REVISIÓN SISTEMÁTICA Efecto de la terapia con antipiréticos en la respuesta inmune de las vacunas

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“Año del Bicentenario del Perú: 200 años de Independencia”
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA
FACULTAD DE MEDICINA
PEDIATRÍA II
 Efecto de la terapia con antipiréticos en la respuesta inmune de las vacunas
Trujillo – Perú
Efecto de la terapia con antipiréticos en la respuesta inmune de las vacunas
Resumen: 
Introducción: Los antipiréticos son ampliamente usados para reducir las reacciones adversas posteriores a la inmunización. Sin embargo, estudios sugieren que estos fármacos interfieren en la inmunogenicidad a las vacunas. Por ello, este estudio tiene como objetivo determinar el efecto de la terapia con antipiréticos en la respuesta inmune de las vacunas.
Materiales y métodos: Se hizo una revisión bibliográfica en los motores de búsqueda de Pubmed y Cochrane utilizando términos como “vaccine”, “antipyretics”, “paracetamol”, “ibuprofen” y “children”. Se incluyeron ensayos clínicos que compararon el uso de antipiréticos versus placebo sobre la respuesta inmune frente a las vacunas DTP, antineumocócica, influenza pediátrica y contra Haemophilus influenzae. 
Resultados: De las 91 publicaciones encontradas, se incluyeron 7 en esta revisión, de los cuales: 5 evaluaron la respuesta inmune de la vacuna contra Haemophilus influenzae; 4, de la vacuna contra neumococo; 4, de la vacuna DTP; y 1, de la vacuna contra el virus de la influenza. Se encontró disminución significativa de las concentraciones medias geométricas de anticuerpos (GMC) con el uso profiláctico de antipiréticos para las vacunas contra Haemophilus influenzae, antineumocócica y DTP. No hubo reducción de la media geométrica de títulos de anticuerpos (GMT) con la administración de antipiréticos con la vacuna contra la influenza. 
Conclusión: El uso profiláctico de antipiréticos reduce la respuesta inmune de las vacunas, lo cual depende de la vacuna, el agente antipirético y el momento de su administración.
Palabras Clave: vacuna, antipiréticos, niños, inmunogenicidad
Effect of antipyretic therapy on the immune response of vaccines
Abstract:
Introduction: Antipyretics are widely used to reduce adverse reactions after immunization. However, studies suggest that these drugs interfere with the immunogenicity of vaccines. Therefore, this study aims to determine the effect of antipyretic therapy on the immune response of vaccines.
Materials and methods: A bibliographic search of major databases including Pubmed and Cochrane was carried out using terms such as “vaccine”, “antipyretics”, “paracetamol”, “ibuprofen” and “children”. Clinical trials comparing the use of antipyretics versus placebo on immune response against DTP, pneumococcal, pediatric influenza and Haemophilus influenzae vaccines were included.
Results: Of the 91 publications found, 7 were included in this review, of which: 5 evaluated the immune response of the Haemophilus influenzae vaccine; 4, of the pneumococcal vaccine; 4, of the DTP vaccine; and 1, of the vaccine against the influenza virus. A significant decrease in geometric mean antibody concentrations (GMC) was found with the prophylactic use of antipyretics for the Haemophilus influenzae, pneumococcal and DTP vaccines. There was no reduction in geometric mean antibody titers (GMT) with the administration of antipyretics with the influenza vaccine.
Conclusion: The prophylactic use of antipyretics reduces the immune response of vaccines, which depends on the vaccine, the antipyretic agent and the time of its administration.
Key words: vaccine, antipyretics, children, immunogenicity
Introducción
La vacuna es la suspensión de microorganismos vivos atenuados, inactivos, de una de sus partes o de un producto derivado de ellos que se administra para simular una infección similar a la natural sin el peligro que estas generan, con la finalidad de estimular la inmunidad contra el germen del que se ha vacunado (1,2). Su administración constituye el método más eficaz para disminuir la morbi-mortalidad de las enfermedades infecciosas (2). 
