden tener un comportamiento clínico ominoso por su localización (3) Xantoastrocitoma pleomorfo Es más frecuente en el lóbulo temporal de los niños y adultos jóvenes, en general con antecedentes de convulsiones. Está constituido por astrocitos neoplásicos, en ocasiones pleomorfos y cargados de lípidos; estas células pueden expresar marcadores neuronales y gliales. El grado de atipia nuclear puede ser extremo y sugerir un astrocitoma de alto grado, pero la presencia de una abundante trama de reticulina, la relativa delimitación y la inflamación crónica junto con la ausencia de necrosis y mitosis permiten diferenciar este tipo de tumor de los más malignos. Suele ser un tumor de bajo grado (II/IV), con una supervivencia a los 5 años del 80%. La presencia de necrosis y mitosis indica un tumor de mayor grado y es pronóstico de un comportamiento más agresivo. O lig o d en d ro gl io m a Se trata de gliomas infiltrantes constituidos por células similares a los oligodendrocitos. Representan el 5-15% de los gliomas y se detectan más a menudo a los 40-50 años. Los antecedentes pueden referir molestias neurológicas: convulsiones de varios años de evolución. Biología tumoral. Las alteraciones genéticas mas frecuentes (90% de los casos) son la mutación de los genes IDH1 y 2 (muy buen pronóstico), seguida por las deleciones de parte de los cromosomas 1p y 19q Conforme progresa el tumor, se pueden registrar anomalías adicionales. A diferencia de los tumores astrocíticos, no se identifica la amplificación del gen EGFR. MACRO: son bien delimitados que forman masas grises gelatinosas, que pueden contener quistes, hemorragias focales y calcificación. MICRO: se aprecian láminas de células homogéneas con núcleos esféricos con cromatina finamente granular, rodeados por un halo claro de citoplasma vacuolado (“células en huevo frito”). Las células tumorales que infiltran la corteza suelen acuularse alrededor de las neuronas (satelitosis perineuronal). La actividad mitótica es mínima o ausente, y los índices poliferativos son bajos. -Oligodendrogliomas anaplásicos (grado III/IV), se caracterizan por mayor densidad celular, anaplasia nuclear, actividad mitótica y necrosis. Son cambios que se pueden encontrar en el seno de un oligodendroglioma de grado II típico. Este aspecto se correlaciona con un peor comportamiento. Se consideran de grado II/IV en la escala de la OMS. Su pronóstico suele ser mejor que el de los astrocitomas de grado similar. Se produce progresión de lesiones de bajo grado a otras de más alto grado, típicamente en 6 años. Individuos con oligodendroglioma anaplásico tienen un peor pronóstico global. Tratamiento: cirugía + radioterapia + quimioterapia → consigue una supervivencia media de 5-10 años. Pronóstico: es bueno cuando se detectanalteraciones en IDH 1 y 2, y co deleciones en 9p/10q. 16 Ep e n d im o m a Son tumores que suelen originarse cerca del sistema ventricular recubierto por células del epéndimo. La localización más frecuente en menores de 20 años es en el 4to ventrículo (constituyen el 5-10% de los tumores primarios de SNC a esa edad), mientras que en adultos la ME es la localización más frecuente. Los tumores de ME son frecuentes en el marco de la neurofibromatosis tipo 2 MACRO: se presentan típicamente como masas sólidas o papilares que se extienden desde el suelo ventricular, son tumores bien delimitados, pero por dependiendo de la proximidad con determinados núcleos, a veces no es posible su remoción qx. MICRO: las células neoplásicas tienen núcleos regulares redondos y cromatina granular abundante. Las células se pueden organizar en estructuras redondeadas o alargadas (rosetas o canales). Con frecuencia se forman seudorrosetas perivasculares, donde las células tumorales se organizan en torno a un vaso. Cabe aclarar que si bien se comportan como lesiones de grado II/IV, los anaplásicos muestran una densidad celular alta, índices mitóticos elevados, necrosis y diferenciación ependimaria no tan evidente. Es frecuente la diseminación a través del LCR, que indica mal pronóstico. Las lesiones