Enf ambientales, geneticas y etareas

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LELOIR 
Enfermedades genéticas, 
ambientales y de grupos etáreos 
Trabajo práctico N 6 
1 
lmed Leloir-Uriburu 722 CABA-Tel: (011) 4952-2350-imedleloir@imedleloir.com.ar-www.imedleloir.com.ar - �/imed.leloir - 11-6602-5518
Cursos anuales paralelos de histología, anatomía, flslología, bioquímica, patología, farmacología y mlcroblología. 
2 
ÍNDICE 
ENVEJECIMIENTO CELULAR ............................................................................................................................................ 3 
ENFERMEDADES GENÉTICAS .......................................................................................................................................... 3 
TRASTORNOS MENDELIANOS ................................................................................................................................ 5 
Definiciones ............................................................................................................................................................. 5 
Patrones de transmisión de los trastornos monogénicos ........................................................................................ 5 
Trastornos asociados a defectos en las proteínas estructurales ............................................................................. 7 
Trastornos asociados a defectos en las proteínas receptoras ................................................................................. 7 
Trastornos asociados a defectos en las enzimas .................................................................................................... 7 
Trastornos asociados a defectos en las proteínas que regulan el crecimiento celular ............................................ 7 
TRASTORNOS MUL TIGÉNICOS COMPLEJOS ........................................................................................................ 9 
TRASTORNOS CROMOSÓMICOS ............................................................................................................................ 9 
Trastornos cromosómicos asociadas con cambios en la estructura de los cromosomas ....................................... 9 
Trastornos citogenéticos que afectan a los autosomas ......................................................................................... 1 O 
T,rastornos citogenéticos que afectan a los cromosomas sexuales ....................................................................... 11 
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS DE HERENCIA NO CLÁSICA ........................................................................ 13 
Enfermedades causadas por mutaciones con repetición de triplete ...................................................................... 13 
Mutaciones en los genes mitocondriales: .............................................................................................................. 13 
Impronta Genómica ............................................................................................................................................... 13 
Mosaicismo Gonadal ............................................................................................................................................. 14 
PATOLOGÍA AMBIENTAL ............................................................................................................................................... 14 
CONTAMINACIÓN AMBIENTAL. .............................................................................................................................. 16 
Contaminación del aire .......................................................................................................................................... 16 
ALCOHOLISMO ........................................................................................................................................................ 23 
NEUMOCONIOSIS ................................................................................................................................................... 25 
PATOLOGÍA DEL HÍGADO Y RIÑÓN ....................................................................................................................... 27 
HEMOCROMATOSIS (Ver guía de TP Nº2) ............................................................................................................. 27 
ENFERMEDAD DE WILSON .................................................................................................................................... 27 
DÉFICIT DE a1- ANTITRIPSINA. .............................................................................................................................. 27 
ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA RENAL .................................................................................................................. 27 
ENFERMEDADES DE LA LACTANCIA Y DE LA INFANCIA ................................................................................................. 27 
Malformaciones congénitas ....................................................................................................................................... 27 
Trastornos de la prematuridad .................................................................................................................................. 28 
Infecciones Perinatales ............................................................................................................................................. 31 
Síndrome de dificultad respiratoria neonatal (SDRN) ............................................................................................ 31 
Enterocolitis Necrosante (ECN) ............................................................................................................................. 33 
HIDROPESÍA FETAL ................................................................................................................................................ 34 
Hidropesía inmunitaria ........................................................................................................................................... 34 
Hidropesía no inmune ............................................ : ............................................................................................... 35 
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO ............................................................................................................ 35 
Fenilcetonuria (FCN) ............................................................................................................................................. 35 
Galactosemia ......................................................................................................................................................... 36 
SÍNDROME DE MUERTE SÚBITA DEL LACTANTE (SMSL) .................................................................................. 36 
TUMORES Y LESIONES SEUDOTUMORALES EN LACTANTES Y NIÑOS .......................................................... 37 
Tumores benignos y lesiones seudotumorales ...................................................................................................... 37 
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3 
Tumores malignos ................................................................................................................................................. 38 
SÍNDROME URÉMICO HEMOLÍTICO ...................................................................................................................... 40 
ACONDROPLASIA Y ENANISMO TANATOFÓRICO ............................................................................................... 41 
TRABAJO PRÁCTICO Nº6 .............................................................................................................. : ........................41 
Macroscopía .............................................................................................................................................................. 41 
Microscopía ............................................................................................................................................................... 42 
Pulmón con silicosis .............................................................................................................................................. 42 
Retinoblastoma ...................................................................................................................................................... 42 
ENVEJECIMIENTO CELULAR 
Véase la guía del TP N° l "Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular" 
ENFERMEDADES GENÉTICAS 
Definiciones 
Genética: Estudia uno o varios genes y sus efectos fenotípicos. 
Genómica: Estudio de todos los genes del genoma y sus interacciones. Una revelación obtenidas por medio 
de la genómica es que, como media, dos individuos comparten más del 99,5% de sus secuencias de DNA ➔ 
por lo tanto la notable diversidad humana se codifica en menos del 0,5% de nuestro DNA (la predisposición a 
sufrir cierto tipo de enfermedades y la respuesta al entorno o a los fármacos deben residir en estas 
variaciones). Las dos formas más frecuentes de variación de DNA del genoma humano son: los 
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y las variaciones en el número de copias (CNV). 
Epigenética: se define como los cambios hereditarios en la expresión génica que no se deben a alteraciones 
en la secuencia de DNA. Están implicados en la expresión específica en los tejidos de los genes y la impronta 
genómica (por ejemplo la genética clásica no puede explicar aún la variación de los fenotipos en gemelos 
monocigotos, de allí la importancia de la epigenética como una nueva herramienta de estudio). 
Proteómica: Se ocupa de la determinación de todas las proteínas expresadas en una célula o tejido. 
Bioinformática: Es una nueva disciplina que consta de técnicas informáticas que pueden manejar enormes 
cantidades de datos para analizar de forma simultánea la expresión de miles de genes y proteínas. 
Enfermedades hereditarias: derivan de uno de los padres y se transmiten en la línea germinal durante 
generaciones y por lo tanto son familiares. 
Enfermedades congénitas: supone "nacido con". Puede ser genéticas o no (ejemplo: la sífilis congénita), pero 
no todas las genéticas son congénitas (ejemplo: pacientes con enfermedad de Huntington que empiezan a 
presentar manifestaciones a partir de la 3ª o 4ª década de vida) 
La secuencia del genoma humano está completa y se ha aprendido mucho acerca de la "arquitectura genética" de 
los seres humanos. Ahora se sabe que menos del 2% del genoma humano codifica proteínas, mientras que más de 
la mitad representa bloques de secuencias de DNA repetidas, cuyas funciones son desconocidas➔ hasta hace poco 
tiempo el principal interés de la búsqueda de genes ha sido el descubrimiento de genes estructurales, cuyos 
productos codifican proteínas. Sin embargo, los estudios más recientes indican que un gran número de genes no 
codifican proteínas, sino que sus productos desempeñan un papel regulador. Dentro de esta clase de genes, uno de 
los más recientemente descubiertos son los que codifican moléculas de RNA pequeñas, denominados micro- RNA 
(miRNA) cuya función sería la de inhibir la expresión de genes. El silenciamiento de la expresión génica por miRNA 
se conserva en todas las formas de vida (plantas, animales, personas) por lo que debe ser un mecanismo 
fundamental para la regulación génica. Otra clase RNA silenciadores de genes son los RNA de interferencia pequeños 
(siRNA) que a diferencia de los anteriores son introducidos por investigadores dentro de la célula. El estudio de estos 
RNA silenciadores de genes (miRNA y siRNA) son una herramienta a futuro, para el tratamiento de las neoplasias. 
Genes y enfermedad humana 
Los trastornos genéticos son mucho más frecuentes de lo que se piensa. La frecuencia a lo largo de la vida de 
enfermedades genéticas se estima en 670 por 1000. Se estima que el 50% de los abortos espontáneos durante los 
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primeros meses de gestación se asocian a una alteración cromosómica demostrable. Un 1% de todos los recién 
nacidos presentan una alteración cromosómica evidente y el 5% de los individuos menores de 25 años desarrollan 
una enfermedad grave con un componente genético importante. 
Los trastornos genéticos humanos se pueden clasificar de forma general, en 3 categorías: 
a. Trastornos relacionados con mutaciones de gen único con efectos amplios: estas mutaciones
producen la enfermedad o predisponen a sufrirla, y no existen en la población normal. Estas
mutaciones y sus trastornos asociados son muy penetrantes (la presencia de la mutación se asocia a
la enfermedad). Siguen el clásico patrón de herencia mendeliana y se llaman también "trastornos
mendelianos" (ver más adelante)
b. Trastornos cromosómicos: se deben a alteraciones estructurales o numéricas de los autosomas y
cromosomas sexuales. Son infrecuentes pero muestran elevada penetrancia.
