Clase 4 Principios básicos de farmacología clínica

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Ciudad del Este
Séptimo
A,B,C,D,E,F
Dra. Luz Paredes
Anestesiología
I
Principios básicos de farmacología clínica
Sede
Semestre
Sección
Docente
Catedra
Unidad
Tema
Introducción
Después de la Segunda Guerra Mundial, en el campo de la anestesiología la evolución ha incluido desde identificar todos los anestésicos por medio de una relación de dosis-respuesta, hasta elaborar modelos complejos para caracterizar la interacción sinérgica entre los hipnóticos-sedantes y los opioides, y contar con aparatos físicos y el apoyo de ordenadores que permitan la administración precisa de medicamentos y así obtener las concentraciones buscadas en el sitio efector de acción de fármacos. 
La selección racional de concentraciones preespecificadas de fármacos necesarias para obtener anestesia adecuada y minimizar los efectos adversos (p. ej., retraso en la recuperación de la consciencia, depresión hemodinámica) y los métodos por los cuales se lograrían eficazmente dichas concentraciones prefijadas con mínimos excesos, obligan a tener conocimientos firmes de los aspectos farmacológicos de los anestésicos en los humanos. 
Conforme se incorporen nuevos productos al armamentario de anestésicos, la definición cuidadosa de sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas permitirá a todos los que participan en esta profesión su utilización de manera segura y apropiada, como parte de un estado anestésico equilibrado.
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Transferencia de fármacos a través de membranas 
Para que el fármaco más sencillo actúe después de administrarlo directo en la sangre, debe desplazarse y atravesar al menos una membrana celular para llegar a su sitio de acción. Dado que las membranas biológicas son bicapas lipídicas compuestas de un núcleo lipófilo delimitado por dos capas hidrófilas, sólo fármacos lipófilos pequeños difunden pasivamente por la membrana en el sentido de sus gradientes de concentración. 
Para que los fármacos hidrosolubles difundan pasivamente a través de la membrana en el sentido de su gradiente de concentración, se necesitan proteínas transmembrana que forman un conducto (canal) hidrófilo. Ante la abundancia de dichos conductos hidrófilos inespecíficos en el endotelio capilar de todos los órganos, excepto en el sistema nervioso central (SNC), en el cual las células endoteliales de los capilares de la barrera hematoencefálica poseen un número muy escaso de conductos hidrófilos transmembrana, el transporte pasivo de medicamentos del espacio intravascular al plano intersticial de diversos órganos es limitado por la corriente sanguínea, no por la liposolubilidad del medicamento
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Transferencia de fármacos a través de membranas 
Los fármacos hidrófilos penetran únicamente en el SNC después de unirse a proteínas farmacoespecíficas transmembranarias que transportan activamente los compuestos hidrófilos por el endotelio capilar y de ahí al plano intersticial del SNC. 
Cuando las proteínas portadoras transmembrana necesitan energía para transportar el fármaco a través de la membrana, pueden acarrear compuestos contra sus gradientes de concentración, fenómeno denominado transporte activo. A diferencia de ello, cuando tales proteínas portadoras no necesitan energía para trasladar fármacos, no pueden superar los gradientes de concentración y surge un proceso llamado difusión facilitada. El transporte activo no se limita al SNC, sino que también aparece en órganos encargados de la eliminación de medicamentos (como los hepatocitos en el hígado, las células de túbulos renales, el endotelio de capilares pulmonares), sitios en los cuales la capacidad de transportar fármacos contra el gradiente de concentración posee ventajas biológicas específicas. 
El transporte activo y la difusión facilitada de medicamentos son fenómenos saturables, limitados principalmente por el número de proteínas portadoras disponibles para trasladar un fármaco específico
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Administración intravenosa
Para que un fármaco llegue al sitio de acción farmacológica, debe ser absorbido en la circulación general. En consecuencia, la administración IV permite la llegada inmediata del compuesto, con una biodisponibilidad del 100%. Si bien lo anterior podría propiciar un exceso rápido que rebase la concentración buscada en plasma, y con ello podría originar efectos inmediatos, graves e intensos. 
La biodisponibilidad es la cantidad relativa de la dosis de un fármaco que llega sin cambios a la circulación general y la velocidad a la que sucede. En el caso de muchos de los fármacos que se administran por vía IV, la biodisponibilidad absoluta aprovechable del compuesto se acerca a la unidad, y la velocidad es casi instantánea. Sin embargo, el endotelio pulmonar puede lentificar la velocidad con la cual los fármacos aplicados por vía intravenosa llegan a la circulación general, si la distribución en el endotelio alveolar es extensa, como se observa con la captación del fentanilo por los pulmones. El endotelio de tales órganos también contiene enzimas que metabolizan los fármacos administrados por vía intravenosa (como el propofol) en el primer paso, y así disminuye su biodisponibilidad absoluta.
