Anticoagulantes Orales

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Last updated: Dec 01, 2021
Anticoagulantes Orales
RESUMEN 
Los anticoagulantes se usan para tratar y prevenir eventos embólicos. Los agentes anticoagulantes orales más comunes son los antagonistas de la vitamina K, como la warfarina y el fenprocumón. Los anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K (NOAC) como dabigatrán y rivaroxabán también han ganado popularidad en los últimos años. Los antagonistas de la vitamina K inhiben la enzima vitamina K epóxido reductasa, bloqueando así la síntesis hepática de la forma reducida activa de vitamina K (necesaria para la carboxilación de los factores de coagulación II, VII, IX y X, proteína C, proteína S). Este efecto puede durar varios días, lo que complica la dosificación exacta y hace necesario un control regular. Los antagonistas de la vitamina K también son metabolizados por las enzimas C-P450 (CYP) y, por lo tanto, interactúan con una amplia gama de alimentos y medicamentos. Los NOAC actúan de forma selectiva a través de la inhibición de la trombina (dabigatrán) o el factor Xa (rivaroxabán, apixabán, edoxabán). Debido a su vida media comparativamente corta y al menor número de interacciones, los NOAC son más fáciles de controlar y administrar que la warfarina y no requieren un control regular para garantizar su eficacia y seguridad. Para todas las sustancias, es importante considerar el riesgo de sangrado dependiente de la dosis, especialmente cuando se combinan diferentes sustancias que afectan la hemostasia (p. ej., aspirina, clopidogrel, ticagrelor).
DESCRIPCIÓN GENERAL 
Descripción general de los anticoagulantes orales de uso común
	Descripción general de los anticoagulantes orales de uso común
	
	
	Mecanismo de acción
	Ventajas
	Desventajas
	Antagonistas de la vitamina K (cumarinas)
	Fenprocumón
warfarina
	· Inhibir la epóxido reductasa de vitamina K hepática → ↓ síntesis hepática (reciclado) de la forma reducida activa de vitamina K → ↓ γ-carboxilación de residuos de glutamato en los factores de coagulación II, VII, IX y X, así como proteína C y proteína S	Comment by Diego Ortiz: Una proteína que inhibe los factores Va y VIIIa, lo que resulta en la inhibición de la cascada de la coagulación y, posteriormente, la coagulación. Requiere proteína S como cofactor.	Comment by Diego Ortiz: Un cofactor de la proteína C. Las proteínas C y S se unen para inhibir los factores Va y VIIIa, lo que da como resultado la inhibición de la cascada de la coagulación.
· Mutaciones y polimorfismos en el gen VKORC1 (→Codifica para la vitamina K epóxido reductasa) alteran el efecto de los antagonistas de la vitamina K. → Es posible que se requiera una dosis mayor o menor del fármaco según el polimorfismo.
	· Efectos conocidos y efectos secundarios.
· Bajos costos
· En casos de sangrado potencialmente mortal:
· Reversión directa por reemplazo (p. ej., con concentrado de complejo de protrombina, FFP)
· Reversión indirecta/retrasada al aumentar la producción de factores de coagulación (p. ej., con sustitución de vitamina K)
	· Difícil de manejar → Al suspender el medicamento, existe un riesgo continuo de sangrado que puede durar varios días.
· Larga vida media
· Se requiere un control regular del PT/INR (ya que los antagonistas de la vitamina K afectan la vía de la coagulación extrínseca) → Un aumento del INR o la prolongación del PT son normales con el tratamiento con cumarina, pero se deben realizar pruebas con regularidad para detectar un INR excesivamente elevado, que se asocia con un alto riesgo de hemorragia.
· Requiere anticoagulación puente periprocedimiento
· Amplia gama de 
· No apto para el tratamiento agudo de la embolia pulmonar o la trombosis venosa profunda → Para el manejo agudo, la heparina no fraccionada debe ser el tratamiento inicial, seguido luego por un cambio a cumarinas.
	Anticoagulantes orales directos
	Inhibidores orales directos de la trombina
	Dabigatrán
	· Antagonista selectivo de trombina
· Para obtener más información sobre otros medicamentos de esta clase, consulte inhibidores directos de la trombina en anticoagulación parenteral.