4 
c. Trastornos multigénicos complejos: es el grupo más frecuente. Se deben a interacciones entre
múltiples formas variantes de los genes (es muy frecuente en la población, se llaman polimorfismos)
y factores ambientales (por eso también se los llama "enfermedades multifactoriales"). Cada uno de
estos genes variantes confiere un pequeño incremento del riesgo de enfermedad (tienen baja
penetrancia) y ningún gen de susceptibilidad es necesario o suficiente para producir la enfermedad.
Dentro de este grupo se incluyen patologías como: aterosclerosis, diabetes, hipertensión y
enfermedades autoinmunitarias.
Mutaciones 
Se define como cambio permanente en el ADN. 
Las mutaciones que afectan a las células germinales se transmiten a la progenie y pueden dar lugar a 
enfermedades hereditarias. 
Las mutaciones que aparecen en las células somáticas no causan enfermedades hereditarias aunque son 
importantes en la génesis de cánceres y algunas malformaciones congénitas. 
Las mutaciones pueden ocasionar una deleción parcial o completa de un gen, o con más frecuencia, afectar a 
una base única. Por ejemplo, una base única de un nucleótido se puede cambiar por otra base distinta, lo 
que se traduce como una mutación puntual. 
Con menor frecuencia, uno o dos pares de base se insertan o delecionan del ADN y provocan alteraciones en 
la pauta de lectura de la cadena del ADN, y se los llama mutaciones de la pauta o marco de lectura. 
Principios generales relacionados con los efectos de las mutaciones génicas 
Mutaciones puntuales dentro de secuencias codificantes: una mutación puntual puede codificar el código de un 
triplete de bases y condicionar la sustitución de un aminoácido por otro en el producto génico. Dado que estas 
mutaciones modifican el significado de la secuencia de la proteína codificada, se las denomina mutaciones en 
sentido erróneo. 
Cuando el aminoácido sustituido da lugar a pocos cambios en la función de la proteína, la mutación se llama 
"mutación en sentido erróneo conservada". 
De lo contrario si se modifica por un aminoácido moy distinto se llama "mutación en sentido erróneo no 
conservada". Por ejemplo, la mutación drepanocítica que afecta a la cadena P- globina de la hemoglobina, 
donde el triplete de nucleótidos CTC que codifica para el ácido glutámico es sustituido por CAC que codifica 
valina. Esta sustitución de un único aminoácido modifica las propiedades fisicoquímicas de la hemoglobina y 
causa la enfermedad de anemia drepanocítica. 
Una mutación puntual podría cambiar uncodón de un aminoácido por otro que termina una cadena o codón 
de terminación o stop (mutación sin sentido). Ejemplo: si se produce una mutación puntual en el codón de 
la glutamina (CAG) de la cadena P- globina de la hemoglobina por un cambio de C por U, se produce un 
codón de terminación (UAG) que condiciona la terminación prematura de la traducción y da lugar a la 
patología que se conoce como P- talasemia. 
Mutaciones dentro de secuencias no codificantes: los efectos deletéreos también se pueden asociar a mutaciones 
que no afecten a los exones. Las mutaciones o deleciones que afecten a las secuencias promotoras y potenciadoras 
del DNA, y ello puede interferir con la unión de los factores de transcripción y condicionar así una reducción o 
incluso la ausencia completa de la transcripción. Esto sucede en algunas formas de anemias hereditarias. 
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Además las mutaciones puntuales dentro de los intrones pueden ocasionar una separación defectuosa de las 
secuencias intermedias. 
5 
Deleciones e inserciones: provocan alteraciones en la pauta de lectura de la cadena de DNA. Si el número de pares de 
bases afectado es tres o múltiplo de este número, no se mantiene la pauta de lectura; en este caso se sintetiza una 
proteína anormal. Ejemplo: en la patología fibrosis quística. 
Mutaciones de repeticiones de trinucleótidos: se caracterizan por la amplificación de una secuencia de 3 nucleótidos. 
Aunque la secuencia de específica de nucleótidos que se amplifica es distinta en diversas enfermedades, casi todas 
las secuencias afectadas comparten los nucleótidos guanina (G) y citosina (C). Por ejemplo, el síndrome de X frágil. 
Otra característica distintiva de este tipo de mutaciones es su carácter dinámico: el grado de amplificación aumenta 
con la gametogenia. 
_P.A Ql{NOS !\1[ .• :JELIA fil 
También denominado "Trastornos relacionados con mutaciones de gen único con efectos amplios" 
Todas las enfermedades mendelianas son el resultado de mutaciones expresadas en genes únicos de gran efecto. 
Defi 1 1 es 
Codominancia: Un cuadro en el que ambos alelos de un par de genes pueden expresarse completamente en 
el heterocigoto. Son ejemplos de codominancia los antígenos de los grupos sanguíneos y la 
histocompatibilidad. 
Pleiotropismo: Ocurre cuando un gen mutante único puede dar lugar a muchos efectos finales. 
Heterogeneidad genética: Ocurre cuando las mutaciones en varios loci genéticos pueden dar lugar al mismo 
rasgo. Ejemplo: la anemia depranocítica 
e l n 1 1 .., 01 dt l o n s .onoge.11cos 
Enfermedades autosómlcas dominantes (EAD) -ver tabla 1
Se manifiestan en el estado heterocigoto, de forma que al menos uno de los padres de un caso índice suele 
estar afectado. Afecta por igual a hombres y a mujeres y ambos pueden transmitir la enfermedad. Cuando 
persona afectada se casa con una no afectada, todos los hijos tienen una probabilidad del 50% de sufrir 
enfermedad. 
Los individuos que no poseen padres afectados, deben su enfermedad a mutaciones de novo en el óvulo o 
el espermatozoide del que derivan. Sus hermanos no estarán afectados ni tendrán un riesgo aumentado de 
sufrir la enfermedad. Si una enfermedad reduce marcadamente el rendimiento reproductivo, cabe esperar 
que la mayor parte de los casos se deban a mutaciones de novo (como sucede en algunos padres muy 
mayores). 
Las características clínicas se pueden modificar mediante: 
a) Penetrancla reducida o Incompleta: Ocurre cuando algunos portadores del gen mutante son
fenotípicamente normales. Se expresa en términos matemáticos (por ejemplo una penetrancia del 50%
indica que un 50% de los portadores de un gen expresan el rasgo). Se puede deber a efectos de otros
genes o a factores ambientales que modifican la expresión fenotípica.
b) Expresividad variable: Ocurre cuando un rasgo que se observa en todos los individuos portadores del
gen mutante se expresa de forma diferente entre los individuos (por ejemplo las manifestaciones de la
neurofibromatosis de tipo 1). Se puede deber a efectos de otros genes o a factores ambientales que
modifican la expresión fenotípica.
En muchas enfermedades la edad de inicio está retrasada. 
Mecanismos bioquímicos de los trastornos de EAD 
Se pueden valorar mejor en el contexto de la naturaleza de la mutación y el tipo de proteína afectada. La mayoría de 
las mutaciones, determinan una menor producción del producto del gen o dan lugar a una proteína inactiva. El 
efecto de estas mutaciones con pérdida de función depende de la naturaleza de la proteína afectada. 
Si la mutación afecta a una enzima, los heterocigotos serán en general normales, porque pueden compensar 
la pérdida de actividad enzimática. 
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Las mutaciones con pérdida de función más frecuentes afectan dos grupos de proteínas no enzimáticas: a 
proteínas reguladoras de las vías metabólicas complejas (por ejemplo en la hipercolesteromia familiar, una 
pérdida del 50% de los receptores de LDL predispone a los heterocigotos afectados a la aterosclerosis), y a 
proteínas estructurales complejas (como colágeno y los elementos del citoesqueleto de la membrana del 
glóbulo rojo), estas últimas actuando mediante un efecto dominante negativo (alelo mutante alterando la 
función de un alelo normal). 
Las mutaciones con ganancia de función son menos frecuentes. Dotan a las proteínas normales de propiedades 
tóxicas y por lo tanto afectan a la función de otras proteínas codificadas por el gen mutante. 
Tabla 1.- Ejemplos de trastornos autosómicos dominantes 
Sistema Patología 
Enfermedad de Huntington 
Nervioso Neurofibromatosis 
Esclerosis tuberosa 
Urinario Poliquistosis renal 
Digestivo Poliposis familiar del colon 
Hematopoyético 
Esferocitosis hereditaria 
Enfermedad devon Willebrand 
Sme de Marfan 
Esquelético 
Algunas variantes del Sme de Ehlers- Danlos 
Osteogenia imperfecta 
Acondroplasia 
Metabólico Hipercolesterolemia familiar 
Enfermedades autosómlcas receslvas (EAR) - ver tabla 2 
Se producen solo cuando ambos alelos de un determinado locus génico son mutantes, por lo tanto estos procesos 
se caracterizan por: 
A diferencia de las EAD: 
l. El rasgo no suele afectar a los padres, pero los hermanos pueden sufrir la
enfermedad.