Se pueden clasificar en dos grandes grupos: las vivas o atenuadas y las muertas o inactivadas. Estas últimas se dividen en enteras o de subunidades (2,3). Las vacunas vivas atenuadas se obtienen mediante pases sucesivos del microorganismo por medios de cultivo hasta conseguir una reducción de su virulencia, pero conservando su capacidad inmunógena (4). Tras su administración, se produce una respuesta similar a la respuesta inmunitaria que hubiese producido la infección natural. Las proteínas virales producidas se liberan en el espacio extracelular que rodea a las células infectadas y luego son internalizadas, digeridas y procesadas por las células presentadoras de antígenos (APC). Estas muestran fragmentos del antígeno procesado en su superficie celular, unidos a los antígenos del Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II que desencadena la activación de los linfocitos T auxiliares a través de la interacción de moléculas coestimuladoras con sus respectivos ligandos, el receptor de células T complejo (TCR) y los receptores coestimuladores CD28 / CTLA4 presentes en la superficie del linfocito T. Las células T activadas secretan moléculas que actúan como poderosos activadores de las células inmunes (5). Además, como las proteínas virales se producen dentro de las células huésped, se procesan mediante la degradación del proteasoma generado así pequeñas partes proteicas intracelulares que se asocian con el MHC de clase I de la célula huésped citosólica y se muestran en la superficie celular, formándose complejos proteicos reconocibles por una segunda clase de células T citotóxicas maduras capaz de destruir células infectadas, las cuales van a ser estimuladas por APC y citocinas. 
Debido a ello suele ser suficiente la administración de una sola dosis de las mismas para proteger de por vida, aunque normalmente se recomienda una segunda dosis para corregir posibles fallos primarios de vacunación (4).
Por otro lado, las vacunas inactivadas suelen inducir una respuesta inmunitaria menor que las vacunas atenuadas, fundamentalmente ligada a linfocitos CD4+ con producción de anticuerpos (6). Por ello, requieren de varias dosis y suelen asociarse a adyuvantes que potencian su inmunogenicidad4. Además, solo ofrecen una protección limitada contra patógenos intracelulares debido a que no puede penetrar activamente en las células huésped. Por lo tanto, la vía de procesamiento de antígenos endógenos y la presentación en el MHC de clase I están limitadas. Como resultado, la activación de las células Tc y la generación de linfocitos T citotoxicos (CTL) no ocurre por esta vía. Una célula dendrítica que ha fagocitado la vacuna inactivada puede presentar de forma cruzada péptidos derivados de ella, pero los niveles de péptido-MHC de clase I generados activan sólo un número limitado de células T. En general, las vacunas inactivadas tienden a inducir respuestas humorales predominantemente sistémicas con anticuerpos neutralizantes, un tipo de respuesta inmune que no es muy eficaz contra patógenos intracelulares (6).
Dentro de las reacciones adversas provocadas por las vacunas se encuentran las locales (dolor, hinchazón o enrojecimiento en el sitio de la inyección) y sistémicas como mialgias, cefalea o pérdida del apetito, siendo la más frecuente la fiebre que en la vacuna contra el neumococo representa aproximadamente 20 %, en la DPT hasta el 50 % y en la vacuna de la influenza un 20 %; de frecuencia con respecto al total de las reacciones adversas (7,8). Generalmente no requiere un tratamiento agresivo. Se apoya el uso de antipiréticos en niños febriles con el propósito principal de aliviar la incomodidad que puede causar en el niño la fiebre (9). Estos actúan mediante la inhibición de síntesis y liberación de prostaglandinas a nivel hipotalámico. Además, algunos poseen efecto analgésico, antiinflamatorio y antiagregante plaquetario (10). Son ampliamente utilizados en la población pediátrica, siendo una práctica común su uso posterior a la inmunización (11). Sin embargo,una de las preocupaciones de su empleo es su efecto sobre la inmunogenicidad de las vacunas. Se han realizado estudios, que sugieren la interferencia de los antipiréticos al administrarse junto con las vacunas, a través de la disminución de la respuesta de varios antígenos; además, los efectos varían de acuerdo al tipo de vacuna, antitérmico utilizado y el momento de administración (12,13).
Por ello, el presente estudio tiene como objetivo determinar el efecto de la terapia con antipiréticos en la respuesta inmune de las vacunas DTP(Difteria-Tétanos-Parotiditis), contra el neumococo, la influenza, y Haemophilus influenzae dado que son de las que se tiene mayor información.
Material y Métodos
Se realizó una revisión bibliográfica disponible “en línea” mediante los motores de búsqueda de PubMed y Cochrane. Se seleccionaron solamente publicaciones de ensayos clínicos aleatorizados en donde se compara la respuesta inmune con el uso de medicamentos antipiréticos como profilácticos para reacciones adversas postvacunales en pacientes pediátricos. Solamente se seleccionaron aquellos ensayos clínicos que investigaron vacunas DTP, contra neumococo, contra influenza pediátrica y contra Haemophilus influenzae. 