	· Fácilmente manejable (similar a las heparinas) cuando se administra por vía oral
· No se requiere un control regular de los parámetros de coagulación → mejor cumplimiento del paciente → Sin embargo, el control de estos anticoagulantes es difícil y no es fácil de realizar si fuera necesario.
· Antídotos disponibles en caso de hemorragia potencialmente mortal
· Dabigatrán: idarucizumab (anticuerpo monoclonal)
· Apixabán y rivaroxabán: andexanet alfa
	· Costoso
· Experiencia clínica limitada con estos fármacos
· No recomendado y parcialmente contraindicado en pacientes con válvulas cardíacas artificiales → El estudio RE-ALIGN (publicado en septiembre de 2013) mostró que el dabigatrán provoca más incidentes tromboembólicos y hemorrágicos que la warfarina en pacientes con válvulas cardiacas artificiales. El estudio tuvo que cancelarse debido al perfil de riesgo desfavorable de dabigatrán.
· No apto para pacientes con fibrilación auricular valvular → Fibrilación derivada de estenosis mitral con un riesgo significativamente mayor de tromboembolismo; las cumarinas son el único tratamiento aprobado
	Inhibidores orales directos del factor Xa
	Apixabán
Rivaroxabán
Edoxabán
	· Inhibición selectiva y directa del factor Xa
	· 
	· 
Notas generales sobre la anticoagulación oral
· Indicaciones de todos los anticoagulantes orales
· Profilaxis del tromboembolismo siguiente:
· TVP y/o embolia pulmonar
· Inmovilización prolongada después de la cirugía (p. ej., especialmente en cirugía de rodilla o cadera)
· Fibrilación auricular no valvular
· Para indicaciones específicas, consulte "Indicaciones" a continuación.
· Cambios de laboratorio esperados
· Warfarina: aumento de PT/INR, sin cambios en PTT o TT (monitorizado de forma rutinaria)
· Inhibidores directos de trombina: tiempo de trombina prolongado (TT), sin cambios en PTT o PT (no monitoreados de forma rutinaria)
· Inhibidores directos del factor Xa: PT y PTT prolongados, tiempo de trombina sin cambios (no monitorizado de forma rutinaria)
WEPT: PT de la vía extrínseca de la warfarina
WARsaw es un lugar EXTRAordinario para verificar: WARfarina afecta la vía EXTRínsica; por lo tanto, el PT debe revisarse regularmente.
RivaroXaban, apiXaban y edoXaban son inhibidores del factor Xa.
DRAW: Dabigatrán, Rivaroxabán, Apixabán y Warfarina son los anticoagulantes orales más importantes.
El efecto secundario más importante de todos los anticoagulantes orales es un aumento del riesgo de hemorragia dependiente de la dosis.
Comparación de heparina y Warfarina 
	Heparina versus Warfarina 
	Anticoagulante
	Ruta de administración
	Mecanismo de acción
	Monitoreo/ vigilancia
	Antídotos
	Heparina
	· Intravenoso
· Subcutáneo
	· Activa la antitrombina → ↓ acción de los factores IIa y Xa
· Sitio de acción: sangre
· Rápido inicio de acción
· Medio tiempo más corto: la duración de la acción es de varias horas.
	· PTT (afecta la vía intrínseca)
	· sulfato de protamina
	Warfarina
	· Oral 
	· ↓ Síntesis de
· Factores II, VII, IX y X (procoagulantes)
· Y proteínas C y S (anticoagulantes)
· Sitio de acción: hígado
· Inicio de acción lento
· Medio tiempo más largo: la duración de la acción es de varios días.
	· PT o INR (afecta vía extrínseca)
	· Vitamina K
· FFP, PCC (para inversión rápida)
EFECTOS ADVERSOS 
Cumarinas	Comment by Diego Ortiz: Antagonistas de la vitamina KUna clase de anticoagulantes orales que actúan inhibiendo la producción de los factores de coagulación II, VII, IX y X. El medicamento más comúnmente utilizado en esta clase es la warfarina. El uso requiere un control regular del INR.