2. Los descendientes tienen un 25% de posibilidad de estar afectados.
3. Si el gen mutante ocurre con baja frecuencia en la población, existe una fuerte
probabilidad de que el sujeto sea el producto de un matrimonio consanguíneo.
La expresión del defecto tiende a ser más uniforme. 
La penetrancia completa es frecuente. 
El inicio suele presentarse precozmente en la vida. 
Aunque ocurren nuevas mutaciones de novo por trastornos recesivos, muy pocas veces se detectan 
clínicamente. El individuo con una mutación de novo es un heterocigoto asintomático. 
En muchos casos las proteínas enzimáticas están afectadas por una pérdida de función. 
Tabla 2.- Ejemplos de trastornos autosómicos recesivos 
Sistema Patología 
Atrofias musculares neurogénicas 
Nervioso Ataxia de Friedreich 
Atrofia-muscular espinal 
Endócrino Hiperplasia suprarrenal congénita 
Hematopoyético 
Talasemias 
Anemia depranocítica 
Esquelético 
Algunas variantes del Sme de Ehlers- Danlos 
Alcaptonuria 
Fibrosis quística 
Metabólico Fenilcetonuria 
G a lactosem ia 
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Enfermedades ligadas al cromosoma >< 
Homocistinuria 
Glucogenosis 
Enfermedades por depósito lisosómico 
Enfermedad de Wilson 
Hemocromatosis 
Deficiencia de a. 1-antitripsina 
Todas las enfermedades ligadas al sexo, son enfermedades ligadas al X, casi todas recesivas. 
El varón es hemicigoto para los genes mutantes del cromosoma X, por lo que estas enfermedades se 
expresan en el varón. 
7 
Un varón afectado no transmite la enfermedad a sus hijos varones, pero todas las hijas son portadoras. Los 
hijos varones de las mujeres heterocigotos tienen una probabilidad del 50% de recibir el gen mutante. 
La mujer heterocigota no suele expresar el cambio fenotípico completo, debido al otro alelo normal. Sin 
embargo, la inactivación de uno de los cromosomas X en la mujer es aleatoria, por lo que las mujeres tienen 
una proporción variable de células en las que el cromosoma X mutante es activo. 
Solo existen algunas enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X. El raquitismo resistente a la 
vitamina D es un ejemplo. 
Bases bioquímicas y moleculares de las enfermedades monogénlcas (Mendelianas) 
Los mecanismos implicados en las enfermedades monogénicas se pueden clasificar en 4 categorías: 
Defectos enzimáticos y sus consecuencias: Las mutaciones pueden dar lugar a la síntesis de una enzima 
defectuosa con una actividad disminuida o a una cantidad reducida de una enzima normal. En cualquier caso 
la consecuencia es un bloqueo metabólico. 
Defectos en los receptores de membrana y los sistemas de transporte: Muchas sustancias biológicamente 
activas tienen que ser transportadas activamente a través de la membrana. 
Alteraciones de la estructura, función o cantidad de proteínas no enzimáticas: Los defectos genéticos que 
dan lugar a alteraciones en las proteínas no enzimáticas suelen tener efectos secundarios generalizados. 
Mutaciones que dan lugar a reacciones inusuales a fármacos: Ciertas deficiencias enzimáticas determinadas 
genéticamente quedan desenmascaradas solo después de la exposición del individuo afectado a algunos 
fármacos. 
Trascc, 1 s de d f L s e · s ·ot .1él s rL cturales 
Síndrome de Marfan (ver texto en la guía del TP Nº3) 
Síndromes de Ehlers- Dan los (ver texto en la guía del TP Nº3) 
Tra 1 ., o hd t: e e s r l 1 receptor as 
Hipercolesterolemia familiar (ver texto en la guía del TP N°2) 
Tras 1 , • 1d ). r e o r t. 1 11
Enfermedades por depósito lisosómico (ver texto en la guía del TP N°2) 
1 so I o e - • lnas qlle regulan el crecim1e 1to celular 
El crecimiento y la diferenciación normales de las células están regulados por dos clases de genes: protooncogenes y 
genes supresores tumorales, cuyos productos favorecen o limitan el crecimiento celular. Las mutaciones en estos 
genes son importantes en la patogenia de los tumores 
' fi I ("Enfermedad de Von Recklinghausen") 
Es una EAD mayormente pero también puede surgir por una mutación de novo. Expresividad variable, 100% 
penetrancia. 
El gen afectado: NF-1 pertenece a la familia de los genes supresores de tumores, que codifica para una proteína 
llamada neurofibromina, que regula negativamente la oncoproteína p21 (involucrada en la proliferación celular) ➔ 
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Al estar NF-1 mutado, se pierde el control sobre la proliferación celular. disparándose la mitogénesis (asociación con 
neoplaslas). Tiene 3 signos principales: 
Tumores neurales o neuroflbromas múltiples, dispersos por la superficie o el interior del cuerpo. 
Numerosas lesiones cutáneas pigmentadas, algunas de las cuales son manchas de café con leche. 
Hamartomas del iris pigmentados también denominados "nódulos de lisch". 
Morfología 
Neurofibromas 
Surgen o están unidos a los troncos nerviosos en cualquier parte de la piel además de cualquier localización interna 
posible, como en los pares craneales. Hay tres tipos de neurofibromas: 
Cutáneos: blandos, sésiles, varían en su cantidad. 
Subcutáneos: masas firmes y redondas, dolorosas 
Plexiformes: la transformación maligna es más frecuente en los grandes tumores plexiformes unidos a los 
troncos nerviosos mayores del cuello o de las extremidades. Piel suprayacente hiperpigmentada. Puede 
proliferar masivamente causando aumento de tamaño importante en una extremidad o parte del cuerpo 
(Las lesiones superficiales, a pesar de gran tamaño, raramente se malignizan) 
Histológica mente: en el neurofibroma hay proliferación de todos los elementos de los nervios periféricos➔ 
células de Schawann alargadas con núcleos delgados. Arquitectura laxa y desordenada. 5% maligniza 
� (especialmente los de tipo plexiformes de cuello o extremidades).
Lesiones cutáneas pigmentadas 
Existen en más del 90% de los pacientes. Habitualmente aparecen como máculas color café con leche, marrón claro, 
generalmente con bordes bien definidos y localizadas sobre los troncos nerviosos. 6 manchas o más> 1,5cm de 
diámetro son indicios de la enfermedad. 
Nódulos de Lisch 
No producen ningún síntoma, pero son útiles para establecer el diagnóstico. 
Anomalías asociadas (las más frecuentes, están asociadas a lesiones óseas): 
Defectos líticos debidos a contigüidad de los neurofibromas con el hueso. 
Escoliosis. 
Lesiones quísticas intraóseas. 
Quistes óseos subperiósticos. 
Pseudo-artrosis de la tibia. 
Mayor riesgo de desarrollar otros tumores (en particular, el tumor de Wilms) 
Los niños afectados tienen un mayor riesgo de presentar leucemia mieloide crónica. 
Tendencia a una inteligencia reducida. 
Obstrucción intestinal o hemorragia gastrointestinal asociada a neurofibromas en el tracto gastrointestinal. 
Hipertensión por estenosis de la arteria renal a causa de un tumor. 
Neurofibromatosis de tipo 2 ("Neurofibromatosis acústica") 
Es una EAD. El gen NF-2 también pertenece a la familia de los genes supresores de tumores. El gen, codifica una 
proteína que se denomina merlina (normal: NF-2 también es un gen supresor tumoral que interviene en las uniones 
célula-célula tumoral, ya que la merlina regula la inhibición por contacto y proliferación de las células de Schwann). 
Al verse afectada esta propiedad, se favorece el fenotipo neoplásico. 
Lesiones neoplásicas 
Desarrollan una seria de tumores, generalmente schawnommas acústicos bilaterales y meningiomas múltiples. 
También pueden existir gliomas, típicamente ependimomas de la médula espinal. 
Lesiones no neoplásicas 
Crecimiento nodular de las células de Schwann, dentro de la médula espinal (Schwannosis). 
Meningioangiomatosis: Proliferación de células meníngeas y vasos sanguíneos que crecen dentro del 
cerebro. 
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Hamartomas gllales: colecciones nodulares microscópicas de células gliales en localizaciones anormales, a 
menudo en las capas superficiales y profundas de la corteza cerebral. 
Existen manchas café con leche. 
No se encuentran nódulos de Lisch en el iris. 
_L_ 
9 
Las enfermedades multifactoriales se deben a las acciones combinadas de influencias ambientales y genes mutantes 
que tienen efectos aditivos. Según la hipótesis variante frecuente/ enfermedad frecuente, los trastornos genéticos 
complejos se producen cuando se heredan muchos polimorfismos, cada uno de ellos con un efecto modesto y de 
baja penetrancia ➔ El componente genético ejerce un efecto dosis-dependiente (cuánto mayor es el número de 
genes nocivos heredados, más grave es la expresión de la enfermedad). Los factores ambientales influyen 
significativamente en la expresión de estas enfermedadesgenéticas. 
