Muerte celular programada pasado, presente y futuro

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Comunicaciones  de  investigación  bioquímica  y  biofísica  633  (2022)  55e58
a
b
a
Enfermedad
Historial  del  artículo:
Dirección  de  correo  electrónico:  boris.zhivotovsky@ki.se  (B.  Zhivotovsky).
Desarrollo
tutet,  Estocolmo,  Suecia.
muerte  celular  regulada
*  Autor  correspondiente.  Instituto  de  Medicina  Ambiental,  Karolinska  Insti
muerte  celular  activada
Muerte  celular  programada
Instituto  de  Medicina  Ambiental,  Karolinska  Institutet,  Estocolmo,  Suecia
Palabras  clave:
Facultad  de  Medicina,  Universidad  Estatal  Lomonosov  de  Moscú,  Moscú,  Rusia
Aceptado  el  6  de  septiembre  de  2022
https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2022.09.022  0006­291X/
©  2022  Los  autores.  Publicado  por  Elsevier  Inc.  Este  es  un  artículo  de  acceso  abierto  bajo  la  licencia  CC  BY­NC  (http://creativecommons.org/licenses/by­nc/4.0/).
Recibido  el  1  de  septiembre  de  2022
abstractoinformación  del  artículo
compartimentación,  puede  causar  citotoxicidad  y  desencadenar  muerte  celular  
apoptótica  o  necrótica.  Con  una  amplia  experiencia  en  la  investigación  del  calcio,  
Ernesto  Carafoli,  a  quien  está  dedicado  este  número  especial,  ha  demostrado  que  
la  escisión  de  la  bomba  de  calcio  de  la  membrana  plasmática  por  parte  de  las  
caspasas  conduce  a  un  cambio  de  muerte  celular  apoptótica  a  necrótica  [10] .  De  
hecho,  recordando  el  famoso  dicho  de  O.  Loewy  en  1959:  ''Ja  Kalzium,  das  ist  
alles!'' (citado  por  Carafoli,  [11] ),  el  calcio  se  implementa  en  varias  etapas  del  
proceso  de  muerte  celular.
página  de  inicio  de  la  revista:  www.elsevier.com/locate/ybbrc
(PCD),  acuñando  lo  que  ahora  es  un  término  ampliamente  conocido  y  utilizado  [1].  
En  1972,  Kerr,  Willey  y  Curry  utilizaron  por  primera  vez  el  término  apoptosis  para  
describir  “un  fenómeno  biológico  básico  con  amplias  implicaciones  en  la  cinética  
tisular”.  Por  primera  vez  se  separaron  dos  eventos  biológicos  importantes:  la  
muerte  celular  natural  (apoptosis)  y  la  proliferación/división  celular  (mitosis)  [2].  En  
los  años  siguientes,  los  investigadores  descubrieron  que  la  apoptosis  es  uno  de  
varios  tipos  de  PCD  [3].  El  primer  sello  bioquímico  descrito  de  la  apoptosis  fue  la  
fragmentación  de  la  cromatina  internucleosómica,  que  los  investigadores  sugirieron  
que  dependía  de  la  activación  de  la  endonucleasa  dependiente  de  Ca/Mg  [4e6].  En  
consecuencia,  se  ha  propuesto  el  papel  del  calcio  en  la  muerte  celular  [7].  Aunque  
casi  20  años  después,  S.  Nagata  y  S.  Wang  demostraron  de  forma  independiente  
que  la  ADNasa  activada  por  caspasa  (CAD)/el  factor  de  fragmentación  de  ADN  40  
(DFF40),  pero  no  la  endonucleasa  dependiente  de  Ca/Mg,  era  responsable  de  la  
fragmentación  del  ADN  apoptótico  [8,9 ] ,  quedó  claro  que  la  sobrecarga  de  Ca2+  
celular ,  o  la  perturbación  del  Ca2+  intracelular
Los  autores  llamaron  a  este  fenómeno  “muerte  celular  programada”
Se  sabe  que  todos  los  organismos  vivos  son  mortales.  Durante  muchas  décadas,  el  principal  interés  de  los  
investigadores  se  ha  centrado  en  la  investigación  de  la  proliferación,  diferenciación  y  otros  procesos  celulares  
fundamentales,  ignorando  por  completo  la  comprensión  de  los  mecanismos  de  eliminación  celular.  Desde  los  años  
60­70  del  siglo  pasado  se  inició  un  estudio  sistemático  de  la  muerte  celular,  que  en  la  actualidad  es  una  de  las  áreas  
de  mayor  desarrollo  de  la  biomedicina.  Dado  que  este  campo  de  investigación  es  muy  amplio,  en  estas  breves  notas  
tratamos  de  discutir  los  temas  más  candentes,  pero  no  todos,  que  son  de  interés  para  muchos  
de  nuestros  colegas.  ©  2022  Los  autores.  Publicado  por  Elsevier  Inc.  Este  es  un  artículo  de  acceso  abierto  bajo  la  
licencia  CC  BY­NC  (http://creativecommons.org/licenses/by­nc/4.0/).
