ASPERGILOSIS

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Aspergillus
MORFOLOGÍA
19 especies de Aspergillus capaces de producir infección en el ser humano, la mayor parte de las infecciones se deben a A. fumigatus, A. flavus, A. niger y A. terreus.
Son saprobios ubicuos en la naturaleza y pueden subsistir en suelo, plantas, macetas, vegetación en descomposición y obras. 
Se desarrollan como formas miceliales hialinas en cultivo. 
Examen macroscópico  las colonias de Aspergillus pueden ser negras, marrones, verdes, amarillas, blancas o de otro color en función de la especie y de las condiciones de crecimiento. El aspecto de la colonia puede orientar la identificación inicial, pero la identificación definitiva precisa del estudio microbiológico.
Forman hifas tabicadas ramificadas que producen cabezas conidiales.
PATOGENIA
VÍA PRIMARIA DE INFECCIÓN  Inhalación de conidios transportados por el aire (2,5 a 3 mm) que se asientan en los pulmones, la nasofaringe o los senos. 
COLONIZAN  las vías respiratorias con la posterior aparición de reacciones alérgicas, también colonizan cavidades preexistentes (aspergiloma) o invaden tejidos.
Los macrófagos destruyen los conidios, mientras que los neutrófilos se adhieren a las hifas las destruyen.
Los conidios de Aspergillus resisten a la destrucción por los neutrófilos, aunque los conidios en proceso de germinación y las hifas son eliminados con facilidad. 
Secretan gliotoxinas, elastasa, fosfolipasa, varias proteasas y catalasa, que influyen en la virulencia del patógeno. La gliotoxina inhibe la fagocitosis por el macrófago y la activación y proliferación de los linfocitos T.
Las formas miceliales supervivientes pueden invadir el tejido y la vasculatura de los pulmones, produciendo trombosis y necrosis hística local, así como la diseminación hematógena a otros órganos.
Se puede observar la presencia de hifas en el interior de los vasos sanguíneos (angioinvasión), lo que provoca trombosis
Los conidios de A. fumigatus se unen al fibrinógeno humano y a la laminina de la membrana basal alveolar, mientras que la secreción de las enzimas favorece la invasión de las células por las hifas.
La aspergilosis invasiva presenta una estrecha relación con la neutropenia y la alteración de la función de los neutrófilos.
ASPERGILOSIS PULMONAR
ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA (ABPA)
En pctes. con asma 1-5% o fibrosis quística 1-9%
Está dominado por el asma y las exacerbaciones recurrentes.
En casos severos:
episodios de obstrucción bronquial, fiebre, malestar
expectoración de tapones de moco pardusco y hemoptisis.
Clínica
Un recuento elevado de eosinófilos en sangre total (>500 células/microL)
IgE sérica total elevada (>1000 UI/ml)
anticuerpos IgG precipitantes para Aspergillus
IgE e IgG específicas anticuerpos contra Aspergillus en inmunoensayo. 
El esputo expectorado puede contener "tapones" con eosinófilos, cristales de Charcot-Leyden y puede desarrollar Aspergillus en cultivo
Laboratorio
Radiografía de tórax : opacidades parenquimatosas en lóbulos superiores, atelectasia debida a impactación mucoide y una serie de hallazgos característicos de la bronquiectasia:
Sombras de "línea de tranvía" por el engrosamiento de las paredes de los bronquios no dilatados
"Líneas paralelas" por la presencia de bronquios ectásicos
"Sombras de anillo" por el engrosamiento de la pared bronquial o bronquiectasia sacular
"Sombras de pasta de dientes" por los bronquios de 2do a 4to orden impactados por mucoides
"Sombras de dedos enguantados" por exudados intrabronquiales con engrosamiento de la pared bronquial
Las opacidades perihiliares por el taponamiento de moco pueden simular una adenopatía hiliar.
https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-allergic-bronchopulmonary-aspergillosis#H6 
Diagnóstico 
detección de ABPA en la FQ incluyen
●Mantener un alto nivel de sospecha de ABPA en pacientes con FQ> 6 años de edad
●concentración de IgE total en suero anualmente. Si es>500 UI/mL evalúe la IgE anti- Aspergillus o el inmunoensayo sérico para IgE frente a A. fumigatus .
●Si la IgE sérica es de 200-500 UI/ml, repita la medición si existe una mayor sospecha clínica de ABPA y realice más pruebas de diagnóstico
Tratamiento
prednisona 0,5 mg /kg/día por 14 días + itraconazol oral en adultos dosis de carga de 200 mg/8 horas por 3 días, seguida de 200 mg/12 horas por 16 semanas. Los niños deben recibir 5 mg/kg/día o, si la dosis total excede los 200 mg/día, administrados en dosis divididas dos veces al día con la comida.
