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FARMACOLOGÍA II TRABAJO PRÁCTICO Nº 6 QUIMIOTERÁPICOS ANTIINFECCIOSOS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED BACTERIANA ADRIANA VIVES, MONICA POGGI, RODOLFO P. ROTHLIN 2014 OBJETIVOS GENERALES Luego de estudiar y de asistir al trabajo práctico, el alumno deberá estar capacitado para aplicar en la práctica asistencial la farmacología de los antibióticos ß-lactámicos, Vancomicina, Teicoplanina, Fosfomicina, Cicloserina y Bacitracina. OBJETIVOS ESPECÍFICOS El alumno deberá estar en condiciones de: Describir el mecanismo de acción, espectro antibacteriano, farmacocinética, reacciones adversas e interacciones de la Vancomicina, como así también de la Teicoplanina, marcando además la diferencia entre ambas. Describir el mecanismo de acción, espectro antibacteriano, farmacocinética, reacciones adversas e interacciones de: Penicilina G, Penicilina V, Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina, Ticarcilina, Meticilina, Penicilinas Isoxazólicas y Ureidopenicilinas. Definir Proampicilina y dar un ejemplo. Describir el mecanismo de acción, espectro antibacteriano, farmacocinética, reacciones adversas e interacciones de: o Una cefalosporina de 1ra generación activa por vía oral. o Una cefalosporina de 1ra generación no activa por vía oral. o Una cefalosporina de 2da generación activa contra Haemophilus influenzae. o Una cefalosporina de 2da generación activa contra Bacteroides fragilis. o Dos cefalosporinas de 3ra generación no activas contra Pseudomonas aeruginosa, de diferente vida media. o Dos cefalosporinas de 3ra generación activas contra Pseudomonas aeruginosa. o Una cefalosporina de 4ta generación y su diferencia con las de 3ra generación. Relacionar el núcleo 3-metil-tiotetrazol con determinados efectos adversos de las Cefalosporinas. Describir el mecanismo de acción, espectro antibacteriano, farmacocinética, reacciones adversas e interacciones del Imipenem y Meropenem. Justificar la asociación Imipenem-Cilastatina. Describir el mecanismo de acción, espectro antibacteriano, farmacocinética, reacciones adversas e interacciones del Aztreonam. TEMARIO DE ESTUDIO PENICILINAS. Mecanismo de acción. Espectro antibacteriano. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones. CEFALOSPORINAS. Mecanismo de acción. Espectro antibacteriano. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones. INHIBIDORES DE LAS â-LACTAMASAS. Ácido Clavulánico. Sulbactam. Tazobactam. Mecanismo de acción. Utilidad terapéutica. OTROS ANTIBIÓTICOS â-LACTÁMICOS. Imipenem-Cilastatina. Meropenem. Aztreonam. Mecanismo de acción. Espectro antibacteriano. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones. VANCOMICINA Y TEICOPLANINA. Mecanismo de acción. Espectro antibacteriano. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones. OTROS ANTIBIÓTICOS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED BACTERIANA. Fosfomicina. Cicloserina. Bacitracina. Mecanismo de acción. Espectro antibacteriano. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones. ESQUEMA 1: PROPIEDADES COMUNES DE LAS PENICILINAS PENICILINAS FARMACOCINÉTICA A: ▪ Parenteral (acido lábiles, mayormente ionizados en plasma). ▪ Oral (ácidos de bajo pKa, baja biodisponibilidad). D: No pasan al SNC con meninges normales. M: t½ 0,5 a 1,5 hs E: Excreción renal por filtración y secreción tubular FARMACODINAMIA Bactericidas Unión irreversible a la PBP Inhiben la polimerización de la mureina Inhiben al inhibidor de la mureina hidrolasa Muy alto índice de seguridad Resistencia: ▪ inactivación por beta lactamasas ▪ disminución de la afinidad de las PBP ▪ incapacidad de llegar al sitio de acción inducen penicilinasa en el estafilococo reacciones adversas inmunológicas: ▪ Sistémicas ▪ Locales ▪ Renales