Características: 
El riesgo de expresión de una enfermedad multifactorial está condicionado por el número de genes 
mutantes heredados (heredar muchos polimorfismos) 
La tasa de recurrencia de la enfermedad es la misma para todos los parientes de 1 º grado del individuo 
� afectado. 
La expresión de un rasgo multifactorial puede ser continua (falta un fenotipo distinto, por Ej.: Talla) o 
discontinuo (con un fenotipo distinto, por Ej.: DBT). En este último caso, la enfermedad se expresa solo 
cuando las influencias combinadas de genes y ambiente cruzan un umbral determinado. 
9lASTOR�OS CnO. OSÓMlC.QS 
Cariotipo normal➔ Las células somáticas humanas contienen 46 cromosomas; éstos comprenden 22 pares 
homólogos de autosomas y 2 cromosomas sexuales, XX en las mujeres y XY en los varones. El estudio de los 
cromosomas (cariotipado) es la herramienta básica del citogenetista. La técnica habitual para analizar los 
cromosomas consiste en parar a las células en división en la metafase con inhibidores del huso mitótico y 
posteriormente teñir los cromosomas (el más utilizado es Giemsa: crea un patrón de bandas oscuras y claras 
alternantes que permite identificar a los cromosomas individuales)➔ en un extendido, el cromosoma 
habitual adopta la forma de dos cromátides conectadas a nivel del centrómero. El brazo corto de designa 
con la letra p (petit) y el brazo largo con la letra q. Normal: 46, XX o 46, XY. 
Las aberraciones existentes en las enfermedades citogenéticas (mutaciones cromosómicas) pueden ser un 
número anormal de cromosomas o alteraciones en la estructura de uno o más cromosomas. 
Autosomas: Todo cromosoma que no es sexual. 
Gonosomas: Cromosomas sexuales. 
Euploide: Célula que posee un número de cromosomas múltiplo de 23. 
Diploide: Célula que posee dos veces del número haploide de cromosomas. 
Aneuploide: Célula que posee un número de cromosomas no múltiplo de 23. Causas: 
a. No disyunción o falta de separación durante la gametogenia: Sucede cuando
un par de cromosomas no se separa en la primer división meiótica o las dos
cromátidas no se separan en la segunda división meiótica, o en las divisiones
celulares somáticas, lo que da lugar a dos células aneuploides. Puede dar
lugar a trisomías y a monosomías.
b. Latencia de la Ana/ase: Un cromosoma homólogo en meiosis, o una
cromátida e� mitosis, se quedan atrás y fuera del núcleo celular. El
resultado es una célula normal y una célula con monosomía.
Mosaicismo: Cuadro en el que los errores mitóticos en el desarrollo precoz dan lugar a 2 o más poblaciones 
de células con distintos complementos cromosómicos dentro del mismo individuo. Se puede deber a errores 
mitóticos durante la separación del óvulo fecundado o en las células somáticas. El que afecta a los 
cromosomas sexuales es frecuente (ejemplo el Síndrome de Turner). 
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Estas alteraciones tienen lugar espontáneamente con una tasa baja que aumenta por exposición a mutágenos 
ambientales como productos químicos y radiación ionizante (ver figura 1) 
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10 
Deleción: Se aplica a la pérdida de una porción del cromosoma. La mayor parte son intersticiales y en raras 
ocasiones son terminales. Las deleciones intersticiales se producen cuando aparecen dos roturas en un brazo 
de un cromosoma, seguidas de pérdida del material situado entre ambas con fusión de los extremos rotos. 
Cromosoma en anillo: Se produce cuando tiene lugar una rotura en ambos extremos del cromosoma, con 
fusión de los extremos dañados. 
Inversiones: Reordenamiento que incluye dos roturas dentro de un único cromosoma con reincorporación 
invertida del segmento. 
lsocromosoma: Se produce cuando se pierde un brazo de un cromosoma y el brazo que queda está 
duplicado, lo que da lugar a un cromosoma formado por dos brazos cortos solo, o por dos brazos largos. 
Translocación: Ocurre cuando un segmento de un cromosoma es transferido a otro. 
• Translocación recíproca equilibrada.
• Translocación robertsoniana.
TR/\"'-ISLOCACIONES 
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Fig. 1: Tipos de reordenamientos cromosómicos. 
Trastornos citogenéticos que afectan a los autosomas 
Trisomía 21 (Síndrome de Down) 
Es la enfermedad cromosómica más frecuente y una causa importante de retraso mental. Tiene una incidencia en 
recién nacidos de 1 cada 700 en EE.UU. 
Causas: 
95% ➔ No disyunción meiótica. La edad materna tiene una fuerte influencia en la incidencia de la trisomías 
21 (aparece en un 1 de cada 25 recién nacidos, de mujeres mayores de 45 años) 
4% ➔ Translocación Robertsoniana del brazo largo del cromosoma 21 o en otro cromosoma acrocéntrico 
(22 o 14). La edad materna no es un factor de influencia en estos casos. 
1% ➔ Mosaicismo: se debe a la falta de separación mitótica del cromosoma 21 durante una fase precoz de 
la embriogenia. Presenta una clínica más leve y variable en función del porcentaje de células anormales. La 
edad materna no es un factor de influencia en estos casos. Pueden tener inteligencia normal. 
Clínica (ver figura 2) 
Aplanamiento facial. 
Hendiduras palpebrales oblicuas. 
Pliegues epicánticos. 
Retraso mental grave (80% tienen unn CI de 25-50) 
40%: Cardiopatía congénita: sobre todo defectos del cojinete endocárdico, que incluye ostium primum, CIA, 
malformaciones de las válvulas AV y CIV. Constituyen la principal causa de muerte durante la lactancia y 
primera infancia. 
Atresia del esófago y del intestino delgado. 
Riesgo aumentado de desarrollar leucemia aguda. 
Cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer en pacientes mayores a 40 años. 
Respuestas inmunitarias anormales que les predisponen a infecciones graves: sobre todo pulmonares y 
enfermedades autoinmunitarias tiroideas. 
Actualmente, la esperanza de vida es hasta los 47 años. 
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La mayoría de los casos de se deben a no disyunción meiótica, por lo que hay una copia extra de los cromosomas 13 
y 18. Se asocian a edad materna avanzada y en general fallecen en las primeras semanas o meses. Ver Tabla 3, a 
continuación: 
Tabla 3.- Otras trisomías 
13: Síndrome de Patau 18: Síndrome de Edw ards 
(1 cada 5000 nacidos vivos) (1 cada 8000 nacidos vivos) 
Microftalmia 
Microcefalia 
Retraso mental 
Malformaciones cardíacas 
Malformaciones renales 
Pie en mecedora 
Edad materna avanzada 
Occipucio prominente 
Micrognatia 
Labio leporino con fisura palatina 
Polidactilia 
Orejas de implantación baja 
Cuello corto 
Hernia umbilical Dedos solapados (superpuestos) en la mano 
Abducción limitada de la cadera 
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Los desequilibrios de los cromosomas sexuales se toleran mucho mejor que desequilibrios similares de los 
autosomas. En gran parte, esto se debe a dos factores que son peculiares de los cromosomas sexuales: 
La !ionización o inactivación de todos, excepto un cromosoma X. 
La modesta cantidad de material genéticoque contiene el cromosoma Y. 
Hipotésis de Lyon➔ habla de la inactivación de un cromosoma X, se afirma en ella que: 
Sólo uno de los cromosomas X está activo a nivel genético 
El otro cromosoma X de origen paterno o materno una heteropicnosis y se vuelve inactivo 
La inactivación del cromosoma X materno o paterno se produce de forma aleatoria entre todas las células 
del blastocisto el día 16 de vida embrionaria. 
La inactivación del mismo cromosoma X persiste en todas las células derivadas de cada célula precursora. 
Por lo tanto las mujeres normales son mosaicos y tienen dos poblaciones de células, una con un cromosoma X
materno inactivado y otra con un cromosoma X paterno inactivado➔ este fenómeno explica por qué las mujeres 
tienen la misma dosis de genes activos ligados a X que los varones. 
En relación con el cromosoma Y, se sabe que es suficiente y necesario para el desarrollo de un varón. 
Independientemente del número de cromosomas X, la existencia de un solo Y condiciona sexo masculino. El gen que 
condiciona desarrollo testicular es el SRY. 
Signos comunes a todas las enfermedades de los cromosomas sexuales: 
En general, causan problemas crónicos, sutiles, relacionados con el desarrollo sexual y la fertilidad. 
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12 
Suelen ser difíciles de diagnosticar en el nacimiento y muchos se reconocen por primera vez en el momento 
de la pubertad. 
En general, cuanto mayor es el número de cromosomas X, tanto en el varón como en la hembra, mayor es la 
probabilidad de retraso mental. 
