1 -Historia de la Inmunología

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Historia de la Inmunología
Parte I
M en C. Carlos Arturo Gallardo Hernández
Immunis: Exento ó Inmune 
Origen del término “Inmunología”
Tucídedes
430 a.C
La peste de Atenas
Primeras aplicaciones de la “inmunidad”
Viruela
Siglo XV
Chinos y turcos aplican la variolación 
1718
Lady Mary Wortley Montague
El inicio de las vacunas
Edward Jenner
1798
Inoculación de viruela vacuna a James Phipps
El experimento de Jenner
14 de mayo de 1798
1 de julio de 1798
Louis Pasteur
Inducción de la Inmunidad contra el colera
Cultivo fresco de cólera aviar
Cultivo viejo de cólera aviar
Cultivo fresco de cólera aviar
Sobrevive
Muere
“El envejecimiento había debilitado la virulencia del agente patógeno,
y esta cepa debilitada o atenuada podía administrarse para
proporcionar inmunidad contra la enfermedad.”
Louis Pasteur
1880
Llamo a esta cepa atenuada una vacuna (del latín
vacca, que significa “vaca”)
Louis Pasteur y su vacuna contra el antrax
Año1881
Vacunó por primera vez con bacterias del ántrax atenuadas con calor a ovejas 
Vacuna contra la rabia
Joseph Meister fue inoculado con 13 preparaciones del virus de la rabia atenuado. Una vacuna diaria durante dos semanas. 
Año1885
Perros con rabia
Inoculación de saliva y masa encefálica en conejos
Médula ósea
Médula ósea y cerebro desecados 
Disminución de la severidad de la enfermedad
Vacuna contra la rabia
Instituto Pasteur en Paris, Francia
4 de junio de 1887
La importancia de la vacunación
Entre 1970-1979 se logró la erradicación de la viruela…
Población actual= susceptible a la enfermedad
Viruela ¿arma bioterrorista?
1920-1929
Descubrimiento de antibióticos
Alexander Fleming
Uso de antivirales
Gripe española 1918-1920
50,000,000 de muertes
COVID-19 2020-….
5,830,000 de muertes
Las vacunas funcionan pero
¿cómo?
¿Quiénes son los responsables de las reacciones de inmunidad?
La protección inmune está mediada por células
Un agente soluble brinda protección
Emil von Behring
Shibasaburo Kitasato
1890
Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1901
Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato
Toxina de difteria con tratamiento térmico
Antitoxina
Terapia sérica
1° Premio Nobel de Medicina o Fisiología en 1901
Teoría:
Un agente soluble brinda protección
Tétanos
Suero inmunizado
24 horas después de la inmunización
Después de la inmunización aparecieron en el suero sustancias que podían proteger a un animal contra agentes patógenos. 
Demostró que la inmunidad se podía adquirir de manera pasiva o transferir de un animal a otro al tomar suero de un animal inmune e inyectarlo en uno no inmune
Inmunidad Pasiva
1930-1939 y 1940-1949
Se utiliza la inmunidad pasiva para enfermedades como sarampión y hepatitis A 
Anti-sueros contra venenos
Transferencia de Ig materno-fetal
Brote de difteria en Nome, Alaska
1925
La protección inmune está mediada por células
Elie Metchnikof
1883
Observó que ciertos
leucocitos, que denominó fagocitos, ingirieron (fagocitaron)
microorganismos y otro material extraño.
Teoría de la fagocitosis
Comprobó que si introducía espinas de rosal en larvas de estrellas de mar tenía lugar una acumulación de diversas células móviles
"... Llegué a la conclusión de que la llamada inflamación serosa representa un rasgo adquirido, mientras que la acumulación de fagocitos constituye algo más primario en la respuesta inflamatoria".
Premio Nobel por el descubrimiento de Función de la fagocitosis (Metchnikof) y de antitoxinas (Ehrlich) en la inmunidad.
La protección inmune está mediada por células
Un agente soluble brinda protección
Década de 1900-1910
Caracterizar el componente inmune activo en el suero sanguíneo
Neutralizar toxinas
Aglutinar bacterias
¿Existen diversos componentes en el suero para cada actividad inmunológica observada?
Tucídedes
430 a.C
Chinos y Turcos con la Variolación
Zacharias Janssen
Robert Hooke
Antony Van Leeuwenhoek
1660-1680
La vacuna de Jenner
1798
Las vacunas de Louis Pasteur
1880-1885
1890
Elie Metchnikof y la fagocitosis
1890
Robert Koch
Los inicios del siglo XX
Aisló el bacilo causante del ántrax (Bacillus anthracis)
Aisló el agente etiológico de la tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) y coléra (Vibrio cholerae).
Prueba de la tuberculina desarrollada por Koch
Los postulados de Koch
Historia de la Inmunología
Parte II
La teoría de los 4 humores
¿Cómo el sistema inmunológico reconoce sustancias extrañas?
Karl Landsteiner
1927
Observó que al mezclar sangre de dos personas, se formaban grumos visibles (aglutinación).
Describe los grupos sanguíneos A, B y O. Posteriormente, el grupo AB.
La unión antígeno anticuerpo está dada por puentes de hidrógeno
John R. Marrack (1934)
Unión antígeno anticuerpo
Paul Erlich
1908
Un intento por explicar el origen de los anticuerpos séricos
Propone que las células expresan diversos receptores, que llamó Receptores de Cadena Lateral.
