CASO 5

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CASO CLINICO 5: SINDROME DE INSENSIBILIDAD A LOS ANDROGENOS
Paciente femenina de 13 años, tercera de 4 hermanas, originaria y residente en Chone, ingresa a la Unidad Metabólica Infantil.
Padre de 45 años, trabaja en cultivo de caña.
Madre porta copia de CLAP/OMS con los siguientes datos:
Edad 24 años, no antecedentes de importancia, 2 gestas anteriores, partos normales. Estado civil: unión libre, instrucción primaria. FUM: 15 abril 2005. 4 controles prenatales: 7 semanas 5 días, 22 semanas, 29 semanas 4 días, 35 semanas 6 días. 
Parto normal a las 38 semanas. Peso 2020 gr Talla 42 cm PC 32 cm Apgar 6 – 8. Examen físico inicial: hernias inguinales bilaterales. Alta a las 48 horas sin complicaciones.
Antecedentes personales patológicos. Refiere haber sido sometida a una hernioplastia inguinal a los 4 años, sin saber el tipo de cirugía y los hallazgos patológicos. 
Padecimiento actual. Lo inició al nacimiento cuando se observó la presencia de hernias inguinales bilaterales. El desarrollo somático y psicomotor han sido adecuados. Presentó telarca a los 11 años con desarrollo mamario progresivo hasta el momento actual. El motivo de consulta es por la ausencia de pubarca y de menarca, hecho que ya se había presentado en una hermana de 17 años quien al parecer tiene el mismo padecimiento. Su sexo de asignación y su comportamiento son femeninos. 
Exploración física. “Habitus” femenino, con ausencia casi total de vello corporal con sólo un esbozo de vello axilar no terminal, glándulas mamarias Tanner IV, genitales externos femeninos en Tanner III. Al examen ginecológico se observa vagina de aproximadamente 5 cm de longitud, elástica, que termina en fondo de saco ciego, sin presencia de himen. El resto del examen físico no aporta más datos de interés salvo las cicatrices quirúrgicas antiguas en ambas regiones inguinales. 
Se canalizó a los servicios de genética y ginecología para interconsulta. Se realizó biopsia de piel para la determinación de receptores hormonales en fibroblastos. 
Estudios paraclínicos: 
Cariotipo: en el estudio de bandas G en 11 metafases no se observaron anomalías estructurales. Se encontró una única línea 
celular con cariotipo 46, XY. 
Testosterona: 2,72 (valores normales basales: varón 2,86-15,1 ng/ml mujer 0,6-1,19 ng/ml)
Estradiol: 63,45 (valores normales: varón< 60 pg/ml. Mujer 12-40 pg/ml)
LH 19,3 mUI/ml. (valores normales varón 0,5- 7 mUI/ml. Mujer 2-10 mUI/ml)
FSH 2.5 mUI/ml.(valores normales varón 1,0 – 8 mUI/ml Mujer 4-12 mUI/ml)
ESTUDIANTES: ARMAS ROMMEL, LUJE DARLA, RIVADENEIRA CINTHYA
SEGUNDO “A”
Ultrasonido pélvico: no se identificaron útero ni anexos, Gónadas intrabdominales hipoplásicas. 
Laparotomía: se extirparon ambas gónadas. Anatomía patológica. Testículos prepuberales. Prueba de unión al receptor de andrógenos en fibroblastos: negativa. 
Análisis molecular del receptor de andrógenos: mutación puntual en el exón 8, cambio de A por G en el codón 853, con cambio de codificación de histidina por arginina. 
Diagnóstico. Insensibilidad completa a la acción de los andrógenos, también conocida como síndrome de feminización testicular. 
Tratamiento y pronóstico. Se realiza gonadectomía bilateral ante el riesgo de que los testículos intrabdominales desarrollen un proceso maligno (gonadoblastoma). Se inició sustitución temprana de estrógenos conjugados y progestágenos para evitar complicaciones por el déficit hormonal. El pronóstico de la paciente es bueno para la vida, pero será infértil. El sexo cromosómico de la paciente se mantendrá en reserva. 
ACTIVIDADES:
1. Llene la historia clínica perinatal
2. Realice el familiograma. 
Instrucción primaria
Trabaja en cultivo de caña
45
24
 
17
13
?
?
XY
Residente de Chone 
Hernias inguinales bilaterales
Habitus Femenino
XY
Habitus Femenino
	