en fosa posterior muestra el peor pronóstico global, sobre todo en niños pequeños, donde la supervivencia a los 5 años a penas alcanza un 50%. TU M O R ES N EU R O N A LE S Son mucho menos frecuentes que los tumores gliales. En general estos tumores afectan a adultos más jóvenes y con frecuencia se manifiestan con convulsiones Gangliogliomas Son los tumores neuronales más frecuentes del SNC; contienen una mezcla de neuronas de aspecto maduro y glía. La mayoría son de crecimiento lento, pero el componente glial a veces se torna anaplásico, lo que hace a la neoplasia evolucionar rápidamente. Cuando se manifiestan con convulsiones, su extirpación qx suele controlarlas eficazmente. MACRO: se localizan en el lóbulo temporal y muestran un componente quístico. MICRO: las células neoplásicas se disponen en cúmulos irregulares y muestran una orientación de las neuritas azarosa. El componente glial se parece a un astrocitoma de bajo grado y no presenta mitosis ni necrosis. Tumor neuroepitelial disemioplásico Infrecuente tumor de grado I/IV de la infancia, que se puede manifestar como un trastorno convulsivo. Tiene un buen pronóstico tras su resección. MACRO: las lesiones típicamente se ubican en el lóbulo temporal (aunque podrían afectar otros lugares de la corteza); es frecuente que adelgace el cráneo que lo recubre. MICRO: las lesiones forman múltiples nódulos pequeños intracorticales de células neuronales pequeñas y redondas organizadas en columnas alrededor de núcleos centrales de prolongaciones con un fondo mixoide. Las neuronas de mayor tamaño y las pequeñas expresan marcadores neuronales. Neurocitoma central Neoplasias de bajo grado (II/IV de la OMS), que se encuentra dentro del sistema ventricular (lateral o 3ro), que se caracteriza por núcleos redondos y uniformes distibuidos a intervalos regulares, y a menudo, islotes de neurópilos. IHQ propia neuronas pese a su semejanza morfológica a los oligodendrogliomas. O tr o s tu m o re s p ar en q u im at o si s Li n fo m a 1° - Si em p re N o H o d gk in . Son responsables del 1% de los tumores intracraneales. Es la neoplasia más frecuente en pacientes inmunodeprimidos. En aquellos inmunocompetentes, su incidencia aumenta después de los 60 años. En MACRO: con frecuencia son múltiples lesiones que afectan a las estructuras grises profundas, así como sustancia blanca y corteza. Los tumores están relativamente bien definidos (en comparación con los de la glía), pero no son tan delimitados como las MTT u a menudo muestran extensas áreas de necrosis central. MICRO: el grupo histológico más frecuente son los linfomas de células grandes B difusos. En el seno del tumor se acumulan células malignas alrededor de los vasos sanguíneos - 17 presencia de inmundepresión, casi todas las células del linfoma muestran una infección latente por VEB. La mayoría son de tipo B. e infiltran el parénquima cerebral circundante. IHQ: CD20 +, marcadores de infección por VEB (cuando se trata de un paciente con inmunosupresión). Por medio de hibdridación in situ es posible reconocer ARN viral. Tu m o re s d e c é lu la s ge rm in al es Suponen hasta el 10% de los tumores cerebrales en Japón, pero son poco frecuentes en occidente. Afectan a jóvenes (90% de los casos se registraron en < 20 años). Los tumores germinales de la región pineal muestran un predominio muy importante en hombres, pero la diferencia entre sexos rige para las lesiones supracelares. La clasificación histológica de los tumores de células germinales cerebrales se parece a la empleada en el testículo, pero el tumor histológicamente parecido al seminoma testicular se llama disgerminoma en el SNC La respuesta a la radioterapia y quimioterapia es similar a la de otros tumores de células germinales de otros orígenes. Las concentraciones en LCR de β-gonadotropina coriónica humana y α- fetoproteína pueden ser útiles para el diagnóstico y el seguimiento de la respuesta al tratamiento. Tu m o re s p ar en q u im at o so s p in e al e s Se origina a partir de células especializadas de la glándula pineal, con características