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17 citocinas o microbios, lo que proporciona un mecanismo para el reabastecimiento de los leucocitos que puedan haberse consumido durante las reacciones inflamatorias e inmunitarias. Además de las células troncales que se autorrenuevan y su progenie en proceso de diferenciación, la médula contiene numerosas células plasmáticas secretoras de anticuerpos de vida larga. Estas células se generan en los tejidos linfáticos periféricos como consecuencia del estímulo antigénico de los linfocitos B que después migran a la médula ósea. La médula también contiene linfocitos B foliculares maduros recirculantes que pueden responder allí a los microbios vehiculados por la sangre. Además, algunos linfocitos T memoria de vida larga también migran a la médula ósea y residen allí. Algunas citocinas tienen una función fundamental en la generación y diferenciación celular en la médula ósea. La IL-3 (también conocida como multi-CFS), LIF, GM-CSF, el factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) o monocíticas (M-CSF), IL-9, IL-11 y la eritropoyetina son primordiales hematopoyetinas, mientras que las interleucinas 1, 4, 5 y 6 tienen funciones adicionales. Sus actividades ocurren en diferentes etapas de la maduración de células en la médula ósea y algunas sólo actúan relacionadas en otra citosina. La IL-3, y el GM-CSF son importantes en la diferenciación inical de las células de médula ósea, aunque el segundo también es proinflamatorio, al activar macrófagos e inducir la indiferenciación hacia la línea fagocítica (granulocitos y monocitos). 1. La IL-6, ILF, IL-1 y quizá IL-3 mantienen una reserva constante de células multipotenciales de médula ósea. La IL4 y la IL-3, en conjunto, son necesarias para la generación de mastocitos, mientras que la IL-5 participa en la generación de eosinófilos y basófilos. 2. La IL-9 es un factor de crecimiento y diferenciación de megacariocitos, eritrocitos y mastocitos, además de ser mitogénica para los linfocitos T activados. ERITROCITO MACRÓFAGO NEUTRÓFILO EOSINÓFILO BASÓFILO PLAQUETAS MONOCITO RETICULOCITO ERITOBLASTO 18 CITOCINAS HEMATOPOYÉTICAS Citocina Tamaño Principales fuentes celulares Principales dianas de células inmaduras Principales poblaciones celulares inducidas Factor de célula troncal (ligando de c-Kit) 24 kDa Células estromales de la médula ósea Célula troncales hematopoyéticas Todas Interleucina (IL-7) 25 kDa Fibroblastos, células estromales de la médula ósea Progenitores linfoides inmaduros Linfocitos T Interleucina (IL-3) 20 – 26 kDa Linfocitos T Progenitores inmaduros Todas Factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) 18 – 22 kDa Linfocitos T, macrófagos, células endoteliales, fibroblastos Progenitores mieloides inmaduros y comprometidos, macrófagos inmaduros Granulocitos y monocitos, activación del macrófago Factor estimulador de colonias de monocitos (M-CSF) Dímero de 70 – 90 kDa; subunidades de 40 kDa Macrófagos, células endoteliales, células de la médula ósea, fibroblastos. Progenitores comprometidos Monocitos Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) 19 kDa Macrófagos, fibroblastos, células endoteliales Progenitores de granulocitos comprometidos Granulocitos Ligando Fit-3 30 kDa Células estromales de la médula ósea Células troncales hematopoyéticas, progenitores de células dendríticas y linfocitos B Células dendríticas clásicas y plasmocitoides, linfocitos B 2. TIMO El timo es el sitio de desarrollo y maduración de las células T. Es un órgano bilobulado plano situado arriba del corazón. Cada lóbulo está rodeado por una cápsula y dividido en lobulillos, separados entre sí por cordones de tejido conectivo llamados trabéculas. Cada lóbulo se integra con dos compartimientos: el externo, o corteza, lo ocupan en gran densidad células T inmaduras, llamadas timocitos; el interno, o médula, aloja escasos timocitos. Tanto la corteza como la médula del timo están cruzadas por una red tridimensional de células estromales compuesta de células epiteliales y dendríticas y macrófagos, que constituyen el armazón del órgano y contribuyen al crecimiento y la maduración de los timocitos. Los macrófagos y las células dendríticas derivados de la médula ósea se encuentran casi exclusivamente en la médula. Las células epiteliales de la corteza tímica producen la IL-7, que es necesaria en fases tempranas del desarrollo del linfocito T. Las células medulares tímicas (TMEC) son un subgrupo diferente de células epitelioides que se encuentran solo en la médula. Desempeñan una función especial en la presentación de antígenos propios a los linfocitos T en el desarrollo y provocan su eliminación. Este es un mecanismo que aseguran que el sistema inmunitario siga tolerando lo propio. Más de 95% de todos los timocitos muere por apoptosis en el timo sin alcanzar nunca la madurez. 