· Aumento del riesgo de hemorragia dependiente de la dosis
· Las heridas pequeñas dejan de sangrar espontáneamente y no se requieren medidas adicionales
· Los casos graves de hemorragia suelen ser retroperitoneales, intracraneales o gastrointestinales.
· Las contramedidas para el sangrado extenso o potencialmente mortal incluyen
· Detener las cumarinas
· Administre FFP o concentrado decomplejo de protrombina (PCC) para revertir rápidamente el efecto de la Warfarina → Actúa inmediatamente acelerando la coagulación	Comment by Diego Ortiz: Plasma fresco congeladoAbreviatura: FFPUn hemoderivado que contiene todos los factores de coagulación, que puede administrarse para el tratamiento de coagulopatía grave asociada con warfarina, insuficiencia hepática y/o deficiencia de vitamina K, y en combinación con otros hemoderivados para hemorragias masivas.	Comment by Diego Ortiz: Concentrado de complejo de protrombinaAbreviatura: PCCUn hemoderivado que se usa para tratar la coagulopatía severa o el sangrado asociado con algunas formas de uso de anticoagulantes y/o deficiencia de vitamina K. Compuesto por factores de coagulación inactivados y proteínas C y S (el PCC que contiene factores activados se conoce como PCC activado [aPCC]).
· Vitamina K: tarda más en hacer efecto que FFP o PCC → Por lo general, toma alrededor de 4 a 10 horas (en pacientes con función hepática normal) para que la vitamina K haga efecto, ya que se deben producir nuevos factores de coagulación. En pacientes con insuficiencia hepática, este proceso puede llevar mucho más tiempo.
· Necrosis cutánea inducida por warfarina
· Visto dentro de los primeros días de tratamiento con altas dosis de warfarina
· La warfarina inhibe todos los factores de coagulación dependientes de la vitamina K: (→ Factor procoagulante II, VII, IX, X y proteína C y S anticoagulante.) las proteínas C y S anticoagulantes tienen una vida media relativamente corta y se agotan más rápidamente que los factores procoagulantes II, IX y X (→ Las vidas medias de los procoagulantes son de ~ 2 a 4 días (excepto el factor VII, que tiene una vida media corta), mientras que los anticoagulantes solo tienen vidas medias de 6 a 10 horas.) → aumento de la actividad de los factores V y VIII (→ Las proteínas C y S normalmente inactivan el factor Va y VIIIa.) → estado hipercoagulable inicial (→ La vía intrínseca permanece activa otros 2 a 3 días, mientras que la vía extrínseca y la proteína C ya están inactivas.) → formación de microtrombos → oclusión vascular, infarto tisular y extravasación de sangre
· Mayor riesgo en pacientes con deficiencia de proteína C hereditaria subyacente
· Presentación: púrpura dolorosa, ampollas hemorrágicas y grandes áreas de necrosis; afecta principalmente al tejido adiposo subcutáneo → Por lo general, de las caderas, el área de los glúteos, los muslos y el seno femenino.
· Manejo inmediato: suspender la warfarina, administrar vitamina K IV, heparina no fraccionada y fuente de proteína C (concentrado de proteína C, FFP); desbridamiento quirúrgico e injerto en casos refractarios a la terapia
· Prevención: anticoagulación puente temporal con heparina hasta que la warfarina haya comenzado a actuar y se haya superado el estado inicial de hipercoagulabilidad.
Las personas con deficiencia de proteína C tienen un mayor riesgo de desarrollar necrosis por warfarina.
Necrosis cutánea inducida por warfarina
Seis ulceraciones grandes, parcialmente con costras y parcialmente húmedas, de aprox. De 1 a 2 cm de tamaño se extienden desde la parte superior distal del brazo hasta el antebrazo. Se observa una gran área de púrpura entre las lesiones.
Necrosis cutánea inducida por warfarina
Un área bien delimitada de piel necrótica (escara) en el dorso del muslo. La piel subyacente es hiperémica y friable.
En un paciente que recientemente recibió warfarina, estos hallazgos son característicos de la necrosis cutánea inducida por warfarina.