ESQUEMA 2: DIFERENCIA DE RESISTENCIAS ENTRE GRAM (+) Y GRAM (-) GRAM (+) GRAM (-) ANTIBIÓTICO BETA LACTÁMICO BETA LACTAMASA (Extracelular) SI INACTIVACIÓN (RESISTENCIA) NO AFINIDAD POR LAS PBP BAJA RESISTENCIA ALTA EFECTO BACTERICIDA ESQUEMA 3: PENICILINA G PENICILINA G ESPECTRO Cocos Gram. (+): estreptococos (excepto enterococo) Diplococos Gram. (-): meningococo, gonococo Anaerobios (menos bacteroides fragilis) Clostridium (menos c. difficile) Espiroquetas: treponema pallidum, leptospira Bacilos Gram (+): corynebacterium, bacillus anthracis, listeria Actinomyces israelli FARMACOCINÉTICA A: ▪ IV: se administra en sales (sódica o potásica) ▪ IM: liberación prolongada ANTIBIÓTICO BETA LACTÁMICO BETA LACTAMASA (Espacio periplasmatico) SI INACTIVACIÓN (RESISTENCIA) NO AFINIDAD POR LAS PBP ALTA EFECTO BACTERICIDA MEMBRANA EXTERNA ▫ PROCAINICA (acción por 1 día) la más alergénica. ▫ BENZATINICA (acción por 15 a 30 días) de elección en profilaxis de recidiva de fiebre reumática y tratamiento de la sífilis. D: UP 30-60% M: t½ 30 minutos E: 90% por secreción tubular. 10% por filtración glomerular CONTRAINDICACIONES Alergia a penicilina Uso de metotrexato Insuficiencia renal (precauciones) ESQUEMA 4: PENICILINA V PENICILINA V ESPECTRO Igual a penicilina G contra Gram (+) aerobios Indicada solamente en infecciones no graves por bacterias muy susceptibles a penicilina (Ej.: S. pyógenes) FARMACOCINÉTICA A: se administra VO, con una BD del 60 – 70 % Excepto la vía de administración, su farmacocinética es igual a la penicilina G. ESQUEMA 5: AMINOPENICILINAS AMINOPENICILINAS (AMPICILINA – AMOXICILINA) ESPECTRO Igual a penicilina G pero agregan: Bacilos Gram. (-): E.coli, Proteus, Salmonella, Shigella, H. influenzae Enterococo FARMACOCINETICA A: VO (ácido – resistentes) BD ▫ Ampicilina 60%, que disminuye con los alimentos ▫ Amoxicilina más del 90%, no disminuye con los alimentos. Mayor pico plasmático D: UP<20% M: t½ 1,5 horas. Lábiles a la penicilinasa del estafilococo E: renal EFECTOS ADVERSOS Diarrea asociada a antibióticos Rash ampicilínico INTERACCIONES Potencian acción de los ACO ESQUEMA 6: INHIBIDORES DE LAS BETA LACTAMASAS COMBINACIONES: ÁCIDO CLAVULÁNICO ▪ AMOXICILINA (VO) ▪ TICARCILINA (IV) TAZOBACTAM ▪ PIPERACILINA (IV) SULBACTAM ▪ AMPICILINA (VO, IV) ▪ AMOXICILINA (VO) PROPIEDADES Tienen estructura beta lactámica (poseen una muy débil actividad antibacteriana, no se utilizan con esta finalidad; se usan asociados a otros beta láctamicos) Inducen beta lactamasas (el ácido clavulánico es más potente) Farmacocinética similar a las aminopenicilinas ESQUEMA 7: CARBOXIPENICILINAS Penicilinas activas sobre Gram (-) multiresistentes! CARBENICILINA ESPECTRO Igual a las aminopenicilinas agregando: Pseudomona aeruginosa Proteus indol (+) FARMACOCINÉTICA Similar a la penicilina G t½: 1 h. Antibióticos beta lactámicos que más sodio aportan EFECTOS ADVERSOS Trastornos por sobrecarga de sodio: insuficiencia cardiaca e hipokalemia Interfieren con la función plaquetaria: hemorragias CONTRAINDICACIONES Mismas que para penicilina G Pacientes con restricción de sodio Trastornos plaquetarios o tratados con antiagregantes ESQUEMA 8: UREIDOPENICILINAS Penicilinas activas sobre Gram (-) multiresistentes! PIPERACILINA ESPECTRO igual al de las carboxipenicilinas agregando Klebsiella FARMACOCINÉTICA A: IV D: Volumen de distribución dosis dependiente (a mayor dosis, menor volumen). Alta penetrancia tisular, incluso hueso (osteomielitis) M: t½ 1 hora E: renal (70-80%) y biliar(20-30%) Menor carga de sodio (principal ventaja sobre carboxipenicilinas) EFECTOS ADVERSOS Mismos efectos adversos que carboxipenicilinas, pero menos frecuentes No hay evidencias clínicas de mayor eficacia de un grupo sobre el otro (carboxipenicilinas y ureidopenicilinas) ESQUEMA 