Síndrome de Klinefelter 
Se define como un hipogonadismo masculino que ocurre cuando existen 2 o más cromosomas X y uno o más 
cromosomas Y. Se trata de uno de los tipos más frecuentes de enfermedad genética que afectan a los cromosomas 
sexuales y es una de las causas más habituales de hipogonadismo en varones. Incidencia: 1 cada 600 varones. 
El patrón clásico (90%} se asocia con el cariotipo 47, XXV, que deriva de una no disyunción meiótica. Otros patrones 
se asocian a mosaicos. 
Clínica 
Varones hipogonadotróficos. 
Hábito corporal: aumento de la longitud entre las plantas los pies y el pubis. 
Atrofia testicular. 
Habito eunucoide: piernas anormalmente largas, testículos pequeños atróficos asociados con pene pequeño 
y ausencia de características sexuales masculinas secundarias (voz ronca, barba o distribución masculina del 
� vello púbico) 
Ginecomastia. 
Distribución femenina del Vello. 
Retraso mental: infrecuente. 
Mayor incidencia de DBT tipo 2 y síndrome metabólico 
Prolapso de válvula Mitral (en el 50% de los adultos) 
Hay aumento de [FSH] y [estradiol] con disminución de [testosterona] 
Reducción de la espermatogenia. Infertilidad 
Riesgo aumento de cáncer de mama, tumores de células germinélles extragonadales y enfermedades 
autoinmunitarias (LES+++). 
Síndrome de Turner 
Es una monosomía completa o parcial del cromosoma X y se caracteriza principalmente por hipogonadismo en 
pacientes con fenotipo femenino. Está generalmente causado por pérdida del X paterno en la meiosis paterna 
(Padres de edad avanzada). Ver figura 3. 
Ocurre en 1/2000 nacidos vivos, y 1/50 abortos espontáneos la tienen. 
Patrones de herencia: 
Clínica 
57% tienen cariotipo 45, X. (ausencia de todo un cromosoma X) 
Del 43% restante: un tercio (el 14%) tiene alteraciones estructurales del cromosoma X (producen 
monosomía parcial del cromosoma X), y los otros dos tercio (el otro 29%) son mosaicos. 
Mujeres de baja estatura (no superan los 150cm de altura) 
Tórax amplio con pezones muy separados. 
Nevas pigmentados. 
Cúbito valgo 
Mal desarrollo de los linfáticos cervicales, por lo que tienen edema del cuello y de las extremidades por 
estasis linfática especialmente en lactantes. Conforme se van desarrollando el edema desaparece pero suele 
determinar un cuello alado bilateral con laxitud persistente de la piel de la nuca. 
Coartación de la Aorta (en un 25- 50%). Válvula aórtica bicúspide➔ son la causa más frecuente de muerte. 
Ovarios rudimentarios: Amenorrea e infertilidad. Es la causa más importante de amenorrea primaria. 
Falta de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios femeninos: poco vello púbico, desarrollo mamario 
inadecuado, genitales externos infantiles. 
No retraso mental. 
Autoanticuerpos frente al tiroides. Intolerancia a la glucosa, obesidad y resistencia a la insulina (la cual 
empeora con la administración de la hormona de crecimiento que se utiliza en estas pacientes) 
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Fig. 3: Sme de Turner 
El término hermafrodita verdadero implica la presencia de tejido ovárico y testicular, que combinados se 
13 
� denominan ovotestis. Poco frecuente. En un 50% de los casos el cariotipo es 46, XX y el resto son moscaicos
46, XX/46, XY. 
Seudohermafroditismo: Un seudohermafrodita representa una discordancia entre el sexo fenotípico y el 
sexo gonadal. 
• Femenino: nene ovarios con genitales externos masculinos.
• Masculino: nene tejido testicular con genitales de tipo femenino.
t.D1 DES MONOGÉNICAS DE HERENCIA NO CLÁSICA 
No siguen el modelo mendeliano. Se los puede clasificar en 4 tipos 
1- Enfermedades causadas por mutaciones en repeticiones de trinucléotidos.
2- Trastornos causados por mutaciones en los genes mitocondriales.
3- Trastornos asociados a la impronta genómica.
4- Trastornos asociados a mosaicismo gonadal.
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La mutación se caracteriza por una larga secuencia de repetición de 3 nucleótidos. Presentan el fenómeno de 
anticipación: los signos clínicos empeoran en cada generación, apareciendo más tempranamente. Características: 
Mutaciones se asocian a la expansión de un tramo de nucleótidos que contienen C y G. Esto afecta la función 
del gen las cuales se manifiestan por encima de un determinado número de repeticiones. 
La tendencia a la expansión depende del sexo progenitor transmisor 
Pueden afectar regiones codificantes y no codificantes del genoma. 
Síndrome del Cromosoma X Frágil: Es el prototipo de estas enfermedades. Enfermedad ligada al X 
caracterizada por una anomalía citogenética en éste y una mutación inusual en el gen del retraso familiar l. 
El cromosoma X está roto en su brazo largo, por lo que se denomina punto frágil. Los varones afectados 
presentan: retraso mental ligero, cara larga con mandíbula grande, orejas evertidas y testículos grandes 
(macroorquidea), articulaciones hiperextensibles, arco palatino alto y prolapso de la válvula Mitral. 
Mut. 6 11 a s. Neuropatía óptica hereditaria de Leber 
Un signo único del ADN mitocondrial es su herencia materna. 
Las enfermedades con herencia mitocondrial son raras y la mayoría de ellas afectan al sistema 
neuromuscular. La neuropatía óptica de Leber es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta 
como una pérdida progresiva de la visión central. Se observa por primera vez entre los 15 y los 35 años y da 
lugar con el tiempo a ceguera. Pueden encontrarse defectos en la conducción cardíaca y manifestaciones 
neurológicas menores. 
Impronta Gcnómica 
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14 
Es un proceso epigenético en el cual se inactiva selectivamenteel alelo materno o paterno, que sucede en el óvulo o 
espermatozoide antes de la fecundación. la impronta materna se refiere al silencia miento transcripcional del alelo 
materno mientras que la impronta paterna supone que el alelo paterno está inactivado. Se transmite a todas las 
células somáticas tras la mitosis. (Ver figura 4) 
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Síndrome de Prader-Willi 
Alelo improntado ➔ Materno 
Alelo delecionado ➔ Paterno 
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Fig. 4: Impronta 
genómica 
Clínica: retraso mental y talla baja, hipotonía y obesidad, manos y pies pequeños, hipogonadismo. 
Síndrome de Angelman 
Alelo improntado ➔ Paterno 
Alelo delecionado ➔ Materno 
Clínica: retraso mental, convulsiones, marcha atáxica y risa inapropiada. 
Mosa1cismo C.onadal 
El mosaicismo gonadal se debe a una mutación que ocurre tras la formación del cigoto durante el desarrollo precoz 
(embrionario). Si la mutación afecta solo a células destinadas a formar las gónadas, los gametos son portadores de la 
mutación, pero las células somáticas del individuo son completamente normales ➔se dice que este individuo 
muestra un mosaicismo de la línea germinal o gonadal. Un padre fenotípicamente normal que tiene mosaicismo de 
la línea germinal puede transmitir la mutación que causa la enfermedad a su descendiente a través de un gameto 
mutante. las células de los gametos del progenitor son portadoras de la mutación por lo que existe una clara 
posibilidad de que más de un hijo de este progenitor este afectado. 
PATOLOGÍA AMBIENTAL 
Definiciones 
El término "medio ambiente" abarca el ambiente externo, interno y ocupacional que comparten las 
pequeñas y grandes poblaciones, y nuestro propio medio personal. En cada uno de estos ambientes el aire 
que respiramos colectivamente, los alimentos y el agua que consumimos y la exposición a agentes tóxicos 
son los principales determinantes de nuestra salud. 
El término "enfermedades ambienta/es" se refiere a los trastornos causados por la exposición a sustancias 
químicas o físicas del ambiente, el lugar de trabajo y el medio ambiente personal, incluyendo las 
enfermedades de origen nutricional. 
Tóxico ambiental: Sustancia presente en un ecosistema que es potencialmente nociva para alguna especie 
viva. 
Contaminante: Cualquier factor que altera la composición o las propiedades del medio al cual se incorpora. 
Riesgo asociado a un contaminante: 
a- Volumen de la emisión de contaminantes hacia el ambiente.
b- Patrón de dispersión del contaminante en los compartimentos ambientales.
c- Impacto biológico del contaminante que está modulado por el tipo y duración de la
exposición, la dosis, la toxicidad del agente y la importancia comunitaria de las especies
receptoras.
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Tipo de exposición: 
d- Profesional
e- General.
f- Personal :
1. Alcohol.
2. Tabaco.
3. Drogas de Abuso.
Parámetros que modulan el impacto de un contaminante sobre la salud pública: 
g- Tamaño de la población expuesta.
h- Dosis recibida.
i- Presencia de mecanismos de protección del efecto tóxico.