Inhibidores directos del factor Xa e inhibidores directos de la trombina
· Aumento del riesgo de hemorragia dependiente de la dosis → Especialmente cuando se administra en combinación con sustancias adicionales que afectan la hemostasia (p. ej., aspirina, clopidogrel, ticagrelor)
· Medidas de intervención para detener el sangrado → Por ejemplo, espirales/clips para hemorragia intracraneal, intervención endoscópica o quirúrgica para hemorragia gastrointestinal
· Si se produce un sangrado potencialmente mortal, administre PCC → Sólo debe administrarse en caso de riesgo inminente de muerte porque el uso de PCC implica un mayor riesgo trombótico. No se indica FFP, ya que la cantidad de FFP necesaria para contrarrestar los efectos de la trombina y el factor Xa probablemente conduciría a una sobrecarga de volumen y complicaría aún más las situaciones de emergencia.
· Manejo general y antídotos de medicamentos específicos
· Agentes antifibrinolíticos (por ejemplo, ácido tranexámico)
· El carbón activado oral reduce la absorción si se ingirieron anticoagulantes en las últimas dos horas.
· Apixabán y rivaroxabán: andexanet alfa (proteína recombinante del factor Xa modificado) → Aprobado por la FDA en mayo de 2018 en pacientes con hemorragia potencialmente mortal.
· Dabigatrán: idarucizumab (anticuerpo monoclonal)RivaroXaban y apiXaban pueden revertirse con andeXanet alfa.
INDICACIONES 
	Resumen de las indicaciones de los anticoagulantes orales
	Farmaco
	Indicaciones
	Cumarinas
	Fenprocumón
Warfarina
	· Profilaxis de tromboembolismo (p. ej., accidente cerebrovascular) en pacientes con lo siguiente:
· Fibrilación auricular valvular y fibrilación auricular no valvular
· Reemplazo de válvula cardíaca
· Insuficiencia cardiaca
· Isquemia miocardica → Si existe un mayor riesgo de eventos tromboembólicos
· INR objetivo estándar: 2,0–3,0 (mayor en válvulas cardíacas mecánicas o en circunstancias especiales de alto riesgo; generalmente 2,0–3,5)
	· Terapia y profilaxis secundaria de:
· Trombosis venosa profunda
· Embolia pulmonar
· Profilaxis del tromboembolismo siguiente:
· Reemplazo total de rodilla o cadera, cirugía de fractura de cadera → Otras opciones para la anticoagulación incluyen LMWH y NOAC; el American College of Chest Physicians prefiere HBPM.
	Inhibidores directos de trombina
	Dabigatrán
	· Fibrilación auricular no valvular (aumento del riesgo de accidente cerebrovascular) → Aunque algunas fuentes recomiendan el uso de NACO sobre los antagonistas de la vitamina K, la warfarina aún puede ser una mejor opción en ciertas situaciones (p. ej., pacientes acostumbrados a las mediciones de INR, pacientes preocupados por los costos más altos de los NACO).
	· 
	Inhibidores directos del factor Xa
	Apixabán
Rivaroxabán
Edoxabán
	· 
	· 
CONTRAINDICACIONES 
· Contraindicaciones generales
· coagulopatías; disfunción hepática con alteración de la producción hepática de factores de coagulación
· Sangrado agudo
· Sospecha de lesiones vasculares, mayor riesgo de sangrado severo
· Hipertensión arterial severa, aneurisma
· Endocarditis
· Eventos cardiovasculares recientes (p. ej., isquemia cerebral)
· Hemorragia gastrointestinal
· Cirugía o procedimientos intervencionistas (p. ej., biopsia)
· Tendencia a caer
· Insuficiencia renal severa → Contraindicación relativa; según el FG se deben evitar las siguientes sustancias: < 15 mL/min (apixabán, rivaroxabán), < 30 mL/min (dabigatrán). Las cumarinas deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (grave).
· Administración simultánea de varios anticoagulantes → Excepto cuando se cambia de una forma farmacéutica a otra o en circunstancias excepcionales (por ejemplo, uso a corto plazo de heparina no fraccionada para mantener la función de un catéter venoso central)
· Embarazo y lactancia
· La warfarina atraviesa la placenta, causando teratogenicidad y sangrado fetal → El uso en mujeres lactantes no está contraindicado
· Se desconocen los efectos secundarios de los NOAC durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, actualmente no se recomiendan.