9: RELACIÓN ENTRE ESPECTROS DE BETA LACTAMICOS ESQUEMA 10: PENICILINAS ACTIVAS CONTRA EL ESTAFILOCOCO PRODUCTOR DE PENICILINASA ESPECTRO Similar a penicilina G (pero con menor potencia) incluyendo: Estafilococo penicilinasa (+) Potentes inductores de la penicilinasa del estafilococo! METICILINA Farmacocinética y efectos adversos iguales a penicilina Mayor frecuencia de nefritis intersticial por eosinófilos Si se requiere mas de 12,5 ug/ml se considera meticilino resistente T ½: 50 minutos. PENICILINAS ISOXAZÓLICAS DROGA PATRÓN: DICLOXACICLINA OTRAS: OXACILINA, NAFCILINA, CLOXACILINA A: VO (ácido resistentes) D: UP 95% M: t½ 30-60 minutos E: Eliminación en parte por vía biliar (40%) No modificar dosis en insuficiencia renal REACCIONES ADVERSAS Mayor frecuencia de lesión hepática (ictericia) ESQUEMA 11: CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS Características comunes del grupo: Bactericidas por inhibición de la síntesis de la pared bacteriana Resistencia por inactivación por beta lactamasas Elevado índice de seguridad Reacciones adversas comunes a otros beta lactámicos Potencialidad nefrotóxica. o se potencia con otros nefrotóxicos Reacciones adversas inmunológicas o alergia cruzada con penicilinas (5-20% de los pacientes alérgicos a penicilinas) Efecto anti vitamina k Efecto disulfirámico Diarrea asociada a ATB y por C. difficile Clasificación por generaciones según: o espectro antibacteriano (a mayor espectro mayor acción contra Gram (-) y menor contra Gram (+)) o su resistencia por hidrólisis a ß-lactamasas (a mayor espectro mayor estabilidad) ESQUEMA 12: CLASIFICACIÓN Y ESPECTRO DE CEFALOSPORINAS MÁS UTILIZADAS Droga Espectro Farmacocinética R. adversas 1° CEFALOTINA SAMS y SCNMS Estreptococo (menos enterococo) E. coli Proteus mirabilis Klebsiella A: IV M: MTB activo menos potente (desacetil- cefalotina) Mayor potencialidad nefrotoxica 1° CEFALEXINA Menos activa contra estafilococo A: VO BD 80% M: t½ 1 hora 2° CEFUROXIMA H. influenzae Meningococo neumococo A: IV, IM; prodroga (acetil-cefuroxima) VO D: pasaje LCR UP 40% M: t½ 1 hora 2° CEFOXITINA B. fragilis gonococo A: IV, IM 3° CEFOTAXIME H. influenzae Neumococo meningococo A: IM, IV D: pasaje a LCR M: t½ 1 hora, MTB activo menos activo desacetil-cefotaxima 3° CEFTRIAXONA idem A: IV, IM D: pasaje LCR, UP > 90% M: t½ 8 hs E: biliar y renal Cálculos biliares Sme disulfiramico Hemorragias 3° CEFTAZIDIMA Pseudomona aeruginosa A: IV M: t½ 1,5-2 hs 4° CEFEPIME H: influenzae Gonococo, meningococo P. aeruginosa SAMS, SCNMS estreptococo A: IV D: pasaje a LCR M: t ½ 2 hs E: renal SAMS: staphilococco meticilino sensible SCNMS: staphilococo coagulasa negativo meticilino sensible ESQUEMA 13: CARBAPENEMOS IMIPENEM - MEROPENEM ESPECTRO Bacilos Gram (-) Acinetobacter baumannii Enterobacterias (KESSY) Haemophilus influenzae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Cocos Gram (+) Estreptococos, Enterococo SAMS, SCNMS Bacilos Gram (+) Lysteria Anaerobios Bacteroides fragilis FARMACOCINÉTICA A: IV D: UP < 35% M: Imipenem hidrolizacion por dipeptidasa en túbulo proximal, inhibido por Cilastatina o T½ 1 h. (↑ en insuficiencia renal) E: por filtración tubular (80%) y secreción renal REACCIONES ADVERSAS Ídem ß-lactamicos nauseas, vómitos Imipenem: convulsiones Nefrotoxicidad evitable con Cilastatina (al competir por el mecanismo renal de transporte de ácidos orgánicos, impide que alcance concentraciones tóxicas dentro de la célula tubular) K: Klebsiella, E: E. coli, S:Salmonella, S: Shigella, Y: Yersinia ESQUEMA 14: CARBAPENEMOS ERTAPENEM - DORIPENEM ESPECTRO Bacilos Gram (-) Acinetobacter baumannii Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Cocos Gram (+) Streptococcus constellatus Streptococcus intermedius Anaerobios Bacteroides caccae Bacteroides