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Hace  casi  60  años,  R.  Lockshin  y  C.  Williams  estimaron  que  los  músculos  
intersegmentarios  del  abdomen  del  gusano  de  seda  Antheraea  pernyi  sufren  una  
degeneración  después  de  la  ecdisis  de  la  polilla  de  la  vieja  cutícula  de  la  pupa.  Este  
proceso  está  regulado  por  la  ecdisona  y  va  acompañado  de  una  serie  de  cambios  
morfológicos.
Por  lo  tanto,  la  sobrecarga  de  Ca2+  y  el  agotamiento  de  la  reserva  de  Ca2+  del  
retículo  endoplásmico  (RE)  da  como  resultado  cambios  en  el  plegamiento  de  
proteínas  que  conducen  a  la  muerte  celular  mediada  por  el  estrés  del  RE.  La  
liberación  temprana  de  Ca2+  del  RE  se  asocia  con  la  captación  de  Ca2+  en  las  
mitocondrias,  lo  que  lleva  al  reclutamiento  mitocondrial  de  una  proteína  relacionada  
con  la  dinamina  que  media  la  ruptura  de  la  membrana  mitocondrial  externa  (OMM)  
y  da  como  resultado  la  división  mitocondrial.  Además,  el  Ca2+  regula  uno  de  los  
dos  mecanismos  responsables  de  la  permeabilización  de  OMM  y  la  liberación  de  
proteínas  mitocondriales  proapoptóticas,  incluido  el  citocromo  c,  para  activar  la  vía  
apoptótica  intrínseca.  Curiosamente,  incluso  el  artículo  seminal  sobre  PCD  incluye  
una  micrografía  electrónica  de  mitocondrias  inflamadas,  que  estaban  acompañadas  
de  depósitos  de  lípidos.  La  activación  de  cisteína  proteasas  dependientes  de  Ca2þ,  
calpaínas,  regula  la  diafonía  entre  calpaína  y  caspasas.  Un  papel  particularmente  
importante  del  calcio  en  la  apoptosis  es  la  regulación  de  la  asimetría  de  fosfolípidos  
en  la  membrana  plasmática.  La  actividad  de  scramblasa,  que  cataliza  la  
aleatorización  no  específica  de  fosfolípidos  a  través  de  la  bicapa,  depende  del  
Ca2+,  mientras  que  el  Ca2+  inhibe  la  actividad  de  la  translocasa  de  
aminofosfolípidos  [12].  En  las  plaquetas,  la  elevación  de  la  concentración  de  Ca2+  
citosólico  puede  desencadenar
“Es  tan  natural  morir  como  nacer”.  y  Francis  Bacon.
una,  b,  *
Comunicaciones  de  investigación  bioquímica  y  biofísica
Boris  ZhivotovskyGelina  S.  Kopeina ,
Muerte  celular  programada:  pasado,  presente  y  futuro
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https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2022.09.022
mailto:boris.zhivotovsky@ki.se
https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2022.09.022
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
www.elsevier.com/locate/ybbrc
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
www.sciencedirect.com/science/journal/0006291X
3.  ¿El  metabolismo  controla  la  PCD?