de diferenciación neuronal. Los tumores de alto grado suelen afectar a niños, mientras que los de menor grado son más frecuentes en adultos. Su frecuencia aumenta en sujetos con mutaciones en lína germinal de RB. Los tumores van desde lesiones bien diferenciadas (pineocitomas) con pareas de neurópilo, células de núcleos redondeados y pequeños y ausencia de mitosis/necrosis, a tumores de alto grado con escasa evidencia de diferenciación neuronal, células pequeñas dispuestas densamente con necrosis y frecuente mitosis. - N EO P LA SI A S P O C O D IF ER EN C ID O S M ed u lo b la st o m a Es el más frecuente → responsable del 20% de los tumores cerebrales en pacientes pediátricos. Aparece ppalmente en niños y exclusivamene en el cerebelo. Puede expresar marcadores neuronales/gliales pero suele ser indiferenciados = grado IV. MACRO: son tumores bien delimitados, grises y friables. En niños se localizan en la línea media del cerebelo, mientras que en adultos son más frecuentes los tumores laterales. MICRO: se observa una densidad celular importante, con láminas de células anaplásicas. Las células tumorales son pequeñas, con citoplasma escaso y núcleos hipercromáticos que adoptan una morfología elongada o en semiluna. Los marcadores de proliferación celular (Ki-67) son abundantes → se detectan figuras mitóticas. Además, el tumor puede expresar gránulos de neurosecreción, formar rosetas de Homer-Wright o expresar marcadores gliales (GFAP). En los márgenes de la masa tumoral, las células tumorales tienden a formar cadenas lineales de células que infiltran la corteza cerebelosa y penetran la pía, diseminándose por el espacio subaracnoideo. -Variante desmoplásica nodular: se caracteriza por áreas de respuesta estromal, marcadas por el depósito de colágeno y reticulina y nódulos de células que forman “islotes pálidos”, que contienen más neuropilo y expresan neuromarcadores. Es un tumor muy agresivo, con un pronóstico nefasto cuando no es tratado; no obstrante, se trata de un tumor muy radiosensible → la supervivencia a los 5 años puede llegar al 75% tras la extirpación total con radioterapia. 18 -Variante de células grandes: se caracteriza por la presencia de núcleos vesiculosos grandes e irregulares, un llamativo nucléolo y frecuentes mitosis y apoptosis. Tu m o r te ra to id /r ab d o id e at íp ic o Tumor muy maligno propio de la población pediátrica, grado IVde la OMS. Se localiza en la fosa posterior y los compartimientos supratentoriales con una frecuencia parecida. En estos tumores es una constante las alteraciones genéticas en el cromosoma 22 MACRO: suelen ser tumores grandes y blandos que se extienden por la superficie del cerebro. MICRO: las células rabdoides tiene un citoplasma eosinófilo, límites netos y núcleo excéntrico. No es frecuente que las células rabdoides sean un componente importante dentro del tumor, sino que la mayoría de los islotes de tumor con este patrón de diferenciacion se mezclan con un componente de células pequeña + otros patrones histológicos (mesénquima, epitelial y neuroglial). La actividad mitótica es importante. IHQ: Su citoplasma contiene filamentos intermedios, por lo que tiñe con el antígeno epitelial de membrana y vimentina; también pueden ser positivas para marcadores de actina de músculo liso y queratina. Son tumores muy agresivos de pacientes muy jóvenes. Casi todos ocurren antes de los 5 años de vida y la mayoría de los pacientes no viven más de 1 año tras el diagnóstico. M EN IN G IO M A S Son tumores predominantemente benignos de adultos que suelen estar unidos a la duramadre y que surgen en las células meningoteliales de la aracnoides. -Se los considera tumores de grado I/IV de la OMS -Los antecedentes de radioterapia en la cabeza y el cuello, son un factor de riesgo para el desarrollo de meningiomas. -La alteración citogenética más frecuente es la pérdida del brazo largo del cromosoma 22. MACRO: son masas redondeadas con base en la dura bien definida, que comprimen el cerebro, pero se separan con facilidad de este. La superficie de la masa está encapsulada