· Contraindicaciones específicas
· Dabigatrán: administración concomitante de ketoconazol, itraconazol, ciclosporina, tacrolimus o dronedarona → La eliminación de dabigatrán y estas sustancias requiere glicoproteína P. Por lo tanto, el uso concurrente puede dar como resultado una metabolización insuficiente y la posterior acumulación de cualquiera de los fármacos. Este no es el caso del verapamilo, la amiodarona o la claritromicina,pero estos medicamentos aún requieren especial precaución. La warfarina atraviesa la placenta y es teratogénica, a diferencia de la heparina, que no atraviesa la placenta.
INTERACIONES 
Interacciones de Warfarina
La warfarina es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 (CYP). (→ Principalmente CYP3A4 y CYP2C9) Sus efectos pueden verse significativamente afectados por una variedad de interacciones; por esta razón, los niveles séricos de warfarina deben controlarse con regularidad.
· Disminución del efecto anticoagulante
· Rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan, jengibre, regaliz: inducen la descomposición metabólica de la warfarina a través de la inducción del citocromo P450
· Alimentos ricos en vitamina K (p. ej., col rizada, espinacas): efecto contrario a la warfarina
· Inhibición del ácido gástrico (uso de IBP), tratamiento con colestiramina: alteración de la captación de warfarina
· Aumento del efecto anticoagulante
· Varios antidepresivos y antibióticos, IBP, amiodarona, toronja: alteran la descomposición metabólica a través de la inhibición del citocromo P450
· Acetaminofeno: el metabolito del acetaminofeno interrumpe el ciclo de la vitamina K a través de la inhibición de la carboxilasa dependiente de vitamina K
· Sulfonamidas, sulfonilureas: bloquean o desplazan competitivamente a la warfarina en los sitios de unión a proteínas plasmáticas
· Daño a la flora intestinal (p. ej., terapia con antibióticos): deterioro de la síntesis bacteriana de vitamina K“Grupo de Sickfaces.com”: Las sulfonamidas, la isoniazida, la cimetidina, el ketoconazol, el fluconazol, el alcohol (beber en exceso), la ciprofloxacina, la eritromicina, el valproato de sodio, el cloranfenicol, el omeprazol, el metronidazol y el jugo de toronja son inhibidores de P450.
“Los alcohólicos crónicos roban Phen-Phen y nunca rechazan los carbohidratos grasosos): el consumo crónico de alcohol, la hierba de San Juan, la fenitoína, el fenobarbital, la nevirapina, la rifampicina, la griseofulvina y la carbamazepina son inductores de P450 (↓ niveles de warfarina).
CONSIDERACIONES ADICIONALES 
· Puente de anticoagulación: la administración de heparina durante el estado transitorio de hipercoagulabilidad causado por la terapia con warfarina. La heparina previene la coagulación activando la antitrombina.
· Reduce el riesgo de tromboembolismo venoso y necrosis de la piel
· También se puede usar durante las interrupciones de la terapia con warfarina (p. ej., cirugía)
· Anticoagulación puente periprocedimiento → Debido a que el efecto de la cumarina puede durar varios días, es necesario cambiar a heparinas antes de la cirugía (preferiblemente HBPM) para reducir el riesgo de sangrado intraoperatorio.
1. Interrumpa los AVK según sea necesario (p. ej., pacientes con alto riesgo de hemorragia periprocedimiento) unos días antes del procedimiento.
2. Iniciar la anticoagulación puente una vez que el INR esté en el rango subterapéutico,
3. Administre la última dosis de HBPM 24 horas antes del procedimiento (4 a 6 horas antes del procedimiento para HNF).
4. Reanudar AVK después de la cirugía (→ No antes de las 24 horas posteriores a la cirugía; más tarde si el riesgo de sangrado posterior al procedimiento es alto); considerar la anticoagulación puente posterior al procedimiento según sea necesario (p. ej., pacientes con alto riesgo trombótico periprocedimiento).