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Administración oral 
Es el procedimiento más seguro y cómodo de administración de casi todos los medicamentos en todos los campos de la medicina. Sin embargo, no se utiliza de manera significativa en la anestesia, por su biodisponibilidad variable y escasa. La velocidad de absorción en las vías gastrointestinales es muy variable, porque el elemento determinante del momento y la duración de la absorción es el vaciamiento del estómago, es decir, el paso del fármaco al intestino delgado, órgano en que el área de superficie de absorción tiene una magnitud mayor que la del estómago o el colon. Además, el metabolismo activo del fármaco por el epitelio de la mucosa del yeyunoíleon y la vía obligatoria a través de la circulación portal antes de llegar a la circulación general, disminuyen la biodisponibilidad. 
La administración sublingual tiene la ventaja adicional de que el producto absorbido penetra directamente en la circulación venosa general y con ello esquiva la mucosa intestinal metabólicamente activa y el metabolismo de primer paso por el hígado. Sin embargo, dadas las limitaciones en la presentación o formulación y la pequeña superficie disponible para absorción, son muy escasos los fármacos para administración sublingual (p. ej., nitroglicerina, o fentanilo)
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Administración transcutánea 
Se han elaborado diversos medicamentos lipófilos en presentaciones que permiten la penetración por la piel intacta. La escopolamina, la nitroglicerina, los opioides y la clonidina alcanzan concentraciones terapéuticas sistémicas en plasma cuando se administran en “parches”, pero la gran cantidad de tiempo requerida para alcanzar una concentración terapéutica eficaz limita su aplicación en la práctica, excepto para las etapas de sostén o mantenimiento. 
Se han descrito intentos de acelerar la difusión pasiva de tales medicamentos mediante el uso de una corriente eléctrica, como el caso del fentanilo, pero su aplicación práctica es escasa.
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Administración intramuscular y subcutánea 
La absorción de medicamentos desde su depósito en el tejido subcutáneo o en el muscular depende directamente de su presentación y de la corriente sanguínea que llega al depósito. La corriente sanguínea abundante y rápida a los músculos en casi todos los estados fisiológicos hace que la absorción intramuscular de medicamentos en solución sea relativamente rápida y completa. En consecuencia, algunos medicamentos en fase acuosa se administran por inyección intramuscular y sus efectos son rápidos y anticipables. 
El comienzo de acción de la absorción subcutánea también es más variable, dada la variabilidad de la corriente sanguínea subcutánea durante diversos estados fisiológicos (esta es la razón principal por la cual la heparina y la insulina corriente aplicadas en plano subcutáneo y en el perioperatorio muestran lapsos variables en el comienzo de su acción y en el efecto máximo).
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Inyecciónintratecal, epidural y perineural 
La médula espinal es el sitio principal de acción de muchos anestésicos, y por ello la inyección directa de anestésicos locales y opioides en el espacio intratecal supera las limitaciones en la absorción y la distribución de medicamentos presentes en cualquier otra vía de administración. 
Ello no es lo que ocurre con la administración epidural y perineural de anestésicos locales, porque el hecho de no administrar directamente el compuesto en el líquido cefalorraquídeo obliga a que se absorba a través de la duramadre o una vaina nerviosa, para que alcance el sitio de acción. 
El principal inconveniente de todas esas técnicas es la experiencia relativa necesaria para realizar anestesia regional, en comparación con la administración oral, IV o por inhalación de cada fármaco. 
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Administración por inhalación 
La gran superficie activa de los alveolos pulmonares disponible para intercambio con el enorme flujo volumétrico de la sangre en los capilares pulmonares, hace que la administración por inhalación constituya un método extraordinariamente atractivo para introducir fármacos en el organismo. 
Se han creado nuevas tecnologías que de manera rápida y anticipable transforman en aerosol muchísimos medicamentos, con lo cual se logra una gran semejanza con la administración IV. Los dispositivos siguen en investigación por parte de FDA.
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Distribución de fármacos 
Una vez que el medicamento llega a la circulación general, se transporta a todos los órganos mediante flujo global o intercambio acuoso de la sangre. La distribución relativa del gasto cardiaco en los lechos vasculares de órganos es el elemento que rige la velocidad con la cual éstos quedan expuestos al producto medicamentoso. 
Los componentes circulatorios centrales con abundante irrigación, como el encéfalo, los pulmones, el corazón y los riñones, son los que reciben la máxima distribución relativa del gasto cardiaco y, en consecuencia, son los primeros órganos en alcanzar el equilibrio con las concentraciones plasmáticas del fármaco. En este punto las concentraciones medicamentosas se equilibran con las del músculo e hígado, que reciben una menor cantidad de sangre y, por último, con los vasos viscerales, el tejido adiposo y los huesos, cuyo riego es relativamente menor. 
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Eliminación de fármacos 
Además de que un fármaco puede ser excretado en su forma original, el organismo también puede biotransformarlo o metabolizarlo para generar uno o más compuestos nuevos que terminarán por eliminarse. Ambos mecanismos de eliminación disminuirán la concentración del compuesto en el cuerpo, de forma que al final la cantidad presente será insignificante y no podrá ejercer su efecto. 