Por  lo  tanto,  la  desactivación  de  varios  genes  de  autofagia  Atg5,  Atg16l1,  Fip200  o  
Becn1  sensibiliza  a  los  ratones  a  la  administración  del  factor  de  necrosis  tumoral  
(TNF).  En  este  caso,  al  menos  las  células  mieloides  se  caracterizan  por  la  muerte  
dependiente  de  la  caspasa  8  y  la  proteína  1  que  interactúa  con  el  receptor  (RIP1)  
con  algunas  características  apoptóticas  pero  no  necroptóticas  [22].  Curiosamente,  
la  necroptosis  desencadenada  por  TNF  puede  estimular  una  etapa  temprana  de  la  
autofagia  a  través  de  la  activación  de  la  proteína  quinasa  activada  por  AMP  (AMPK)  
dependiente  de  la  serina/treonina­proteína  quinasa  3  (RIPK3)  que  interactúa  con  el  receptor.
2.  ¿Hablan  entre  ellos?
Claramente,  se  debe  realizar  más  investigación  para  comprender  qué  tan  común  es  
la  PANoptosis  y  cómo  se  regula  a  nivel  molecular  "fino".
Es  importante  destacar  que  la  autofagia  puede  promover  la  supervivencia  de  las  
células  tumorales  mediante  la  inhibición  de  diferentes  formas  de  RCD.  Es  bien  
sabido  que  la  autofagiay  la  apoptosis  pueden  inhibirse  entre  sí  a  través  de  la  
interacción  entre  Beclin1  y  Bcl­2.  Sin  embargo,  hay  enlaces  más  complicados.
No  se  supone  que  la  catástrofe  mitótica  sea  una  forma  de  muerte,  pero  es  una  etapa  
importante  antes  de  la  muerte  (vía  apoptosis,  autofagia  o  necroptosis)  después  de  
alteraciones  en  la  mitosis.  Este  mecanismo  ayuda  a  eliminar  las  células  cancerosas  
resistentes  a  la  apoptosis  inducida  por  la  terapia  [21].
Para  abordar  este  problema,  se  ha  informado  recientemente  que  la  PAN  
optosis,  como  parte  de  la  defensa  inmunitaria,  es  capaz  de  co­regular  la  piroptosis,  
la  apoptosis  y  la  necroptosis  (PAN)  a  través  de  la  formación  del  PANoptosoma  
[24] .  Este  complejo  proteico  incluye  moléculas  cruciales  involucradas  en  piroptosis  
(caspasa­1,  GSDMD  y  GSDME),  apoptosis  (caspasa­8,  caspasa­3  y  proteína  de  
dominio  de  muerte  asociada  a  FAS  (FADD))  y  necroptosis  (RIPK3  y  MLKL).  Mediante  
la  coregulación  de  varios  tipos  de  RCD,  la  PANoptosis  parece  proporcionar  una  
protección  del  huésped  contra  la  infección  viral  o  bacteriana  [24]  y  reduce  el  tamaño  
del  tumor  en  un  modelo  de  ratón  inmunodeficiente  [25].  Es  importante  destacar  que  
la  supresión  de  PANoptosis  promueve  la  tumorigénesis  en  ratones  [26].
Otro  vínculo  entre  las  diferentes  formas  de  RCD  incluye  la  promoción  de  la  
necroptosis  tras  la  inhibición  de  la  apoptosis  y  la  autofagia  tras  el  desarrollo  de  una  
catástrofe  mitótica  en  las  células  cancerosas  [20].
