Generación del repertorio restringido de los linfocitos T

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Los linfocitos T provienen de la médula ósea pero se maduran en el timo. En este órgano, los linfocitos Tαβ generan el repertorio de TCRs diferentes, aprenden a reconocer los péptidos presentados por las moléculas de histocompatibilidad propias y a tolerar sus tejidos. Al final de este proceso menos del 5% de los timocitos que se producen en el timo sobreviven y se convierten en linfocitos T maduros y funcionales.
Las células epiteliales tímicas, las células dendríticas y los macrófagos (en conjunto, células estromales) son los principales responsables de la ¨educación¨ de los linfocitos para reconocer antígenos en el contexto MHC.
El timo está estructurado en dos lóbulos que, a su vez, están divididos en regiones: cortical discreta (zona exterior) y medular (zona central). La corteza contiene timocitos inmaduros y células epiteliales; en esta zona los timocitos corticales están en continua comunicación con las células epiteliales y los macrófagos involucrados en la remoción de los timocitos apoptóticos. La apoptosis de estos timocitos se debe, en su mayoría, a arreglos no productivos (o no exitosos) del TCRy representan el desarrollo del proceso de selección positiva. De manera complementaria, en la médula los timocitos maduros, que expresan TCR estructuralmente correcto, tienen comunicación directa, o a través de mediadores solubles, con células epiteliales, macrófagos y células dendríticas. En esta zona se lleva a cabo la selección negativa, que es la base de la adquisición de la tolerancia central.
Selección positiva
Una vez dentro del timo, la comunicación por contacto directo y paracrino es estrecha entre las células residentes y las importadas. Así, las células estromales tímicas proveen las señales necesarias para seleccionar aquellas células que respondan a las señales endógenas (autorrestricción) y que no sean autorreactivas (tolerancia central).
Los timocitos inmaduros en la corteza tímica se caracterizan por la ausencia de la expresión en la superficie de CD4 y CD8 (doble negativos, DN). Estos timocitos DN transitan por estadios, o fases, de maduración denominados DN1, DN2 y DN3. Los timocitos en estadio DN1 son inmaduros que expresan CD44, pero no CD25 (CD44+CD2s-), y aún conservan el potencial para diferenciarse a linfocitos B. Los timocitos en estadio DN2 (CD44+CD2S+) pierden la capacidad para diferenciarse a linfocitos B por último, los timocitos en estadio DN3 (CD44-CD2S+) comienzan el arreglo de genes β, γ y δ que codifican para las respectivas cadenas del TCR. Una vez que el arreglo de las cadenas α y β ha sido exitoso, las células aβ DP migran hacia la unión corticomedular. 
Al atravesar la corteza externa del timo, estos timocitos interactúan con las células epiteliales, las cuales expresan moléculas del MHC. Sólo aquellos timocitos DP cuyo TCR se una con suficiente afinidad a estas MHC I o II durante los tres días posteriores al rearreglo de cadenas a, reciben las señales de supervivencia y son rescatados de la muerte celular programada. Esta selección positiva también determina si estos timocitos DP se diferenciarán a linfocitos T CD4+ o CD8+, ya que los DP que se unen a moléculas MHC II dan origen a los linfocitos Th CD4+CD8-, mientras que aquellos que se unen a moléculas MHC I son seleccionados para dar lugar a los linfocitos Tc CD4-CD8+. Una vez superado este punto de maduración, los timocitos se denominan sencillos positivos (SP) y son dirigidos en forma quimiotáctica a la zona medular. Noventa y cinco por ciento de los timocitos posee un TCR que no se une con suficiente fuerza de interacción a moléculas MHC I o II, por lo que entran en un estado apoptótico y son eliminados por los macrófagos tímicos.
Selección negativa
Al llegar a la médula, los timocitos SP interactúan con diversas APC derivadas de la médula ósea, como macrófagos y células dendríticas, las cuales muestran moléculas propias que son potencialmente inmunogénicas. Los timocitos SP, cuyo TCR reconoce con alta afinidad algún antígeno propio presentado así en el contexto molecular del MHC, son eliminados por apoptosis. Este tipo de selección se denomina negativa y representa el principal mecanismo para la eliminación de clonas autorreactivas. Tal proceso también se llama establecimiento de la tolerancia central.