19 En la médula hay estructuras llamadas corpúsculos de Hassall, que están compuestos de espirales muy compactadas de células epiteliales que pueden ser restos de células en degeneración. El timo tiene un aporte vascular rico y vasos linfáticos eferentes que drenan en los ganglios mediastínicos. Las células más inmaduras entran en el timo y su maduración comienza en la corteza. A medida que los timocitos maduran, migran hacia la médula, de modo que la médula contiene la mayoría de los linfocitos T maduros. Solo salen del timo linfocitos T. Una prueba de la de la importancia del timo proviene de estudios de un defecto congénito de nacimiento en el ser humano (síndrome de DiGeorge) y en ciertos ratones (ratón desnudo). En ambos casos el timo no se desarrolla, y se advierte la ausencia de células T circulantes y de inmunidad mediada por células, además de un incremento de enfermedades infecciosas. SISTEMA LINFÁTICO El sistema linfático consiste en vasos especializados que drenan el líquido de los tejidos a los ganglios linfáticos y después hacia la sangre. Es esencial para la homeostasis hídrica y las respuestas inmunitarias. El líquido intersticial se forma de manera constante en todos los tejidos vascularizados por el movimiento de un filtrado de plasma que sale de los capilares, y la velocidad de formación local puede aumentar espectacularmente cuando el tejido se lesiona o infecta. La piel, el epitelio y los órganos parenquimatosos contienen numerosos capilares linfáticos que absorben este líquido de los espacios que hay entre las células tisulares. Los capilares linfáticos son conductos vasculares con un extremo ciego recubierto de células endoteliales solapadas sin las uniones intercelulares herméticas ni membrana basal que son típicas de los vasos sanguíneos. Estos capilares permiten la captación libre de líquido intersticial, y la disposición solapada de las células endoteliales y las válvulas en una dirección dentro de sus luces impide el reflujo de líquido. 20 El líquido absorbido, llamado linfa, se bombea hacia vasos linfáticos cada vez mayores y convergentes por la contracción de células musculares lisas perilinfáticas y la presión ejercida por el movimiento de los tejidos musculoesqueléticos. Estos vasos se funden en linfáticos aferentes que drenan en los ganglios linfáticos y la linfa sale de los ganglios a través de los linfáticos eferentes. Los linfáticos procedentes del conducto torácico y la región superior derecha del tronco, brazo derecho y el lado derecho drenan al nivel de la vena cava superior. El sistema linfático recoge antígenos microbianos de las puertas de entrada y los transporta a los ganglios linfáticos, donde pueden estimular respuestas inmunitarias adaptativas. Las células dendrítcas capturan antígenos microbianos y entran en los vasos linfáticos. Otros microbiosy antígenos solubles pueden entrar en los linfáticos independientemente de las células dendríticas. Los mediadores inflamatorios solubles, como las quimiocinas, que son producidos en los lugares de infección entran en los linfáticos. 3. GANGLIOS LINFÁTICOS Están situados a lo largo de los conductos linfáticos por todo el cuerpo y por tanto, tienen acceso a antígenos que se encuentran en el epitelio y se originan en el líquido intersticial en la mayoría de los tejidos. a. Consideraciones morfológicas Un ganglio linfático está rodeado de una cápsula fibrosa, por debajo de la cual hay un sistema sinusal recubierto de células reticulares, unidas por fibrillas de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular, y lleno de linfa, macrófagos, células dendríticas y otros tipos celulares. Los linfáticos aferentes se vacían en el seno subcasular (marginal) y la linfa puede drenar desde allí directamente al seno medular conectado y después salir del ganglio linfático a través de los linfáticos eferentes. Por debajo del suelo interno del seno subcapsular está la corteza rica en linfocitos. La corteza externa contiene agregados de células llamadas folículos. Algunos folículos contienen zonas 21 centrales llamadas centros germinales, que se tiñen ligeramente con los pigmentos histológicos de uso habitual. Cada centro germinal consiste en una zona oscura llena de linfocitos B en proliferación llamada centroblastos y en una zona clara que contiene células llamadas centrocitos que han dejado de proliferar y están siendo seleccionados para sobrevivir y diferenciarse más. Los folículos sin centros germinales se llaman folículos primarios, y los que tienen centros germinales son folículos secundarios. La corteza que hay alrededor de los folículos se llama corteza parafolicular o paracorteza y se organiza en cordones, que son regiones con una microanatomía compleja de proteínas de matriz, fibras, linfocitos, células dendríticas y fagocitos mononucleares. b. Organización de los linfocitos B y T en el ganglio linfático. La segregación anatómica de los linfocitos B y T en diferentes zonas del ganglio depende de citocinas que secretan las células estromales del ganglio linfático en cada zona y dirigen la migración de linfocitos. Pero se puede resaltar zonas de alta concentración de un tipo de linfocitos: Los folículos son zonas de linfocitos B. Se localizan en la corteza del ganglio linfático y se organizan alrededor de las FDC (Células dendríticas foliculares), que tienen procesos que se interdigitan para formar una red densa. Los folículos primarios contienen, sobre todo linfocitos vírgenes B maduros. Los centros germinales se desarrollan en repsuesta a una estimulación antigénica. “Son lugares con proliferación notable de linfocitos B, selección de linfocitos B productores de anticuerpos de afinidad alta y generación de linfocitos B memoria y células plasmáticas de vida larga.” Los linfocitos T se localizan en la paracoteza, estas zonas contienen una red de células reticulares fibrobásticas (FRC, del inglés fibroblastic reticular cells), muchos de los cuales forman la capa externa de estructuras tubulares llamadas conductos FRC. Los conductos comienzan en el seno subcapsular y se extienden a los vasos linfáticos del seno medular y los vasos sanguíneos corticales, que se llaman vénulas de nedotelio alto (HEV, high endotelial venules) Los linfocitos T vírgenes entran en las zonas de linfocitos T a través de las HEV.
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