Aunque  los  mecanismos  detallados  de  la  cuproptosis  aún  no  están  claros,  los  datos  
actuales  apuntan  a  un  papel  importante  de  las  mitocondrias  en  este  tipo  de  muerte  
celular  y  desafían  la  visión  tradicional  de  que  el  estrés  oxidativo  es  un  actor  molecular  
fundamental  de  la  toxicidad  inducida  por  metales.  La  investigación  intensiva  
mostrará  qué  otros  tipos  de  muerte  han  creado  la  evolución.
mecanismos  moleculares.  Por  lo  tanto,  la  caspasa­8,  el  iniciador  clásico  de  la  
apoptosis  extrínseca,  es  un  regulador  negativo  bien  conocido  de  la  necroptosis  [17].  
Al  mismo  tiempo,  esta  enzima  es  capaz  de  modular  la  piroptosis  a  través  de  la  
formación  de  motas  ASC  (la  proteína  tipo  mota  asociada  a  la  apoptosis  de  la  
molécula  adaptadora  que  contiene  el  dominio  de  activación  y  reclutamiento  de  
caspasa)  y  la  escisión  de  gasdermina  D  dependiente  de  caspasa­1  (GSDMD)  [ 18  
,19].  En  particular,  esta  función  de  caspasa­8  se  realiza  con  el  bloqueo  genético  de  
la  necroptosis  después  de  la  eliminación  del  dominio  de  quinasa  de  linaje  mixto  
como  pseudoquinasa  (MLKL).
Recientemente,  se  ha  definido  una  nueva  forma  de  RCD  que  es  diferente  de  la  
apoptosis,  la  ferroptosis  y  la  necroptosis  relacionadas  con  el  estrés  oxidativo.  Es  
inducida  por  el  cobre  intracelular  y  se  ha  denominado  “cuproptosis” [16].  Este  tipo  
de  muerte  celular  está  asociado  con  la  acumulación  de  cobre  intracelular  que  
desencadena  la  agregación  de  proteínas  lipoiladas  mitocondriales  y  la  
desestabilización  de  las  proteínas  del  grupo  FeeS  que  dan  como  resultado  estrés  
proteotóxico  y  muerte  celular.
grandes  cantidades  de  exposición  a  la  fosfatidilserina  en  minutos,  lo  que  enfatiza  el  
papel  del  calcio  en  la  regulación  de  la  fagocitosis  [13].
Además,  el  calcio  también  se  ha  implicado  en  este  tipo  de  RCD  [15].
Dependiendo  del  tipo  de  estímulo  letal,  el  proceso  de  muerte  celular  puede  
iniciarse  en  diferentes  compartimentos  intracelulares.  Varios  orgánulos  podrían  
desencadenar  la  muerte  celular  mediante  sensores  de  estrés  específicos  y  transmitir  
señales  moduladoras  de  la  muerte  celular  por  toda  la  célula.  Esta  diafonía  entre  
orgánulos  aparentemente  implica  varios  "interruptores"  moleculares  dentro  de  la  red  
de  señalización.  El  estudio  detallado  de  los  mecanismos  moleculares  y  bioquímicos  
ha  revelado  que  los  “interruptores”  son  esenciales  para  una  interacción  entre  
diferentes  modalidades  de  muerte  celular,  que  pueden  operar  en  las  mismas  células.  