Ambiente y Enfermedad 
Mecanismos de Toxicidad 
15 
Toxicología: Es la disciplina científica que estudia la detección, efectos y mecanismos de acción de venenos y 
compuestos químicos tóxicos, como también físicos (como la radiación y el calor). 
Toxicidad: Es un fenómeno relativo que depende de la estructura inherente y propiedades de un compuesto 
químico y de su dosis. Existe una dosis umbral en donde hay una respuesta medible a la dosis. Por debajo de 
ésta, se encuentran los niveles subumbrales donde no existe respuesta medible y la dosis es segura. A altas 
dosis, se ejerce un efecto meseta, _en donde el daño es constante. 
Los compuestos químicos exógenos se absorben tras una ingestión, inhalación o contacto cutáneo y se 
distribuyen a continuación a diversos órganos. Los compuestos químicos, frecuentemente, se metabolizan a 
menudo por múltiples vías enzimáticas hasta productos que pueden ser más o menos tóxicos que el 
producto químico original. A continuación, uno o más de estos productos puede interactuar con una 
macromolécula diana dando lugar a un efecto tóxico. Con frecuencia, el lugar de la toxicidad es donde 
ocurre el metabolismo o la excreción de los metabolitos tóxicos. 
La definición de veneno no es sencilla. Es un concepto cualitativo dependiente de la dosis. Paracelso: "todas 
las sustancias son venenos; la dosis exacta es la que diferencia un veneno de un remedio". 
Xenobióticos ("xeno" = "extraño"): son sustancias químicas exógenas del medio ambiente y están presentes 
en el aire, el agua, los alimentos y el suelo y que pueden absorberse al interior del organismo a través de la 
inhalación, ingestión y contacto cutáneo. (Ver figura 5). 
Las sustancias químicas pueden excretarse en la orina o las heces o eliminarse con el aire espirado, o pueden 
acumularse en el hueso, la grasa, el cerebro u otros tejidos. Pueden actuar en el lugar de entrada o en otras 
localizaciones tras su transporte a través de la sangre. La mayoría son lipofílicas lo cual facilita su transporte 
en la sangre por las lipoproteínas y su penetración en las células a través de la membrana plasmática. 
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Flg. 5: exposición 
humana a 
contaminantes 
16 
Algunas sustancias no se modifican después de su entrada en el cuerpo, pero la mayoría de disolventes, 
drogas y xenobióticos se metabolizan hasta formar productos hidrosolubles inactivos (detoxificaciónl. o se 
activan para formar metabolitos tóxicos➔ estas reacciones ocurren en dos fases (ver figura 6). En las 
reacciones de fase 1, las sustancias químicas sufren hidrólisis, oxidación o reducción. Los productos de las 
reacciones de fase I a menudo se metabolizan hasta compuestos hidrosolubles mediante las reacciones de 
fase II que incluyen glucuronidación, sulfatación, metilación y conjugación con glutatión. Los compuestos 
hidrosolubles se excretan fácilmente➔ las enzimas que catalizan la biotransformación de los xenobióticos y 
las drogas se conocen como "enzimas metabolizantes de drogas". 
El catalizador más importante de las reacciones de fase I es el sistema enzimático del citocromo P- 450 (CYP 
450) localizado principalmente en el REL del hígado (pero también presenten en piel, pulmones, mucosa
digestiva y otros órganos). Existe una gran variación en la actividad de las CYP entre los individuos, la cual
puede ser consecuencia de polimorfismos genéticos de las CYP específicas, pero más frecuentemente se
debe a la exposición a drogas o sustancias químicas que inducen o disminuyen la actividad CYP.
Inductores de las CYP: sustancias químicas ambientes, drogas, tabaco, alcohol y hormonas.
lnhibidores de las CYP: ayuno, inanición.
Xenoblótlco 
Aieaccion .. d• , ... 1: 
Hidtt>IISIS 
Hod,ccron 
Oxoddaón 
f.Acrtcuc,Uo pr1nnr10 
Aetlcciones de tase 11: 
A 
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SJllotac,on 
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Ag. 6: metabolismo 
de los xenobióticos 
E'act<5 cobre mo éculas oetua,..,. 
enzmaa. ritCeP'C)res. mel'\brEnas. AON) 
Aepa,acionW1Cl«:utar 
y celular 
CONTAMINACIÓN AMBIENTAL 
Cont:i ninación del aire 
Aunque el aire es un bien precioso, a menudo está cargado con muchas causas potenciales de enfermedad. Los 
microorganismos que transporta el aire y que contaminan los alimentos y el agua como aquellos contaminantes 
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17 
químicos y sus partículas que se encuentran en el aire, todos son fuentes de enfermedad . 
. on miriación dP/ a·r e • r· o 
Los pulmones son la diana mayor de los contaminantes aéreos ambientales comunes. Los niños, los asmáticos y las 
personas con enfermedades pulmonares o cardíacas crónicas son especialmente vulnerables. 
Ozono 
La interacción de la radiación ultravioleta (UV) y el oxígeno en la estratósfera conduce a la formación de ozono (03), 
que se acumula en la capa de ozono (16 a 48 Km por encima de la superficie terrestre). Esta capa protege la vida 
sobre la Tierra al absorber la radiación UV. Durante los últimos años la capa de ozono disminuyó tanto en extensión 
como en espesor debido al uso de aerosoles que participan en reacciones químicas que la destruyen. En contraste 
con el ozono "bueno" que se forma en la estratósfera, aquel que se acumula en la parte baja de la atmósfera (ozono 
a nivel del suelo, "ozono malo") es uno de los contaminantes más perniciosos del aire➔ es un gas que se forma por 
la reacción de los óxidos de nitrógeno y los compuestos volátiles en presencia de la luz solar. Estas sustancias son 
liberadas por las emisiones industriales y los tubos de escape de los autos. Su toxicidad está mediada en gran parte 
por la producción de radicales libres que lesionan las células epiteliales de las vías respiratorias y los neumonocitos 
tipo 1, y causan inflamación. Efectos: 
Disminución de la función pulmonar. 
Aumento de la reactividad bronquial. 
Inflamación del pulmón. 
Disminución de la capacidad de ejercicio en atletas y trabajadores al aire libre. 
Aumento de las hospitalizaciones en asmáticos 
Dióxido de nitrógeno 
Aumento de la reactividad bronquial. 
Disminución de la función pulmonar en asmáticos. 
Aumento de las infecciones respiratorias en niños. 
Dióxido de azufre 
Se produce en las centrales eléctricas que queman carbón y petróleo, en la fundición del cobre y como subproducto 
en las fábricas de papel. Al liberarse en el aire puede convertirse en ácido sulfúrico y trióxido sulfúrico, que causan: 
una sensación de quemazón en la nariz y la garganta 
Aumento de los síntomas respiratorios. 
Aumento de la mortalidad y de las hospitalizaciones en pacientes con neuropatía crónica. 
Disminución de la función pulmonar en asmáticos. 
Aerosoles ácidos 
Aclaramiento mucociliar alterado. 
Aumento de las infecciones respiratorias. 
Disminución de la función pulmonar y aumento de las hospitalizaciones en asmáticos. 
Materia en forma de partículas ("hollín") 
Es emitida por las centrales eléctricas de carbón y petróleo, por los procesos industriales que queman estos 
combustibles y por los tubos de escape diesel. Las partículas finas o ultrafinas que son menores de 10mm de 
diámetro son las más perjudiciales➔ son fácilmente inhaladas hasta los alvéolos donde son fagocitadas por 
macrófagos y neutrófilos, que liberan mediadores inflamatorios, causando: 
Aumento de las infecciones respiratorias. 
Disminución de la función pulmonar. 
Exceso de mortalidad (promueve a la isquemia miocárdica) 
Aumento de los ataques en pacientes con enfermedades crónicas pulmonares o cardíacas y es asmáticos. 
Monóxido de carbono (CO) 
Es un gas no irritante, incoloro, insípido e inodoro producido por la oxidación incompleta de materiales carbonados. 
Sus fuentes incluyen máquinas de automoción, procesos industriales que utilizan combustibles fósiles, combustión 
de madera y carbón vegetal, y fumar cigarrillos. 
El CO es un asfixiaste sistémico que mata al inducir depresión del SNC. La hemoglobina tiene una afinidad 200 veces 
mayor por el CO que por el oxígeno, y la carboxihemoglobina (carboxiHb)resultante no transporta el oxígeno. 
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Cuando la hemoglobina está saturada en un 20- 30% por CO se desarrolla hipoxia sistémica; con una saturación del 
60- 70% hay pérdida de conciencia y muerte.
18 
Morfología de la intoxicación crónica por co➔ cambios isquémicos extensos en el SNC (especialmente en 
los núcleos de la base: particularmente el núcleo lenticular). Al cesar la exposición al CO, el paciente por lo 
general se recupera pero existen secuelas neurológicas permanentes como: deterioro de la memoria, de la 
visión, de la audición y del habla. Diagnóstico: determinación de [carboxihemoglobina] en sangre. 