por un tejido fibrosa y puede adoptar un aspecto polipoideo o de placa. Esta lesión se suele asociar a cambios reactivos hiperostóticos en el hueso adyacente. No existen necrosis ni hemorragia extensa evidentes a nivel macroscópico. MICRO: se observan varios patrones histológicos que no tienen ningún valor pronóstico (sincitial, fibroblástico, transicional, psamomatoso, secretor, microquístico). -Meningiomas atípicos. Son tumores con un crecimiento local más agresivo (II/IV) y una tasa de recidiva más alta. Se distinguen de los meningiomas clásicos por la presencia de 4 o más mitosis por campos de gran aumento y la existencia de al menos 3 rasgos atípicos (↑ de la celularidad, nucléolos prominentes, crecimiento sin un patrón concreto o necrosis). -Meningiomas anaplásicos (atípicos). Son tumores muy agresivos (grado III/IV). Muestran numerosas mitosis y pueden adoptar 2 patrones histológicos: papilar → células pleomórficas dispuestas alrededor de ejes fibrovascular, o rabdoide → láminas de células tumorales con citoplasma hialino que contiene filamentos intermedios. IHQ: antígeno epitelial de membrana. La queratina y el antígeno carcinomembrionario sólo la expresan las células de la variante secretora. Por lo general son de crecimiento lento, y los pacientes consultan por síntomas difusos no localizados o por signos focales debidos a la compresión del cerebro adyacente. Son infrecuentes en niños y suelen mostrar un predominio en mujeres (3:2). La lesiones suelen ser solitarias, pero cuando son múltiples y encima se asocian a tumores de la glía o neuromas del acústico → se debe considerar neurofibromatosis tipo 2. 19 Tumores metastásicos. Las lesiones metastásicas (en su mayoría carcinomas) son responsables de ¼ - ½ de los tumores intracreaneales. Las localizaciones primarias más frecuentes son: pulmón, mama, piel (melanoma), riñón y aparato digestivo, que juntos suponen el 80% de todos los casos. Los tumores metastásicos se inician clínicamente como masas, y en ocasiones, son la primera manifestación del cáncer. - MTT parenquimatosas. Son masas bien delimitadas que a menudo se localizan en la unión materia gris-blanca y se rodean de edema. El límite entre tumor y parénquima cerebral se observa bien delimitado al MO (el melanoma no siempre cumple esta norma, ya que las células individuales pueden infiltrarse) por la presencia de edema. Los nódulos del tumor, a menudo con áreas de necrosis central, se rodean por gliosis reactiva. - MTT meníngea. Hay nódulos de tumor diseminados por la superficie del cerebro, médula espinal y raíces nerviosas. Se asocia a carcinomas de pulmón y mama. Síndromes tumorales familiares. a) Complejo de la esclerosis tuberosa. Es un síndrome autosómico dominante, con una prevalencia de 1 en 6.000 partos. Se caracteriza por el desarrollo dehamartomas y neoplasias benignas que afectan al cerebro y otros tejidos. Las manifestaciones clínicas más frecuentes incluyen convulsiones, autismo y retraso mental. - Morfología. Los hamartomas en SNC adoptan la forma de tubérculos corticales y nódulos subependimarios, formados por neuronas desorganizadas que carecen de la estructura laminar normal de la neocorteza. Las células allí presentes suelen teñir con hamartina y tuberina al mismo tiempo. Las lesiones extracerebrales consisten en • Degeneración cerebelosa subaguda. Se asocia a degeneración de células de Purkinje, gliosis e infiltrado inflamatorio crónico ligero. Se cree que se debe a la presencia de autoanticuerpos que reconocen las células de Purkinje. • Encefalitis límbica. Caracterizada por una demencia subaguda en la que se reconocen manguitos inflamatorios perivasculares, nódulos de microglía, cierta pérdida neuronal y gliosis, todos ellos centrados en el lóbulo temporal. Síndrome descrito originalmente en mujeres con teratomas de ovario, también se asocia a carcinoma microcítico pulmonar. • Trastornos del movimiento ocular. Principalmente opsoclonía, que se suele asociar a disfunción cerebelosa y del tronco del encéfalo. • Neuropatía sensitiva subaguda. Puede asociarse a