Estas  formas  de  RCD  pueden  inhibirse  o  promoverse  entre  sí  a  través  de  varios
Con  el  tiempo,  ha  quedado  claro  que  la  apoptosis,  como  un  tipo  de  DCP  regulada  
genéticamente,  no  siempre  se  activa,  aunque  las  células  mueran.  La  evolución  ha  
conducido  a  varios  sistemas/vías  que  están  involucradas  en  la  eliminación  de  células  
ya  sea  durante  el  desarrollo  embrionario/postembrionario,  la  homeostasis  del  tejido  
adulto  o  en  respuesta  a  la  exposición  a  agentes  tóxicos.  Estas  vías  pueden  operar  
en  varios  tipos  de  células/tejidos.  Con  base  en  la  bioquímica  y  la  morfología,  el  
Comité  de  Nomenclatura  de  Muerte  Celular  ha  descrito  más  de  10  tipos  de  muerte  
celular,  que  se  dividen  en  muerte  celular  accidental  o  regulada  (ACD  o  RCD,  
respectivamente)  [3] .  Es  importante  destacar  que,  en  ciertos  casos,  la  necrosis,  
que  inicialmente  se  descubrió  como  un  tipo  de  ACD,  también  puede  estar  regulada  
genéticamente;  esta  forma  se  denomina  necroptosis.  RCD  puede  proceder  en  dos  
escenarios.  La  muerte  de  las  células  durante  la  embriogénesis,  el  desarrollo  y  el  
recambio  tisular,  que  no  requiere  ningún  factor  exógeno,  es  un  proceso  fisiológico  y  
se  denomina  PCD.  Por  el  contrario,  en  los  casos  en  que  la  célula  no  es  capaz  de  
reparar  los  errores  que  aparecen  por  una  violación  de  los  programas  intracelulares  
normales  (por  ejemplo,  el  ciclo  celular,  la  proliferación,  etc.),  o  en  respuesta  a  efectos  
tóxicos  externos,  la  totalidad  genéticamente  se  activa  el  programa  RCD  determinado.  
Tal  RCD  está  representado  por  apoptosis  (externa  e  interna),  muerte  celular  
autofágica,  muerte  celular  inmunogénica,  necroptosis,  necrosis  impulsada  por  la  
transición  de  permeabilidad  mitocondrial  (MPT),  muerte  celular  entósica,  muerte  
celular  con  trampa  extracelular  de  neutrófilos  (NETotic),  muerte  celular  dependiente  
de  lisosomas.  muerte,  piroptosis  y  parthanatos,  entre  otros.  En  la  última  década  se  
han  descrito  varios  tipos  de  RCD  que  dependen  directamente  de  la  participación  de  
varios  metales.  En  2012,  Brent  Stockwell  introdujo  el  término  ferroptosis  para  
explicar  una  forma  de  muerte  celular  provocada  por  la  peroxidación  lipídica  
dependiente  del  hierro  [14].  Se  han  observado  características  ferroptóticas  en  
diferentes  organismos  vivos,  incluidas  las  plantas,  y  se  han  implicado  en  diversos  
contextos  biológicos,  desde  el  desarrollo  hasta  el  envejecimiento,  la  inmunidad  y  el  
cáncer.  La  ferroptosis  está  estrechamente  relacionada  con  la  peroxidación  de  lípidos  
y  con  el  agotamiento  del  glutatión  celular.
Las  violaciones  en  el  curso  de  la  muerte  celular  están  asociadas  con  la  
patogénesis  de  diversas  enfermedades.  Sin  embargo,  no  está  claro  si  un  defecto  en  
la  señalización  de  la  muerte  celular  es  un  desencadenante  directo,  un  contribuyente  
vital  o  una  simple  consecuencia  de  varias  agresiones  que  conducen  a  la  enfermedad.  
Debido  a  que  las  alteraciones  metabólicas  están  estrechamente  asociadas  con  
cambios  fisiopatológicos  en  células  y  tejidos,  ha  habido  un  gran  interés  en  estudiar  
las  bases  metabólicas  de  la  muerte  celular.  Ha  habido  una  serie  de  publicaciones  
dedicadasal  control  metabólico  de  la  ferroptosis.  Quedó  claro  que  el  metabolismo  
del  hierro,  el  selenio,  el  tiol  y  los  ácidos  grasos;  respiración  mitocondrial;  y  varias  
otras  rutas  metabólicas
Sin  embargo,  la  etapa  tardía,  la  degradación  lisosomal  de  los  autofagosomes,  se  
bloquea  con  la  necroptosis  inducida  por  TNF  debido  a  la  desregulación  de  las  
proteínas  del  receptor  de  la  proteína  de  unión  del  factor  sensible  a  la  N­etilmaleimida  
soluble  que  media  la  fusión  del  autofagosoma­lisosoma  (SNARE)  [23 ] .  En  
conjunto,  es  obvio  que  no  solo  se  activa  un  tipo  de  RCD  en  respuesta  a  estímulos  
de  estrés,  y  que  pueden  interferir  con  otros.  Aunque  la  cuproptosis  antes  mencionada  
no  depende  de  la  activación  de  la  caspasa,  puede  formar  una  interacción  con  otras  
formas  de  RCD.  En  conjunto,  esto  plantea  la  cuestión  de  si  existe  un  "centro  común"  
que  regula  la  interacción  entre  los  diferentes  tipos  de  muerte  celular.