Morfología de la intoxicación aguda por co➔ en general se da por exposición accidental o intento suicida. 
En pacientes de piel clara, hay pigmentación difusa generalizada color rojo cereza de piel y mucosas, por los 
altos niveles de carboxiHb. Si la muerte se produce rápidamente, no habrá cambios morfológicos, en 
cambio si la muerte ocurre más lentamente el cerebro aparece edematoso con hemorragias puntiformes y 
cambios neuronales inducidos por hipoxia. 
Contaminación del aire interno 
El contaminante más frecuente es el humo del tabaco (ver más adelante), pero son culpables adicionales el CO, el 
dióxido de nitrógeno y el asbesto (ver más adelante). 
Monóxido de Carbono ➔ intoxicación aguda y/o crónica en niños y adultos 
Dióxido de Nitrógeno ➔ Aumento de las infecciones respiratorias en niños. 
Humo de Madera➔ Aumento de las infecciones respiratorias en niños. Irritante. Contiene hidrocarburos 
policíclicos carcingénicos. 
Formaldehído (se ultilizaen la fabricación de materiales de construcción) ➔ Irritación de los ojos y la nariz, 
asma en adultos y niños. 
Radón (gas radiactivo) ➔ Cáncer de Pulmón en adultos y niños. 
Amianto o asbestosis (ver más adelante) 
Fibras minerales manufacturadas ➔ Irritación de la piel y de las vías aéreas en trabajadores de 
mantenimiento y derribos. 
Bioaerosoles ➔ Rinitis alérgica, asma en adultos y niños. 
Exposiciones Industriales. Metales 
Plomo 
El plomo (Pb) es un metal fácilmente absorbible que se une a grupos sulfhidrilos en las proteínas e interfiere con el 
metabolismo del calcio, efectos generadores de toxicidad hematológica, esquelética, neurológica, gastrointestinal y 
renal. 
Su intoxicación se produce a través del aire, de los alimentos, del suelo y el agua contaminados. 
Principales fuentes de plomo durante la mayor parte del siglo XX: pinturas caseras que contienen plomo, gasolina, 
juguetes con plomo. 
Actualmente las principales fuentes son: la minería, las fundiciones, las latas, las pilas, fabricación de pigmentos y 
pintura en aerosol, y las casas antiguas pintadas a base de pinturas con plomo. 
Es más frecuente en niífos y ocasionalmente en adultos expuestos profesionalmente. 
ANEXO- Algunos conceptos según teórico de la Cátedra de Patología 
Niveles plasmáticos de plomo no asociados con sintomatología clínica, son tóxicos y provocan efectos 
neurológicos indetectables mediante el examen clínico o pruebas de rutina. 
En la exposicion al Pb no existe n un valor umbral plasmático seguro por debajo del cual no exista riesgo. 
(Hay una continua toxicidad). 
Exposición general: Naftas plomadas, cerámicas vidriadas al Pb, alimentos en envases metálicos con costura 
de Pb, habitar en casas antiguas con poco mantenimiento (Pinturas con Pb. Éste está en las partículas en el 
aire). 
Exposición Profesional: Mineros y empleados de fundiciones de minerales metalíferos, soldados y cha pistas, 
grabadores,refinadores, cortadores y pulidores de metales, obreros de fábricas de baterías, pintores, 
obreros de la industria del caucho, el plástico, el vidrio coloreado u otras que emplean Pb. 
Cualquier concentrac1on de Pb plasmat1ca causa daño neurofis1ológico significativo. 
En la exposición crónica los efectos sobre la salud difieren según la concentración a la cual se produce la 
exposición y la edad del individuo expuesto. Pb crónico= SATURNISMO. 
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19 
Aunque actualmente el tratamiento de la intoxicación por plomo en niños es obligatorio solo cuando las 
concentraciones en sangre son � 45µg/dl, se cree que la intoxicación subclínica por plomo puede producirse en 
niños expuestos a [plomo] inferiores a 10 µg/dl y cursa con: baja capacidad intelectual, problema de conducta 
(hiperreactividad} y mala capacidad organizativa. (Ver figura 7) 
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C�C't.:>i Cel.t ES p:r tra"1;JPtenC1a 
tra1;:llacen·a,1a 
Fig. 7: efectos de la 
intoxicación por Pb 
La mayor parte del plomo absorbido (80- 85%} se incorpora al hueso y los dientes en desarrollo, donde 
compite con el calcio; su vida media en el hueso es de 20 a 30 años. Unas [plomo] elevadas causan 
trastornos del SNC en adultos y niños, predominando en adultos la neuropatía periférica. 
Los niños absorben más del 50% del plomo ingerido (en comparación al 15% en los adultos}; la mayor 
absorción intestinal y BHE más permeable en ellos, los hace más susceptibles al daño cerebral. Sus efectos 
neurotóxicos se atribuyen a la inhibición de neurotransmisores causada por la alteración de la homeostasis 
del calcio. 
El Pb interfiere con la remodelación normal del cartílago y las trabéculas de hueso primario en las epífisis en 
los niños➔ eso causa un aumento de la densidad ósea que se detecta como "líneas de plomo" radiolúcidas. 
El Pb inhibe la consolidación de las fracturas al incrementar la condrogenia y retrasar la mineralización del 
cartílago. 
También aparece una línea de plomo en las encías como resultado de la hiperpigmentación. 
Inhibe a dos enzimas implicadas en la síntesis del hemo: la ácido o- aminolevulínico deshidratasa y la 
ferroquelatasa (cata liza la incorporación del hierro a la protoporfirina. Por lo tanto la inhibición de esa 
enzima aumenta las [protoporfirina]}. Consecuencia➔ anemia microcítica- hlpocrómica derivada de la 
supresión de la síntesis de hemoglobina. 
Diagnóstico: SEROLOGÍA➔ detección en sangre de las [plomo] elevadas y de [protoporfirina libre] elevadas. 
Morfología 
Las principales dianas de la toxicidad por Pb son la médula ósea y la sangre, SNC, el tubo digestivo y los riñones (Ver 
figura 8). 
Sangre y médula ósea 
Los cambios aparecen en forma precoz y son característicos. 
Sideroblastos en anillo dispersos, precursores de eritrocitos con mitocondrias cargadas de hierro que se 
detectan con tinción Azul de Prusia. 
Anemia microcítica- hipocrómica que se acompaña de hemólisis leve. 
Salpicado azul basófilo puntiforme en los eritrocitos. 
Daño cerebral es más frecuente en los niños: afectación motora, sensitiva o mixta; psicológica, intelectual, 
disminución del CI, problemas de aprendizaje, retraso del desarrollo psicomotor, ceguera. Casos más 
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20 
graves: psicosis, crisis convulsivas y coma. 
La toxicidad por Pb en la madre puede afectar el desarrollo cerebral en el feto. 
Morfología en SNC: edema cerebral marcado, desmielinización de la sustancia blanca cerebral y cerebelosa, 
necrosis de neuronas corticales acompañada de proliferación astrocitaria difusa. 
En los adultos el SNC está menos afectado: presentan una neuropatía desmielinizante periférica, que afecta 
los nervios motores de los músculos más utilizados (particularmente los músculos extensores de la muñeca 
y de los dedos➔ mano caída, y luego los músculos peróneos➔ pie caído). 
Tubo digestivo 
"cóllco plúmbico": dolor abdominal severo e intenso, mal localizado. 
Riñones 
- Daño tubular proximal con inclusiones de plomo intranucelares.
1 - Lesión renal crónica ➔ fibrosis intersticial e insuficiencia renal. 
�minución de la excreción de ácido úrico➔ "gota saturnina"
Mercurio 
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CEREBRO 
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Tubos do os.cap, d" automoco6n 
SuttlO lJrbano 
Fig. 8: Características 
patológicas de la 
intoxicación por Pb 
Al igual que el plomo, el mercurio se une a grupos sulfhidrilo de proteínas induciendo lesión en el SNC y el riñón. 
La intoxicación por vapores de mercurio ha sido reconocida durante mucho tiempo y se asocia a temblor, gingivitis y 
conducta anormal. 
Fuentes: pescado contaminado (metilmercurio) y los vapores de mercurio liberados de mercurio metálico de las 
amalgamas dentarias, el mercurio usado en las minerías. 
Existen 3 formas de mercurio (Hg): 
Mercurio metálico o elemental 
Compuestos de mercurio inorgánico (sobre todo cloruro de mercurio) 
Mercurio orgánico (principalmente metilmercurio: entra en la cadena alimentaria y en los peces carnívoros 
como el pez espada, el tiburón y la anjova). En los años sesenta, hubo una extensa morbimortalidad por el 
consumo de pescado contaminado por la liberación de metilmercurio de origen industrial en la Bahía de 
Minamata, Japón➔ "enfermedad de Minamata": parálisis cerebral, sordera, ceguera, retraso mentaly 
defectos graves del SNC en niños expuestos dentro del útero. El cerebro en desarrollo es extremadamente 
sensible al metllmercuno, y dada su liposolubilidad se acumula en él alterando funciones neuromotoras, 
cognitivas y conductuales. El glutatión intracelular es el principal mecanismo que actúa como protector 
contra el daño producido por el mercurio en el SNC y el riñón. 