Debido a la escasa información disponible sobre el tema de investigación se emplearon varias combinaciones de palabras clave para ampliar la cantidad de resultados de la búsqueda primaria en los motores de búsqueda mencionados. Los resultados de esta búsqueda sistemática se resumen en la figura N°1. Se debe reconocer que el motor de búsqueda de Cochrane incluye a las bases de datos de Embase y también a Pubmed, por ello, se tuvo que verificar las repeticiones de resultados dado que Cochrane presentaba algunos resultados ya registrados en Pubmed.
Se excluyeron los ensayos clínicos que luego de realizada la búsqueda primaria no estaban relacionados con el objetivo de investigación. Otros motivos de inclusión fueron: la imposibilidad de acceder a la publicación completa, vacunas que no fueron de interés para esta investigación, y aquellas publicaciones duplicadas que aparecieron en búsquedas con combinación de palabras clave diferente.
Resultados
Se seleccionaron 7 ensayos clínicos, de los cuales 5 evaluaron la respuesta inmune de la vacuna contra Haemophilus influenzae; 4 evaluaron la respuesta inmune de la vacuna contra neumococo; 4 evaluaron la respuesta inmune de la vacuna DTP; y solamente 1 evaluó la respuesta inmune de la vacuna contra el virus de la influenza. La mayoría de ensayos clínicos midieron la respuesta inmune de varias vacunas administradas simultáneamente frente al uso de antipiréticos profilácticos. 
Respecto a los medicamentos utilizados para la profilaxis antipirética, todos los ensayos clínicos utilizaron paracetamol. Adicionalmente, 4 ensayos clínicos también investigaron el efecto del ibuprofeno en la respuesta inmune de las vacunas. Todos los ensayos clínicos administraron la primera dosis profiláctica entre 2 horas antes y 24 horas después de administrada la vacuna. 
Se cuantificó la respuesta inmune, principalmente, mediante, la titulación de anticuerpos específicos para los diversos serotipos cubiertos por cada vacuna y utilizando la concentración media geométrica (GMC, en inglés). 
A continuación, se resumen los hallazgos según el tipo de vacuna en las tablas N°1, N°2, N°3 y N°4. 
a) Vacuna contra Haemophilus influenzae
De los ensayos clínicos seleccionados, 5 evaluaron la respuesta inmune de la vacuna contra Haemophilus influenzae con el uso de antipiréticos profilácticos. En algunos se establece que la “proteína D” de esta bacteria se conjuga con el serotipo 4 de la vacuna contra neumococo, por ello, en sus resultados no se menciona directamente a la vacuna contra Haemophilus influenzae. De todos los ensayos, 4 evaluaron la respuesta inmune en la aplicación de dosis primarias y dosis de refuerzo; y solo 1 se enfocó especialmente en las dosis de refuerzo ya que son la publicación de los resultados de un largo estudio de cohorte prospectivo sobre la respuesta inmune de vacunas en niños. 
En cuanto a la respuesta inmune por profilaxis antipirética, todos los autores observaron reducción la respuesta inmune mediante valoración en el tiempo de la concentración geométrica media de anticuerpos (GMC, en inglés) luego de la administración de dosis primarias. Posteriormente, al evaluar dosis de refuerzo, en uno de los estudios, en el cual se empleó adicionalmente ibuprofeno en uno de los grupos experimentales, no se observó reducción significativa de la GMC de anticuerpos en este grupo. En contraste, las observaciones de otros autores en grupos donde se administró paracetamol, sí hubo reducción significativa de la respectiva GMC; sin embargo, a pesar de esta disminución comparativa, los títulos de anticuerpos se encontraban en concentración plasmática adecuada para considerar a los pacientes como inmunizados. 
b) Vacuna contra Streptococcus pneumoniae
Se encontraron 4 estudios que evaluaron el efecto de los antipiréticos sobre la respuesta inmune en las vacunas contra neumococo. De ellos, tres analizaron la inmunogenicidad en dosis primarias y con la aplicación de refuerzo; y solo un trabajo se enfocó en el efecto con el refuerzo. Además, tres utilizaron la vacuna conjugada de polisacárido neumocócico y proteína D de Haemophilus influenzae No Tipificable (PHiD-CV) (13,14,16), que contiene los serotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F; mientras que, el ensayo restante usó la vacuna PCV13 la cual contiene, además de los serotipos mencionados, los serotipos 6A, 19A y 3 (18). El efecto del momento de administración de los fármacos se comparó en dos estudios. 