1.  ¿Cuántos  son?
GS  Kopeina  y  B.  Zhivotovsky Comunicaciones  de  investigación  bioquímica  y  biofísica  633  (2022)  55e58
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Aunque  la  PCD  se  había  asociado  inicialmente  con  organismos  
multicelulares  eucariotas,  también  ocurre  en  organismos  unicelulares  
eucariotas,  en  bacterias  y  en  plantas.  De  manera  similar  a  los  eucariotas,  
en  las  plantas  la  activación  de  PCD  salvaguarda  la  correcta  ocurrencia  de  
los  procesos  de  crecimiento  y  desarrollo,  como  la  embriogénesis  y  la  
diferenciación.  Además,  PCD  es  una  parte  principal  de  las  respuestas  de  
defensa  activadas  por  las  plantas  contra  el  estrés  ambiental  abiótico  y  
biótico  [35].  Los  marcadores  bioquímicos  y  las  vías  de  señalización  en  
eucariotas  y  plantas  no  son  los  mismos;  por  lo  tanto,  un  mejor  conocimiento  
de  estas  señales,  inductores  y  puntos  de  control  de  PCD  es  clave  para  
aumentar  la  productividad  de  la  planta.
El  papel  de  la  PCD  en  el  desarrollo  ha  sido  investigado  por  muchos  
grupos  de  investigación.  Hace  varios  años,  los  investigadores  describieron  
un  nuevo  tipo  de  PCD  que  surge  durante  las  últimas  etapas  de  la  oogénesis  
de  Drosophila  mela  nogaster,  cuando  las  pequeñas  células  del  folículo  
somático  que  rodean  a  las  células  nodrizas  de  la  línea  germinal  pueden  
promover  la  muerte  de  estas  últimas,  a  través  de  su  engullimiento .  29].  Este  
tipo  de  PCD  se  ha  denominado  fagoptosis  y  se  caracteriza  por  la  activación  
de  la  maquinaria  de  fagocitosis  para  matar  las  células  vivas.  La  bioquímica  
de  este  PCD,  así  como  su  frecuencia,  seguían  sin  estar  claras.  
Recientemente,  los  investigadores  han  demostrado  que  las  células  
foliculares  pueden  reclutar  ATPasas  vacuolares  y  canales  de  cloruro  en  su  
membrana  plasmática  para  acidificar  extracelularmente  las  células  de  la  
línea  germinal  y  liberar  catepsinas  que  destruyen  las  células  nodrizas  [30].  
Es  importante  destacar  que  las  células  nodrizas  de  ratón  mueren  por  un  
mecanismo  similar  al  de  las  células  nodrizas  de  Drosophila  [31].  Aunque  
esta  vía  de  PCD  autónoma  no  celular  puede  explicar  la  similitud  entre  varios  
organismos,  aún  no  está  claro  por  qué  y  cómo  las  células  nodrizas  de  ratón  
se  rodean  de  células  somáticas  después  de  separarse  del  quiste,  y  qué  señales  bioquímicas  las  obligan  a  sufrir  PCD.