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21 
Arsénico 
Las sales de arsénico interfieren en diferentes aspectos del metabolismo celular, originando efectos tóxicos que son 
más patentes en el tubo digestivo, el SNC, piel y corazón. 
El arsénico era el veneno de elección como arma homicida en familias ricas de Italia en el Renacimiento, de allí su 
denominación de "el veneno de los reyes y el rey de los venenos". 
El arsénico (As) se encuentra de forma natural en los suelos y en el agua y se utiliza en productos como conservantes 
de la madera,así como en herbicidas y otros productos agrícolas. Puede liberarse al medio ambiente desde las minas 
e industrias de fundición. 
ANEXO- Conceptos en Arsénico y HACRE. según teórico de la Cátedra de Patología 
El As Puede estar en dos estadios de oxidación As3• y As5•, ambos se absorben muy bien por la vía oral. 
El As3• se une a los sulfuros de los grupos sulfhídricos de las proteínas e induce la pérdida de función de
dichas proteínas porque genera cambios estructurales de la misma. Puede afectar a las enzimas del 
complejo Piruvato Deshidrogenasa bloqueando la principal forma de producción de energía; y puede 
alterar la enzima DNA polimerasa, por lo que genere efectos carcinogénicos. 
El Ass.tiene un comportamiento similar al fósforo, compite con los fosfatos de la cadena de transportes de 
electrones➔ actúa como desacoplante. 
Intoxicación aguda: El As se une a un cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa y cambia la función de 
éste. 
Intoxicación crónica: HACRE = Hidroarsenicismo crónico regional endémico➔ enfermedad que se produce 
por el consumo CRÓNICO de altas concentraciones de arsénico, el cual se deposita principalmente en piel, 
pelos, uñas (porque la queratina es muy rica en cisteína) y órganos. 
El As se excreta por la orina, como ácidos metilados, pocos días después de haber sido ingerido ➔Análisis 
de orina positivo indica exposición reciente. 
El As libre puede inducir la producción de radicales libres. 
HACRE 
Esta patología, propia de regiones con alta concentración de As en el agua, afecta grandes extensiones de la 
Argentina. Originalmente llamada "Enfermedad de Bell Ville" por la ciudad de la provincia de Córdoba donde se 
registraron y estudiaron los primeros casos en nuestro país, hoy se conoce que se extiende a las provincias de 
Buenos Aires, Salta, Santiago del Estero, Santa Fe, La Pampa, además de la totalidad de la provincia de Córdoba. La 
napa subterránea con contenido arsenical es de origen precordillerano volcánico, y ocurre algo similar con su 
vertiente occidental chilena. Los valores permitidos de As en el agua son de 0,12 mg/litro para la Argentina. El 
depósito de As a través de los años debido al consumo de aguas no tratadas lleva a un cuadro clínico que se divide, 
desde el punto de vista didáctico, en: 
Lesiones cutáneas 
Atraviesan 4 períodos, que generalmente se presentan en este orden, pero que pueden superponerse: 
Periodo hlperhldrótico: ocurre entre 6 a 24 meses post- exposición. Clínica: sudoración de palmas y plantas 
de los pies, de grado variable, acompañado de prurito, rubicundez, disestesias, fatiga, malestar, diarrea o 
constipación. 
Período hiperqueratósico: es el síntoma más constante y evocador del HACRE, la hipergueratosis 
palmoplantar irreversible puede ser difusa o localizada; las lesiones pueden ser simétricas, pueden llegar a 
comprometer el dorso de manos y pies. 
Período melanodérmico: descripto como máculas lenticulares oscuras dispuestas "en gotas de lluvia"; 
puede abarcar cuello, axilas, tronco, brazos, �bdomen, muslos y se caracteriza por respetar cara y mucosas. 
Hiperpigmentación de la aréola mamaria (El As inhibe al inhibidor de la tirosinasa y por lo tanto se aumenta 
la síntesis de melanina). 
Período de las complicaciones: es desde hace años conocida la asociación de HACRE y carcinoma de piel, y 
los tipos pueden ser espinocelular, basocelular. melanoma, epitelioma de Bowen. 
Lesiones extracutáneas no cancerígenas 
Puede afectar a diferentes órganos, en forma concomitante con la afectación dérmica: 
Sistema cardiovascular: alteraciones electrocardiográficas, acrocianosis, enfermedad de Raynaud, 
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22 
enfermedad del pie negro (gangrena de las extremidades con tromboangeítis obliterante y arterioesclerosis 
obstructiva), acrodermatitis atrofiante, miocardiopatías isquémicas (enfermedad coronaria). 
Hígado: aumento de las transa mi nasas, citoesteatonecrosis, hipertensión portal, cirrosis. 
Riñón: insuficiencia renal. 
Tegumentos: bandas blanquecinas y transversales en uñas (leukonychia striata arsenicalis transversus), 
llamadas líneas de Mess-Aldrich; alopecia. 
Sistema nervioso: polineuropatías sensitivo-motoras, con distribución en botas y guantes, generalmente 
simétricas, con pérdida de la sensibilidad táctil, dolorosa y térmica; debilidad muscular; neuritis retrobulbar, 
lesión del oído interno con pérdida de la audición, cuadros psiquiátricos. 
Aparato respiratorio: traqueo-bronquitis, enfisema, fibrosis pulmonar difusa. 
Sistema hematopoyético: anemia, leucopenia, pancitopenia. 
Lesiones cancerígenas viscerales 
La asociación se conoce con diferentes órganos, de los cuales los de mayor importancia son: 
Pulmón: generalmente de tipo epidermoide con baja diferenciación celular. 
Hígado: hemangioma, hemangioendotelioma. 
Sistema hematopoyético: leucemia mieloide aguda, linfomas. 
Otros tumores: angiosarcomas, esófago, cáncer de vejiga, aparato digestivo, laringe, riñón, etc. 
Diagnóstico 
Determinación de As en sangre entera (no plasma), cuyo valor debe ser <1 µg% (este valor sólo es útil en 
una intoxicación aguda) 
Determinación de As en orina: es el más especifico y confiable. Valores normales deben ser< 50 µg/L en 
una muestra única en orina de 24 horas. 
Determinación de As en uñas y pelos 
Tratamiento 
Quelantes 
Acciones: Disminuyen la concentración de As. Disminuyen los síntomas. 
Ejemplos: D- penicilamina. Ácido dimercaptosuccínico (DMSA o succimer). 
Tabaquismo 
Fumar es la causa de muerte más fácilmente prevenible en los seres humanos. El tabaco es la causa exógena más 
frecuente de cánceres humanos, responsable del 90% de los cánceres de pulmón. 
El uso de productos del tabaco, incluyendo cigarrillos, cigarros puros, pipas y rapé, se asocia con más 
mortalidad y morbilidad que cualquier otra exposición personal, ambiental o profesional. El cáncer de 
pulmón y las enfermedades cardiovasculares y respiratorias crónicas, representan la mayoría de las muertes 
relacionadas con el tabaquismo. La inhalación pasiva de tabaco del medio ambiente puede causar cáncer de 
pulmón en no fumadores. 
La principal corriente del humo del tabaco Inhalado por un fumador está compuesta de una fase de 
partículas y una fase gaseosa. El alquitrán es la totalidad de la fase particulada. La fase gaseosa comprende 
agua, nicotina y más de 60 carcinógenos, entre ellos: arsénico, níquel, monóxido de carbono, cianuro de 
hidrógeno, etc. la nicotina es responsable de la adicción al tabaco➔ la nicotina cruza fácilmente la BHE y se 
une a los receptores cerebrales y mediante la liberación de catecolaminas, es responsable de los efectos 
agudos de fumar, como: aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, y el incremento de la 
contractilidad y el gasto cardíaco. 
Los constituyentes del humo del tabaco, actúan en distintos órganos diana y producen una diversidad de 
enfermedades sistémicas. La mayoría de las muertes atribuibles al humo de los cigarrillos se deben al cáncer de 
pulmón, la coronariopatía y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica {EPOC -el enfisema y la bronquitis crónica 
se suelen agrupar clínicamente bajo este nombre-/ Enfisema: Enfermedad pulmonar caracterizada por 
agrandamiento permanente anormal de los espacios aéreos distales al bronquiolo terminal, acompañado por 
destrucción de sus paredes y sin fibrosis evidente): 
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23 
Fumar cigarrillos también se asocia con el desarrollo de aterosclerosis, 1AM, cánceres de labio, boca, faringe, 
esófago, páncreas, vejiga,