fragilis Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Peptostreptococcus micros FARMACOCINÉTICA A: IV, IM D: UP 85% E: renal t ½ 2,5-4 hs IV UP 8% Renal, t ½ 1 h REACCIONES ADVERSAS Comunes al grupo Neumonía intersticial Convulsiones (< 0,5%) ESQUEMA 15: VANCOMICINA VANCOMICINA FARMACODINAMIA Se une al nucleótido de Park e impide su unión con el carrier que lo transporta al exterior Bactericida Se potencia con aminoglucósidos ESPECTRO Cocos Gram (+): SAMR, SCNMR, Estreptococo (pyogenes, viridans, pneumoniae), Enterococo Anaerobios: Clostridium (incluso diffícile), Actinomyces Bacilos Gram(-): C. diphteriae FARMACOCINÉTICA A: VO (no se adsorbe), IV D: UP 30%, no atraviesa BHE M: t½ 6 hs (↑ a 7 días en IRT) E: 90% se elimina por FG, no dializa EFECTOS ADVERSOS Ototoxicidad (dosis dependiente, se potencia con aminoglucósidos y diuréticos de asa) Nefrotoxicidad (se potencia con aminoglucósidos, ciclosporina y anfotericina Síndrome del cuello rojo (en bolo o infusión rápida) Bloqueo neuromuscular ( se potencia con succinilcolina) HS ( anafilaxia, Stevens Johnson), Neutropenia, Trombocitopenia (aumenta riesgo de hemorragias con warfarina) ESQUEMA 16: TEICOPLANINA TEICOPLANINA IGUAL A VANCOMICINA EN: Mecanismo de acción Espectro VENTAJAS SOBRE VANCOMICINA Farmacocinéticas: o A: IM o D: UP 90%, > penetración tisular o M: t½ 90 a 160 hs, se administra una vez al día o E: 50% renal y 50% biotransformación hepática (no necesita monitoreo) Farmacodinámicas: o Menor incidencia de efectos adversos o Se usa como reemplazo de la vancomicina en pacientes ambulatorios REACCIONES ADVERSAS Mismas que la vancomicina Erupción cutánea (altas dosis) ↑ transaminasas, FAL y CPK Dolor en el sitio de inyección Esta contraindicada en el embarazo ESQUEMA 17: ANTIBIÓTICOS POLIPEPTÍDICOS Droga BACITRACINA CICLOSERINA FOSFOMICINA Mecanismo de acción Ө defosforilación del transportador del N. de Park) Ө síntesis del dipéptido D-ala- D-ala Ө unión del piruvato con N- acetil- glucosamina Espectro Cocos y bacilos Gram.(+) aerobios cocos Gram (-) H. influenzae T. pallidum Actinomyces Fusobacterium Enterococos SA Nocardias E.coli M. TBC (2da línea) Chlamydias Streptococos SA Meningococo Gonococo P. aeruginosa Salmonella Shigella Cinética uso solo por VO o tópica A: VO, BD 70% D: pasa LCR E: 60% renal A: VO, IM D: UP nula, difunde a todos los tejidos M: t½ 2 hs E: renal Reacciones adversas Dermatitis de contacto Cuadros psicoticos o depresivos Intentos de suicidio Hiperreflexia, paresias, neuritis óptica, convulsiones N y V, diarrea ↑ transaminasas Dismenorrea Mareos, cefaleas Eosinofilia, rash cutáneo Interacciones Ө MTB de Fenitoina, Isoniazida, Etionamida Con alcohol ↑ el riesgo de convulsiones Sales de calcio, Cisapride, Eritromicina y Metoclopramida ↓ los niveles si se administran juntos por VO EJERCICIOS EJERCICIO 1: En la U.T.I. se encuentra internado un paciente como consecuencia de una grave pielonefritis aguda por Enterobacteradquirida en el hospital, resistente a otros antibióticos, por lo cual se decide administrarle Imipenem-Cilastatina a dosis habituales. a) Repasemos ¿Cuáles son los síntomas que presento el paciente? b) ¿Qué droga es el Imipenem? ¿Por qué se lo asocia con Cilastatina? ¿Si no fuera tratado por una infección urinaria, se mantendría esta asociación? c) ¿Cuáles son sus indicaciones? ¿Y su espectro? Unos días mas tarde nuestro paciente comienza con náuseas, vómitos y convulsiones. e) ¿Son frecuentes las convulsiones en pacientes tratados con Imipenem? ¿En qué situaciones en más probable que aparezcan? f) ¿Cuáles son las diferencias entre Imipenem y Meropenem? EJERCICIO 2: Paciente de 70 años que consulta a la guardia por presentar impotencia funcional, con dolor, y una placa eritematosa en la rodilla izquierda. Sobre la