3. Realice un esquema de la marcación del sexo genético, gonadal y hormonal. Señale en que punto se produjo la alteración del desarrollo.
SEXO GENÉTICO
SEXO HORMONAL
fallo en la asimilación de hormonas sexuales, hay una resistencia a nivel de los estrógenos
SEXO GONADAL
4. Explique porque la paciente presentó hernias inguinales.
La hernia inguinal comienza durante el desarrollo del bebé. Cuando el bebé se desarrolla en el útero, los testículos crecen en primer lugar en su barriga. A medida que sigue desarrollándose, los testículos bajan. Cuando el conducto peritoneo-vaginal no se cierra y deja una abertura desde la barriga hasta el canal inguinal, se forman hernias congénitas
5. Realice una breve revisión bibliográfica del síndrome de feminización testicular:
· Epidemiología
Como enfermedad rara y según la definición de las mismas en la Unión Europea, el Síndrome de insensibilidad androgénica (SIA) presenta una prevalencia que no supera los 5 casos por 10.000 habitantes. Se ha estimado un 1 caso de SIA completo por cada 20.000 a 64.000 recién nacidos varones5, pero no se conoce para las formas incompletas o leves. El informe de Orphanet (www.orpha.net) de noviembre de 2012 recoge una prevalencia de la enfermedad de 13 casos por cada 100.000 habitantes.
· Mecanismo embriológico
Los andrógenos son hormonas esteroideas importantes para la diferenciación fenotípica masculina, el desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios. Además, son imprescindibles para la iniciación y mantenimiento de la espermatogénesis. Sus acciones están reguladas por el receptor de andrógenos.
El SIA es una enfermedad genética recesiva ligada al cromosoma X, producida por diversas mutaciones en el gen que codifica al receptor de andrógenos (AR). En la mayoría de los casos de síndromes de insensibilidad completa se han detectado mutaciones sin sentido (80%), deleciones parciales (7%), codones de terminación (7%), anomalías de corte y empalme (2%) y deleciones completas del gen AR (1%). Por el contrario, en los casos de síndromes de insensibilidad androgénica parcial sólo se encuentran mutaciones en el 20% de los mismos.
El gen AR se encuentra situado en la región Xq11-12 y codifica para una proteína de 917 aminoácidos que pertenece al grupo de receptores nucleares del tipo receptor esteroide de clase I. Tiene tres dominios mayores funcionales: el dominio amino-terminal (NTD) codificado por el exón 1 (1.586 pb), que posee una función modulatoria; el dominio de unión al ADN (DBD) codificado por los exones 2 y 3 (152 y 117 pb, respectivamente); y el dominio de unión al ligando (LBD) codificado por los exones 4 al 8 (entre 131 y 288 pb).
La enfermedad es debida a una mutación en el gen que codifica al receptor de andrógenos (AR) que está localizado en el cromosoma X. No hay ningún déficit enzimático ni carencia de andrógenos ni de la hormona antimulleriana (AMH). Por acción de la AMH, durante el desarrollo embrionario regresan los conductos de Müller (útero, trompas y parte superior de la vagina) y descienden los testículos (aunque no en todos los casos). Tampoco hay desarrollo de los conductos de Wolf, ni virilización de los cuerpos cavernosos (por ello no hay pene), ni desarrollo de las bolsas escrotales y se conserva una vagina (que deriva del seno urogenital), corta y ciega. Un caso especial de SIA sería el debido a la deficiencia de un coactivador que interaccionaría con la región AF-1 del receptor androgénico (OMIM-300274) lo que interrumpiría la transmisión de la señal de activación de dicha región. 
· Variantes Clínicas
Se han descrito tres fenotipos del SIA:
	TIPO
	GENITALES EXTERNOS
	HALLAZGOS
	SIA Completo (Síndrome de Morris)
	Femeninos (feminización testicular)
	· Ausencia de restos de conductos de Wolf.
	
	
	· Presencia o no de epidídimo, vasos deferentes.
	
	
	· Presencia de testículos en localización variable.
	
	
	· Vagina corta y ciega.
	
	
	· Ausencia de vello púbico y axilar.
	
	
	· Desarrollo mamario.
	SIA Incompleto (Síndrome de Reinfenstein)
	Predominante Femenino
	· Testículos inguinales o labiales.
	
	
	· Clitoromegalia y fusión de labios.
	
	
	· Variabilidad de los orificios uretrales.
	
	
	· Desarrollo mamario.
	
	Ambiguo
	· Micropene (<1cm) o clitoromegalia
	
	
	· Testículos no descendidos.
	
	
	· Hipospadias.
	
	
	· Ginecomastia en la pubertad.
	
	Predominante masculino
	· Pene pequeño o normal.
	
	
	· Hipospadias variable.
	
	
	· Testículos descendidos o no.
	
	
	· Ginecomastia en la pubertad.
	SIA Leve o mínimo (Síndrome del varón infértil)
	Masculinos
	· Hipovirilización.
	
	
	· Ginecomastia en la pubertad.
	