Desafortunadamente,  la  sensibilidad  de  las  técnicas  modernas  hace  que  
sea  imposible  responder  a  estas  preguntas  porque  el  número  de  células  
analizadas  es  muy  limitado.  Sin  embargo,  cabe  señalar  que,  para  analizar  
los  efectos  autónomos  no  celulares  de  formas  específicas  de  muerte  celular,  
los  investigadores  propusieron  recientemente  un  método  optogenético  para  
activar  distintos  modos  de  muerte  celular  en  células  seleccionadas  [32] .  La  
característica  distintiva  de  este  método  es  su  reversibilidad.  Los  efectores  
optogenéticos  permiten  una  inducción  rápida  y  altamente  específica  de  PCD  
en  células  de  varios  organismos  y  son  adecuados  para  numerosas  
aplicaciones,  como  la  inducción  de  muerte  celular  subletal  o  la  eliminación  
precisa  de  células  individuales  o  poblaciones  celulares  in  vitro  e  in  vivo.  Se  
sabe  que  la  actividad  de  caspasa  subletal  tiene  numerosas  funciones  no  
apoptóticas.  Por  ejemplo,  la  activación  rápida  de  caspasa­8  sin  procesamiento  
detectable  de  caspasa­3  es  paralela  a  la  proliferación  inducida  por  CD3  y  la  
producción  de  interleucina­2  por  células  T  humanas,  y  la  inhibición  de  la  
activación  de  caspasa  bloquea  la  proliferación  celular  [33] .  Además,  existe  
evidencia  de  la  activación  de  la  caspasa­3  en  ausencia  de  apoptosis  durante  
la  estimulación  de  los  linfocitos  T  [34],  y  de  funciones  inesperadas  de  la  
caspasa­3  en  la  regulación  de  la  supervivencia  celular,  la  proliferación  y  la  
tumorigénesis.  Sin  embargo,  en  estas  y  muchas  otras  situaciones,  la  
activación  de  la  caspasa  no  está  relacionada  con  la  muerte  celular  y  el  
mecanismo  de  activación  de  la  caspasa  aún  no  está  claro.  Es  posible  que  
se  exploten  las  “opto­caspasas”  para  investigar  cómo  se  activan  y  cumplen  
sus  funciones  no  letales.
se  vinculan  directamente  con  la  ferroptosis  dependiente  de  la  peroxidación  
de  lípidos  [27].  Recientemente,  además  de  las  vías  metabólicas  mencionadas  
anteriormente,  se  ha  implicado  en  la  ferroptosis  un  ciclo  no  canónico  de  la  
vitamina  K  [28].  La  suplementación  con  vitamina  K  previene  la  inflamación  
en  ratones  sometidos  a  lesión  por  isquemia­reperfusión  en  el  hígado  y  el  
riñón,  y  suprime  la  ferroptosis  en  las  neuronas  y  otros  tejidos.  Sería  
interesante  saber  qué  vías  metabólicas  están  directamente  implicadas  en  la  
regulación  de  otros  tipos  de  RCD.
Los  autores  declaran  la  ausencia  de  intereses  financieros  en  competencia.
5.  Observaciones  finales
Declaración  de  competencia  de  intereses
Aunque  los  mecanismos  biológicos  subyacentes  relacionados  con  el  RCD  
siguen  sin  descubrirse,  la  manipulación  terapéutica  de  las  vías  de  muerte  
celular  es  muy  prometedora.  Se  han  realizado  muchos  intentos  para  
apuntar  a  diferentes  tipos  de  muerte  celular  para  tratar  diversas  
enfermedades,  incluido  el  cáncer.  El  avance  más  importante  ha  sido  la  
aprobación  de  venetoclax,  un  inhibidor  selectivo  de  Bcl­2,  para  el  tratamiento  
de  pacientes  con  leucemia  linfocítica  crónica  y  mieloide  aguda.