https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-allergic-bronchopulmonary-aspergillosis#H1410588640 
ASPERGILOSIS PULMONAR CRÓNICA
duración de la enfermedad superior a tres meses
Aspergiloma: bola de hongos compuesta de hifas de Aspergillus , fibrina, moco y restos celulares que se encuentran dentro de una cavidad pulmonar
Aspergillus nódulo: se producen en hospedadores inmunocompetentes, puede ser simple o múltiple, y puede o puede no tener la cavitación dentro de ellos
Aspergilosis pulmonar cavitaria crónica: en pctes inmunocompetentes en los que hay formación y expansión de una o más cavidades pulmonares durante meses
Aspergilosis pulmonar fibrosante crónica: es una manifestación en etapa tardía de la aspergilosis pulmonar cavitaria crónica
Aspergilosis pulmonar invasiva subaguda: características progresivas durante 1-3meses, ocurre en pacientes con DM, desnutrición, alcoholismo, edad avanzada, uso prolongado de glucocorticoides u otros agentes moderadamente inmunosupresores, EPOC, radioterapia, VIH.  Dichos pacientes suelen tener una cavidad única de paredes delgadas o un área de neumonía / consolidación cavitante
Clínica
Pérdida de peso
Tos, que suele ser productiva
Dificultad para respirar
Hemoptisis 
Fatiga / malestar moderado a severo 
Dolor de pecho
Producción sustancial de esputo
Fiebre
Radiográfica
una o más cavidades, típicamente dentro de los lóbulos superiores
Laboratorio  
prueba de anticuerpos de IgG de Aspergillus positiva en el suero
Tratamiento
itraconazol 200 mg/12h o voriconazol 200 mg/12h VO
Pctes. gravemente enfermos o infectados con cepas resistentes:
voriconazol 4 mg/kg/12h, posaconazol 300 mg/día, micafungina 150 mg/día o anfotericina B liposomal a 3 mg/kg/día IV
https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-chronic-pulmonary-aspergillosis#H13 
ASPERGILOSIS INVASIVA 
ASPERGILOSIS PULMONAR +frec. 
tríada clásica que se ha descrito en pacientes neutropénicos con aspergilosis pulmonar es: fiebre, dolor torácico pleurítico y hemoptisis.
Imágenes: la  Rx de tórax es insensible para detectar las primeras etapas de la enfermedad pulmonar, pero las TC suelen demostrar lesiones focales.
Se manifiesta típicamente como nódulos únicos o múltiples (con o sin cavitación), consolidación en parches o segmentarios o infiltrados peribronquiales con o sin patrones de árbol en yema.
TRAQUEOBRONQUITIS
disnea prominente, tos y sibilancias; ocasionalmente expectoran tapones mucosos intraluminales. 
Aspergilosis bronquial obstructiva: se encuentran tapones mucosos espesos llenos de hifas de Aspergillus en las vías respiratorias, con poca inflamación o invasión de la mucosa.
Traqueobronquitis ulcerosa: hay invasión focal de la mucosa traqueobronquial y/o cartílago por hifas fúngicas.
Traqueobronquitis pseudomembranosa: se caracteriza por una inflamación extensa e invasión del árbol traqueobronquial con una pseudomembrana compuesta de detritos necróticos e hifas de Aspergillus que recubren la mucosa
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-clinical-manifestations-of-invasive-aspergillosis#H5 
Kauffman C. 2019. Epidemiology and clinical manifestations of invasive aspergillosis. UpToDate
	RINOSINUSITIS	OTITIS EXTERNA (OTOMICOSIS)	INFECCIÓN DEL SNC
	Factor de riesgo: pcte. neutropénicos con neoplasias hematológicas
≠ (Mucormicosis= DM o neoplasias hematológicas)
↑ IgE	Infección fúngica en el canal del oído. 
Candida, Aspergillus	Por diseminación o extensión local de los senos paranasales.
	Congestión nasal, la fiebre y el doloren la cara y alrededor del ojo.
Si órbita afectada: visión borrosa, proptosis y quemosis.
Extensión  Trombosis del seno cavernoso	Tto  Clotrimazol solución del 1% en oído afectado 3-4 veces al día hasta resolución	Convulsiones o signos neurológicos focales.
Aneurismas micóticos  si se rompen  ACV, HSA, Empiema
Pronóstico: malo
	TAC  Lesiones focales de tejidos blandos, erosiones óseas focales sutiles y áreas hipodensas focales
RMN  Lesiones de tejidos blandos, así como un realce focal del revestimiento de los senos nasales
Dx  Biopsia
Tto  No terapia antimicótica o solución oral de Itraconazol 2.5 mg/kg c/12h o cápsulas de 200 mg/12h		Patrones de TAC y/o RMN:
Lesiones que realzan el anillo consistentes con abscesos cerebrales.
Infarto cerebral cortical y subcortical con o sin hematomas superpuestos.
Engrosamiento de la mucosa de un seno paranasal con realce dural intracraneal secundario compatible con extensión directa desde los senos paranasales.
Kauffman C. 2019. Epidemiology and clinical manifestations of invasive aspergillosis. UpToDate
	ENDOFTALMITIS 	ENDOCARDITIS 
(Cultivo negativo)	ASPERGILOSIS CUTÁNEA	ASPERGILOSIS GASTROINTESTINAL
	Aspergilosis diseminada
Infección de la córnea o la inoculación directa después de un traumatismo	Aspergillus es 2da causa después de Candida.
Factor riesgo: 
Pcte. con afectación de valv. Aórtica o mitral
Pcte. con válvulas cardíacas protésicas (al momento de qx)
Pcte. con CVC permanente
Personas que se inyectas drogas ev.	Primaria: inoculación directa (trauma)
Secundaria: extensión contigua o propagación 	Invasión focal como sitio primario de inoculación
	Destrucción de múltiples componentes del ojo  
Dolor ocular y cambios visuales  pérdida de visión	Fiebre y fenómenos embólicos
Pronóstico: Alta mortalidad		Enterocolitis neutropénica (tiflitis), apendicitis, úlceras colónicas, dolor abdominal y / o hemorragia GI
	Enucleación 	Hemocultivo: raro positivo
Dx  Microscopía del émbolo: hifas típicas
Tto  Reemplazo de válvula
Voriconzaol 6mg/kg ev/VO c/12h x 1d, luego 4mg/kg ev/VO c/12h	Dx: Biopsia de piel (debe tomarse del centro de la lesión y llegar a la grasa subcutánea para visualizar hifas que invaden los vasos sanguíneos de la dermis y subcutis)