	
	· Alteración de la espermatogénesis
6. Analice el criterio ético para el manejo de la paciente.
Se debe tomar en cuenta un protocolo de seguimiento, además de un análisis psicológico y una terapia en la cual se afirme y refuerce la identidad sexual para de esta manera mantener una estabilidad tanto física como psicológica en el paciente. El protocolo a seguir es el siguiente:
PRENATAL: Ante la sospecha de SIA por antecedentes familiares
· Valorar la posibilidad de realizar un análisis mutacional del gen AR: Amniocentesis / Vellosidades coriónicas.
NEONATOS:
· Examen físico y genital completo.
· Ecografía o RNM abdominal y pélvica en busca de las gónadas (testículos).
· Completar los estudios citogenéticos (cariotipo) y moleculares (gen AR) en caso de no haber sido realizados.
· Consulta especializada de consejo genético y apoyo psicológico a los padres.
INFANCIA:
· Evaluación clínica anual y examen físico completo (curvas de crecimiento) hasta los 6 años, posteriormente cada 2 o 3 años.
· Evaluación endocrinológica: Control de testosterona, LH, FSH y AMH,
· Ecografía abdominal y pélvica anual hasta la pubertad, en busca de posibles tumoraciones.
· Evaluación psicopedagógica previa al ingreso en educación primaria. Reforzar identidad sexual. Ofrecer soporte psicológico al paciente y familiares.
· Consulta especializada de consejo genético.
ADOLESCENTES:
· Evaluación clínica y examen físico completo cada año.
· Evaluación endocrinológica.
· Programar cirugía (gonadectomía) antes de la pubertad en casos de SIA incompleto con sexo asignado femenino, para evitar la virilización.
· Ofrecer soporte psicológico al paciente y familiares.
· Consulta especializada de consejo genético.
· Tratamiento hormonal para conseguir desarrollo de los caracteres sexuales.
ADULTOS:
· Mantenimiento del THS hasta la edad de 45-50 años,
· Determinación de la densidad mineral ósea mediante densitometría en busca de osteopenia u osteoporosis.
· Programar cirugía (gonadectomía) pasada la pubertad en casos de SIA completo (más de 16 a 18 años),
· Consulta especializada de consejo genético.
· Consulta especializada de cirugía plástica.
· Consulta especializada de esterilidad para varones con azoospermia u oligozoopermia.
Bibliografía:
1. Dr. Miguel Guelfand. Clinicalascondes [Online].; 2013 [cited 2020 Julio 18. Available from: https://www.clinicalascondes.cl/BLOG/Listado/Cirugia-Infantil/hernia-inguinal-sintomas-tratamiento-ninos
2. Morris JM. El síndrome de feminización testicular en pseudohermafroditas masculinos. Am J Obstet Gynecol [Online]. 1953 [cited 2020 Julio 18. Available from: https://www.elsevier.es/es-revista-progresos-obstetricia-ginecologia-151-articulo-casos-clinicos-sindrome-feminizacion-testicular-13009560
3. Brown CJ, Goss SJ, Lubahn DB, y col. Locus del receptor de andrógenos en el cromosoma X humano: localización regional a Xq11-12 y descripción de un polimorfismo de ADN. Am J Hum Genet 1989
4. Morris JM. The syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites. Am J Obstet Gynecol 1953; 65:1192-1211.
5. Brown CJ, Goss SJ, Lubahn DB, et al. Androgen receptor locus on the human chromosome: regional localization to Xq11-and description of a DNA polymorphism. Am J Hum Genet 1989; 44:264-269.
6. Warne GL, Kanumakala SH. Molecular endocrinology of sex differentiation. Semin Reprod Med 2002; 20:169-180.
7. Adachi M, Takayanagi R, Tomura A, Imasaki K, Kato S, Goto K, Yanase T, Ikuyama S, Nawata H. Androgen-insensitivity syndrome as a posible coactivator disease. New Eng J Med 2000; 343:856-862.
8. Motos M, Mendoza N, Salamanca A, Mozas J. Síndrome de Insensibilidad Androgénica [Internet]. Orpha.net. 2013 [cited 16 July 2020]. Tomado de: https://www.orpha.net/data/patho/Pro/es/Sindrome-Insensibilidad-Androgenica.pdf
9. Reyes J. Feminización Testicular [Internet]. Bvs.hn. 1999 [cited 16 July 2020]. Tomado de: http://www.bvs.hn/RHP/pdf/1999/pdf/Vol20-2-1999-6.pdf
Espermatozoide 23y
Oocito 23x
Varon 46xy
XY
SOX-9
wnt-4
Gen SRY
Factor determinante testicular
Hormona antimülleriana (MIF)
Testosterona
Varón
XX
Wnt-4
MIF
Mujer
Estrógenos/ Progesterona
XY
MIF
Testiculos
XX
MIF
Ovarios
Espermatozoide 23x
Oocito 23x
Mujer 46xx
ESTUDIANTES: ARMAS ROMMEL, LUJE DARLA, RIVADENEIRA CINTHYA
SEGUNDO “A”