Este  trabajo  fue  apoyado  por  subvenciones  del  Sueco  (190345)
Desde  la  aparición  de  los  artículos  seminales  sobre  PCD  hace  casi  60  
años,  el  campo  se  ha  convertido  en  una  de  las  áreas  de  biomedicina  de  más  
rápido  crecimiento.  Al  30  de  agosto  de  2022,  PubMed  contiene  más  de  560  
481  artículos  sobre  muerte  celular,  514  178  artículos  sobre  apoptosis  y  71  
354  artículos  sobre  autofagia.  PCD  es  el  único  campo  biomédico  que  ha  
sido  galardonado  con  dos  premios  Nobel  de  Fisiología  o  Medicina  en  el  
siglo  XXI  (2002  y  2016).  Comprender  los  mecanismos  de  muerte  celular  es  
necesario  no  solo  para  obtener  nuevos  conocimientos  básicos  sobre  el  
papel  de  la  PCD  en  el  desarrollo  embrionario/postembrionario  y  la  
homeostasis  del  tejido  adulto,  sino  también  para  dilucidar  su  papel  en  la  
patogenia  de  diversas  enfermedades  y  los  intentos  de  tratarlas.  A  pesardel  
gran  progreso  realizado  durante  este  tiempo,  todavía  hay  muchos  problemas  
sin  resolver  y  no  hay  respuestas  a  muchas  preguntas.  Algunas  preguntas  
han  sido  mencionadas  anteriormente.  Aunque  la  muerte  celular  durante  el  
desarrollo  de  órganos  se  ha  descrito  mejor  en  Caenorhabditis  ele  gans  
(gracias  al  trabajo  del  grupo  de  Bob  Horwitz)  [36]  y  se  ha  estimado  la  
secuencia  de  activación  de  varios  genes,  desafortunadamente,  cómo  se  
activan  estos  genes  y  cuál  es  su  función.  de  la  epigenética  en  este  proceso  
siguen  sin  resolverse.  El  papel  de  varias  caspasas  en  la  regulación  de  la  
apoptosis  se  ha  descrito  en  cientos  de  publicaciones;  sin  embargo,  los  
mecanismos  detallados  por  los  cuales  las  caspasas  activadas  actúan  para  
apoyar  la  progresión  del  ciclo  celular  sin  causar  la  muerte  celular  aún  no  se  
conocen  bien.  Se  sabe  que  en  varias  enfermedades,  las  vías  de  muerte  
celular  están  interconectadas  y  se  afectan  entre  sí  en  múltiples  niveles.  Por  
lo  tanto,  como  se  mencionó  anteriormente,  una  de  las  tareas  más  importantes  
es  comprender  cómo  operan  los  diferentes  tipos  de  muerte  en  una  misma  
célula  y  tejido  y  cuál  es  la  posibilidad  de  cambiarlos  si  su  activación/inhibición  
específica  es  esencial.
Agradecimientos
4.  ¿Qué  sucedió  durante  el  desarrollo?
Referencias
y  Estocolmo  (181301)  Sociedades  del  Cáncer.
Muchas  otras  drogas  potenciales  están  bajo  investigación  profunda.  Se  
sabe  que  varios  tipos  de  RCD  no  son  inmunes  silenciosos.  Plantea  una  
pregunta  sobre  su  impacto  en  los  tejidos  sanos  circundantes  cuando  se  
intenta  activarlos  durante  la  terapia.  Estas  breves  notas  incluyen  nuestros  
puntos  de  vista  personales  sobre  el  problema;  sin  embargo,  hemos  tratado  
de  reflejar  aquellos  temas  “calientes”  que  son  de  interés  para  muchos  de  
nuestros  colegas.  Es  bastante  obvio  que  hay  otras  preguntas  que  necesitan  
ser  respondidas.  El  problema  de  la  muerte  celular  es  enorme,  pero  existe  la  
esperanza  de  que  su  desarrollo  en  un  futuro  previsible  conduzca  a  una  
comprensión  exitosa  de  los  aspectos  fundamentales  de  la  vida  y  al  desarrollo  
de  nuevos  enfoques  esenciales  para  tratar  diversas  enfermedades.
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