encefalitis límbica o aparecer de manera aislada. Se caracteriza por pérdida de neuronas sensitivas de los ganglios de la raíz dorsal + inflamación linfocítica. • Síndrome miasténico de Eaton-Lambert. Causado por anticuerpos frente al canal de calcio regulado por voltaje en los elementos presinápticos de la unión neuromuscular. Puede aparecer sin asociación a ningún tumor maligno. Clasificación A (atipia) M (mitosis) E (endotelio) N (necrosis) para Gliomas 20 angiolipomas renales, hamartomas de la glía en la retina, linfangiomiomatosis pulmonar y rabdomiomas cardíacos, que aparecen durante la infancia o la adolescencia. Los quistes pueden encontrarse: hígados, los riñones y el páncreas. Las lesiones cutáneas consisten en angiofibromas, engrosamientos en parches localizados (“en piel lija”), áreas hipopigmentadas y fibromas subungueales. b) Enfermedad de von Hippel-Lindau c) Neurofibromatosis Los tumores más frecuentes son las MTT, ya sea de colon, melanoma o pulmón → se instalan en la coroides porque se diseminan por vía vascular. Pero en cuanto a los tumores primarios, el retinoblastoma es el más prevalente. - Retinoblastoma. Patología intraocular más frecuente en niños. Hereditario (30-40% de los casos). Teoría de los 2 golpes: se hereda un alelo mutado y se desarrolla la mutación del alelo WT durante la vida del individuo. Suele presentarse en niños < 2 años. Suelen ser bilaterales y múltiples + estos pacientes tiene un 30% de riesto de padecer un segundo cáncer a los 40. Esporádico (60-70%) Tiene 2 picos, 1 en < 5 años o 20-30 años. En estos casos los 2 golpes se desarrollan a lo largo de la vida. Son unilaterales y únicos; no se asocian a mayor riesgo de padecer una segunda neoplasia. i. Morfología. Las formas heredadas y esporádicas son idénticas. MACRO: nódulos blancos y firables, suelen haber siembras de focos satélite. MICRO: las células tumorales son pequeñas, redondas y se parecen a retinoblastos indiferenciados; es frecuente que existan rosetas de Flexner-Wintersteiner. ii. Invaden vasos y MTT por vía sanguínea; se dismeinan por nervioóptico y la vaina hacia la base del cráneo. En casos avanzados se observa invasión de la órbita. - Melanoma uveal. Se puede ubicar en coroides, cuerpo ciliar o en iris. Es la primera lesión intraocular en adultos y representan el 79% de todos los melanomas extracutáneos. La mayoría se originan en la coroides, pueden extenderse lateralmente entre la esclerótica y la retina o pueden ser masas redondeadas que sobresalen en la cavidad del vítreo y empujan la retina hacua adelante. Cuando MTT lo hacen por vía hematógena, principalmente hacia el hígado. A partir de cualquier región uveal puede extenderse a la superficie del globo ocular y manifestarse como una masa epiesclerar. MICRO: pueden contener dos tipos celulares 1) fusiformes (con escasa atipia) y 2) epitelioides (esféricas, con mayor atipia) i. El melanoma del iris se manifiesta como una masa pigmentada más clara → es más visible, por lo general consultan en estadios más tempranos. ii. El melanoma de la coroides puede provocar desprendimiento de la retina o hemorragia de la cortoides → menos visible, el paciente recién avude cuando hay compromiso de la visual. ↑Retinoblastoma. A. masas blanquecinas, de afectación multifocal- B. Rosetas de Flexner-Wintersteiner = agregados en una capa de células tumorales alrededor de una luz aparente. 21 El pronóstico se basa en: tamaño (extensión lateral), tipo celular (es peor con células epitelioides) e índice de proliferación. Además, a diferencia del melanoma cutáneo el intenso infiltrado linfocitario es asociado con una evolución desfavorable → implica que rompió la barrera hemato-ocular. Otra característica asociada a un peor pronóstico es la monosomía 3 y trisomía del 8 + la presencia de un patrón en ojal compuesto de laminina que rodea paquetes de células tumorales. La extensión extraocular indica un pronóstico pobre. Dx diferencial: nevo, desprendimiento de retina, hemangioma y MTT. IHQ: S100, Melan A y HMB 45
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