placa se observa una picadura de araña, ante el diagnóstico de........................ causada por............................., usted le indica una cefalosporina por vía oral, además del tratamiento local. a) ¿Cuál es la cefalosporina indicada? ¿Cuál es su mecanismo de acción? b) Teniendo en cuenta la edad del paciente y posibles medicaciones que puediera estar recibiendo, ¿qué precauciones se deben tener? c) Cuáles son las reacciones adversas de las Cefalosporinas? ¿Qué es el núcleo 3 Metil-tiotetrazol? EJERCICIO 3: Paciente en tratamiento por colitis ulcerosa con inmunosupresores, que presenta neumonía a P Aeruginosa. Se medica con Ceztazidima + Amikamicina. a) ¿Cuál es la vía de administración de ambas drogas? b) ¿Qué efectos adversos potencian esta asociación? c) ¿Cuál es el espectro de acción de ambas y la farmacocinética? d) ¿Frente a qué otros microorganismos es conveniente administrar una Cefalosporina mas un Aminoglucósido? EJERCICIO 4: Paciente de 25 años con fractura expuesta de tibia y peroné de pierna derecha post trauma de accidente de moto en la vía pùblica. Se constata infección a S. aureus MR y se indica Vancomicina. Se agrega Ceftriaxona por infección intrahospitalaria de vías respiratorias. a) ¿Cual es la vía de administración de la vancomicina? ¿Cuáles son sus efectos adversos? b) ¿Qué es el síndrome de cuello rojo? c) ¿A qué grupo farmacológico pertenece la vancomicina, y qué otra droga pertenece al mismo? ¿En que se diferencian entre ellas? d) ¿Qué gérmenes son sensibles a la ceftriaxona? ¿Cuál es su farmacocinética? y en cuanto a sus efectos adversos, ¿qué cuidados se deben tener si se administra además vancomicina? e) Si el paciente fuera un insuficiente renal, ¿Qué consideraciones debería tener? EJERCICIO 5: Paciente de 22 años con fiebre de 2 días de evolución, odinofagia y cefalea. Consulta a la guardia del hospital. Al examen físico presenta adenopatías submaxilares bilaterales dolorosas y en las fauces se observa lo siguiente: a) ¿Cuál es su diagnóstico presuntivo? ¿Cuáles son las posibles etiologías? ¿Qué conducta/s tomaría? b) Ante el test pedido por usted, cuyo resultado fue ...................... Usted le indica .............................. (Complete con todas las posibles respuestas). c) Suponiendo que le indicó el antibiótico, ¿sobre qué aspectos de la paciente debería indagar primero? d) ¿Qué otros gérmenes son sensibles al antibiótico por usted indicado? A las 24 hs de iniciado el tratamiento, la paciente regresa a la guardia por presentar un rash eritematoso generalizado (o su sinónimo ................................ ) y dificultad para respirar. e) Explique los distintos tipos de hipersensibilidad que se pueden presentar ante un ß-lactámico. f) ¿Existe relación cruzada entre los distintos β-lactámicos? g) ¿Qué conducta debe tomar usted en este caso? EJERCICIO 6: El Sr. López entra a guardia con un cuadro de diarrea, ahí se diagnostica que es una colitis pseudomembranosa. El residente de primer año recordando que el espectro de la Vancomicina incluye al______________________decide aplicarle 500 mg IV c/ 6 a 8 hs como dice su vademécum. Pasados 2 días el cuadro clínico del Sr. López había empeorado. a) ¿Cuál es el espectro de la Vancomicina? b) ¿Se equivoco el residente? ¿En qué? EJERCICIO 7: Se presenta en la guardia un paciente de 35 años al que usted le diagnostica sinusitis a) ¿Qué síntomas debió haber presentado este paciente? ¿Qué estudios complementarios solicitó para confirmar su diagnóstico? b) ¿En qué gérmenes piensa como posibles causales? Usted inicia tratamiento con amoxicilina + ácido clavulánico 500 mg c/8 hs c) ¿Cuál es el fundamento de dicha asociación? d) ¿Qué gérmenes se vuelven sensibles a dicha asociación?
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