Se considera que el hígado y los riñones son los órganos principales en el proceso de eliminación, pero el metabolismo del medicamento puede realizarse en otros muchos sitios que contengan enzimas de metabolismo activo (como los vasos pulmonares o los eritrocitos), y así el medicamento podrá ser excretado, en su forma original, desde otros órganos. 
La tasa de eliminación es el volumen teórico de sangre del cual el fármaco es eliminado en una unidad de tiempo, de manera completa e irreversible. Es posible calcular la eliminación total si se utilizan modelos farmacocinéticos de la concentración en sangre, en comparación con los datos cronológicos. 
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Reacciones de biotransformación 
Muchos de los fármacos que se excretan sin cambios desde el organismo son hidrófilos y, en consecuencia, pasan fácilmente a la orina o las heces. Aquellos que no son lo suficiente hidrófilos para excretarse en su forma original, necesitan modificarse y transformarse en compuestos más hidrófilos excretables. Las reacciones enzimáticas que metabolizan medicamentos se clasifican en las de biotransformación de fases I y II. 
Las reacciones de fase I tienden a transformar el medicamento en uno o más compuestos polares que pueden ser excretados fácilmente. 
Las reacciones de fase II transforman el producto original al conjugar diversos compuestos endógenos con un grupo funcional polar del medicamento, de forma que el metabolito se vuelve más hidrófilo. 
Frecuentemente, los fármacos experimentan una reacción de fase I que generará un compuesto nuevo con un grupo funcional polar que a su vez pasará por una reacción de fase II. Sin embargo, es posible que un medicamento pase tan sólo por una reacción, sea de fase I o de fase II.
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Eliminación renal de fármacos 
La función primaria de los riñones en la eliminación de fármacos es excretar los compuestos hidrófilos originales por la orina y hacer que los metabolitos derivados del hígado pasen de la reacción de fase I a la de fase II de compuestos lipófilos. La eliminación pasiva de medicamentos por filtración glomerular pasiva es un fenómeno totalmente ineficiente (cualquier grado importante de unión del fármaco a proteínas plasmáticas o eritrocitos disminuirá su eliminación por los riñones). Para una eliminación renal más eficiente, en las células de túbulos renales proximales existen transportadores activos y particulares de ácidos orgánicos y bases. Tales transportadores son saturables, pero permiten la eliminación renal de medicamentos, de modo que abarque toda la corriente sanguínea por los riñones. 
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Eliminación renal de fármacos 
En realidad, la eliminación renal de fármacos secretados activamente puede ser inhibida por las reabsorciones tubular pasiva de los fármacos lipófilos y tubular activa de los fármacos hidrófilos mediada por portadores. En consecuencia, la pequeña cantidad de fármacos lipófilos filtrados y secretados se reabsorbe fácilmente en los túbulos distales, de forma que la eliminación renal neta es insignificante. A diferencia de ello, la gran cantidad del medicamento hidrófilo filtrado y secretado puede ser reabsorbido de forma pasiva si disminuye sustancialmente el flujo por túbulos renales (como la oliguria), si el pH de la orina favorece la forma no ionizada del medicamento hidrófilo, u ocurren los dos fenómenos. 
La eliminación renal de medicamentos depende de la función de los riñones. En consecuencia, en sujetos con causas agudas o crónicas de disminución de la función renal, incluido el envejecimiento, bajo gasto cardiaco y síndrome hepatorrenal, es necesario alterar la posología para evitar la acumulación de compuestos originales y de metabolitos que pueden ser tóxicos (como lidocaína o meperidina)
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Fármacos con excreción renal destacada en anestesiología 
Aminoglucósidos 
Atenolol 
Cefalosporinas 
Digoxina 
Edrofonio 
Nadolol 
Neostigmina 
Pancuronio 
Penicilina 
Procainamida 
Piridostigmina 
Quinolonas 
Rocuronio 
Sugammadex
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Eliminación hepática de fármacos 
La eliminación hepática de fármacos depende de su capacidad intrínseca para metabolizarlos y la cantidad de medicamento disponible para difundir a través de la glándula. 
Se han elaborado innumerables modelos matemáticos en intentos de describir con precisión la relación entre la corriente sanguínea de la arteria hepática, la que corresponde a la porta, a la eliminación intrínseca, y a la unión de fármaco a las proteínas plasmáticas.
La eliminación y la extracción hepáticas de fármacos dependen de dos variables independientes: la eliminación intrínseca y la corriente sanguínea hepática. Cualquier cambio en ambos sentidos modificará la eliminación por dicho órgano.
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Clasificación de fármacos en anestesiología con base en sus índices de extracción hepática 
Índice bajo 
Diazepam 
Lorazepam 
Metadona 
Difenilhidantoinato 
Rocuronio 
Teofilina 
Tiopental 
Índice alto 
Bupivacaína 
Diltiazem 
Fentanilo 
Cetamina 
Lidocaína 
Meperidina 
Metoprolol 
Morfina 
Naloxona 
Nifedipina 
Propofol 
Propranolol 
Indice intermedio 
Alfentanilo 
Metohexital 
Midazolam 
Vecuronio 
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Gracias por su atención
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