Respecto al efecto en la respuesta inmune, la administración de ibuprofeno tanto en el momento de la vacunación como diferida no generó cambios significativos en las GMC para ningún serotipo neumocócico ya sea después de la vacunación primaria o de refuerzo. Un estudio reportó la no inferioridad de la respuesta inmune a PHiD-CV (en ≥7/10 serotipos, el límite superior (LS) del intervalo de confianza (IC) del 98,25% de la diferencia entre los grupos sobre el porcentaje de lactantes con concentraciones de anticuerpos antineumocócicos ≥0,2 µg/ml era <10%) ya que el UL de la diferencia fue <10% para la mayoría de los serotipos, exceptuando los serotipos 6B (IIBU vs NIBU: diferencia de porcentaje 0.69; LS = 10.99%) y 23F (DIBU vs NIBU: diferencia de porcentaje 2.73; LS= 11.04%) después de la vacunación primaria (16).
Todos los estudios mostraron que la profilaxis antipirética con paracetamol disminuyó la inmunogenicidad. Este efecto fue uniforme después de la vacunación primaria. Sin embargo, los resultados difieren en la respuesta en las vacunas de refuerzo dado que sólo un trabajo reportó que no hubo variaciones significativas en las GMC; mientras que, los ensayos restantes mostraron disminución significativa de GMC para los grupos de PP. Además, dos estudios reportaron que las GMC antes del refuerzo fueron más bajas en aquellos que recibieron paracetamol en vacunaciones previas. Respecto al efecto del momento de administración, se observó que tanto la administración inmediata como diferida del paracetamol redujo la respuesta inmune, pero fue más significativa con la profilaxis al momento de la vacunación.
c) Vacuna DTP
Se trabajó con 4 artículos que evaluaron la respuesta inmune de la vacuna DTP frente al uso de antipiréticos profilácticos. De los cuales 3 evaluaron la respuesta inmune de las primeras dosis y refuerzos; y 1 evaluó específicamente la respuesta inmune en las dosis de refuerzo.
En relación al efecto evaluado sobre la respuesta inmune, se observan resultados similares en la mayoría de estudios respecto a una reducción la respuesta inmune según las GMC posteriores a la administración de las primeras dosis. No obstante respecto a la dosis de refuerzo administrada, uno de los estudios, en el cual se comparó el efecto del ibuprofeno frente al paracetamol, no se observó reducción significativa de la GMC de anticuerposen este grupo con respecto a la vacuna DTaP. Esto marca una diferencia con respecto lo presentado por otros autores en relación al paracetamol, donde sí se registró una reducción significativa de la GMC. No obstante, los títulos de anticuerpos se encontraban en niveles plasmáticos dentro del rango adecuado para proveer inmunidad.
d) Vacuna contra la gripe pediátrica
Es el único estudio reportado actualmente sobre el efecto de los antipiréticos en la respuesta inmune después de recibir la vacuna inactivada contra la influenza en niños pequeños. Se evaluó durante tres temporadas de influenza. La seroconversión y seroprotección después de la vacuna es indicado por un título de HAI (inhibición de la hemaglutinación) ≥ 1:40 y también se evaluó la media geométrica (GMT) al inicio y un mes después de la última dosis de IIV (a vacuna inactivada contra la influenza).
Discusión
Luego de la revisión de los ensayos clínicos seleccionados se observó que la mayoría evidencian una disminución de la respuesta inmune tras la administración profiláctica de antipiréticos. Sin embargo, no se observó una relevancia clínica significativa dado que los títulos de anticuerpos alcanzaron niveles adecuados de seroprotección. Asimismo, se debe reconocer que el efecto del uso profiláctico de antipiréticos sobre la inmunogenicidad difiere según el tipo de intervención y el tipo de vacuna administrada.
En 2009, Prymula et al. estudiaron la respuesta inmune de las vacunas contra neumococo y contra Haemophilus influenzae. En un primer momento, en lactantes quienes recibieron paracetamol se observó una reducción significativa de la aparición de fiebre >38°C; sin embargo, también hubo reducción significativa en los títulos de anticuerpos tanto en la primera vacunación como en la aplicación de los refuerzos. Por ello, inicialmente estos autores recomendaban que el uso de paracetamol no debería indicarse de forma rutinaria (13). 
Posteriormente, en 2013, se presentaron los resultados de otro ensayo clínico, conducido por el mismo autor principal Prymula et al. En este estudio se volvió a observar diferencia significativa entre grupos que recibieron y no recibieron profilaxis antipirética con paracetamol para estas dos mismas vacunas. Adicionalmente se comparó con pacientes no vacunados, registrándose títulos de anticuerpos más altos en aquellos que recibieron paracetamol; además, hubo normalización de los niveles de anticuerpos con los refuerzos aplicados posteriormente, a pesar de que también hubo reducción significativa de los títulos de anticuerpos entre grupos al momento de aplicar refuerzos. Por ello, a partir de estas nuevas observaciones, estos autores concluyen que las respuestas inmunitarias más bajas después de la vacunación primaria y de refuerzo con profilaxis con paracetamol son de naturaleza transitoria ya que se normalizan con la aplicación de dosis de refuerzo (14). 
Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos, pero sugiere que se obtiene una respuesta inmune óptima sin el uso de este fármaco. Sin embargo, esta disminución de la respuesta inmune no se observó al usar ibuprofeno profiláctico. Prymula et al y Falup et al plantearon que el paracetamol podría ejercer un efecto directo sobre la respuesta celular actuando como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2, que es secretada por las células B y que es necesaria para la máxima producción de anticuerpos. Sin embargo, las respuestas mediadas por células se desarrollan durante días y semanas, mientras que el paracetamol solo se administra durante 24 horas y tiene una vida media de aproximadamente 1-7 h. No todas las respuestas a la vacuna se vieron igualmente afectadas por paracetamol profiláctico, que esencialmente interfirió con las respuestas primarias pudiendo suponerse que el paracetamol profiláctico interfiere con las primeras interacciones entre las células dendríticas, B y T, posiblemente a través de una reducción de las señales inflamatorias en el sitio de inyección (14,16). Ya que se reporta que la reducción de anticuerpos es menor después del refuerzo, se sugiere un mayor efecto de paracetamol en la diferenciación de células B en células plasmáticas que en las celdas de memoria. Independientemente del mecanismo de acción, el efecto general del paracetamol sobre la inmunogenicidad probablemente dependa de múltiples sitios diana (16).
Debido a que la administración profiláctica de paracetamol tiende a afectar las GMC de anticuerpos posprimaria y posrevacunación, mientras que ello no sucede con el ibuprofeno, este fármaco podría considerarse como el antipirético de elección para la profilaxis en la vacunación primaria. Sin embargo, la profilaxis con ibuprofeno pareció no tener o tener un efecto limitado sobre la fiebre (16). Además, su uso en menores de 6 meses es controversial y no se encuentra aprobado en el Perú debido a falta de estudios que establezca su eficacia y seguridad (20). Por lo tanto, su uso profiláctico de ibuprofeno puede considerarse con cautela (16).
Luego, en 2014, Prymula et al. observó que el paracetamol no tuvo impacto clínicamente relevante a pesar de la disminución de respuesta inmune de la vacuna contra neumococo y Haemophilus influenzae tipo b (15). Más tarde, en 2017, Falup et al. realizaron un ensayo clínico, también sobre vacunación contra neumococo y Haemophilus influenzae no tipificable en el que utilizaron como antipiréticos ibuprofeno y paracetamol, observándose que el ibuprofeno no afectó la seroprotección en ninguno de los grupos mientras que el paracetamol, sí (16). En el mismo año, Sit et al. realizaron un ensayo clínico en lactantes, donde se evaluó la vacunación contra Haemophilus influenzae no tipificable en el que encontraron que la administración de paracetamol no afectó la seroprotección entre los subgrupos (17).
Observando el efecto de los antipiréticos profilácticos sobre la respuesta inmune en otras vacunas, se observó similares resultados. Así, por ejemplo, respecto a la vacuna DTP se evidenció disminución de la inmunogenicidad con el uso de paracetamol (18). De la misma forma, Walter et al. observó reducción de seroconversión para la cepa H1N1 cuando se utilizó tanto paracetamol como ibuprofeno; sin embargo, este ensayo clínico contó con un tamaño muestral reducido, lo cual limita la interpretación de los resultados (19). Este autor comparó su ensayo clínico con otro estudio observacional realizado en adultos, encontrando similar resultado (19,21). En contraste con sus resultados, otro estudio realizado en niños observó que el uso temprano de antipiréticos no afectó la inmunogenicidad (22). En cuanto a las cepas de influenza B, fue difícil evaluar los efectos de los antipiréticos en la respuesta inmune ya que observaron tasas bajas de seroconversión y seroprotección (19).
Conclusión
El uso profiláctico de antipiréticos reduce la respuesta inmune de las vacunas DTP, contra Haemophilus influenzae y neumococo. Los efectos varían según la vacuna, el agente antipirético y el momento de administración. La importancia clínica de estos hallazgos no está clara, por lo que no existe suficiente evidencia que recomiende o contraindique el uso de antipiréticos profilácticos para estas vacunas.
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