Emil Fisher
1894
Interacción entre enzima y sustrato
Sugirió que la interacción entre un agente infeccioso y un receptor unido a célula induciría a la célula a producir más receptores con la misma especificidad, y a liberarlos.
La especificidad del receptor estaba determinada en el huésped antes de su exposición al antígeno extraño y, por ende, el antígeno seleccionaba el receptor apropiado.
La parcial verdad de Paul Erlich
Elvin Kabat
Presencia de “Globulina Gamma en el suero”
Globulina Gamma= Inmunoglobulinas=Anticuerpos
Humores (sangre)
INMUNIDAD HUMORAL
Estructura de los anticuerpos
 Gerald M. Edelman y Rodney R. Porter.
La protección inmune está mediada por células
Inmunidad Humoral
Jules Bordet
Compuestos en el termolábiles y termoestables en el suero
1919
Demostró que el suero de un animal inmune podría matar a las bacterias gracias a la presencia de un componente termolábil, el cual era independiente de la inmu­nización.
Mostró que tanto la actividad bactericida como la actividad bacteriolítica de un suero inmune al vibrión colérico exigen la simultánea operación de dos factores: uno termolábil e inespecífico, ya presente en el suero normal (alexina), y otro termoestable y específico (anticuerpo).
Experimento de Jules Bordet
Sistema Complemento
Merril Chase
Descubrimiento de la inmunología mediada en la célula a principios de los años 1940. 
Descubrió que los leucocitos, y no los anticuerpos solos, eran instrumentos importantes del sistema inmunológico. 
Sus conclusiones pusieron el trabajo preliminar para la investigación posterior que descubrió el papel de células B, T y otros tipos de leucocitos.
Los linfocitos B y T
Heronymus Fabricius
Siglo XVII
William Harvey
Tres siglos más tarde…
Continuará…
Los linfocitos B y T
1954-1956
Bruce Glick
No observa cambios
Thimothy S. Chang
No producción de anticuerpos
Producción de anticuerpos
Robert Good
Los linfocitos provienen del timo
Max Cooper
Los linfocitos B y T
1965
Robert Good
No producción de anticuerpos
Producción de anticuerpos disminuida
Experimentos con pollos realizados por Glick, Chang, Cooper y Good demostraron la existencia de dos tipos de linfocitos (B y T).
Los Linfocitos B se derivan de la Bolsa de Fabricius y los Linfocitos T del Timo.
En humanos, el análogo de la bolsa de Fabricio es la Médula Ósea.
Los linfocitos B y T
¿Es el antígeno o es el anticuerpo?
1930-1949
El antígeno determina la especificidad del anticuerpo
La especificidad del receptor está dada desde el origen del individuo
Teoría Instruccional
Un antígeno serviría de molde para generar un anticuerpo.
En anticuerpo adoptaría una forma similar a la del antígeno.
Friedrich Breinl y Felix Haurowitz, en 1930, proponen la teoría de la plantilla.
F. Macfarlane Burnet
Teoría de la selección clonal
1956
Un linfocito B o T individual expresa muchas copias de un receptor de membrana que es específico para un antígeno único, separado; esta especificidad de receptor única esta determinada en el linfocito antesde que quede expuesto al antígeno. La unión de antígeno a su receptor específico activa la célula y hace que prolifere hacia una clona de células hijas que tienen la misma especificidad de receptor de la célula original.
El reto de los trasplantes
Peter Medawere
Investigaciones sobre el rechazo inmunológico y el descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida.
Injertos de piel en personas con quemaduras (segunda guerra mundial).
En 1953 fue el primero que señaló la extraña paradoja de que el feto no desencadena las defensas inmunitarias de la madre.
La capacidad de distinguir lo propio de lo ajeno, no era innata, tenía que ser aprendida por el sistema inmune durante la vida embrionaria.
Si se introducía una célula o sustancia extraña a un embrión durante las etapas en que el sistema inmune aún era inmaduro, se podía burlar al organismo para que aceptara el material extraño como propio.
Cepa A
Cepa B
Cepa C
Injerto rechazado
Injerto aceptado
Tolerancia inmune
Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1960
Peter C. Doherty
Rolf M. Zinkernagel
Especificidad de la respuesta inmune mediada por células. 
Pusieron de manifiesto en los años 70 la importante función biológica de los antígenos de histocompatibilidad.
El descubrimiento proporcionó un gran impulso a la comprensión de los mecanismos inmunológicos básicos, la respuesta inmune y la génesis de las enfermedades autoinmunes.
Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1996
Jules Hoffman
La “inespecífica” inmunidad innata
Drosophila melanogaster
1996
Flies with mutations in several different genes including Toll, a gene previously found to be involved in embryonal development
When Hoffmann infected his fruit flies with bacteria or fungi, he discovered that Toll mutants died because they could not mount an effective defense.
 He was also able to conclude that the product of the Toll gene was involved in sensing pathogenic microorganisms and Toll activation was needed for successful defense against them.
Bruce A. Beutler
La “inespecífica” inmunidad innata
In 1998, Beutler and his colleagues discovered that mice resistant to LPS had a mutation in a gene that was quite similar to the Toll gene of the fruit fly. 
This Toll-like receptor (TLR) turned out to be the elusive LPS receptor. 
When it binds LPS, signals are activated that cause inflammation and, when LPS doses are excessive, septic shock. 
These findings showed that mammals and fruit flies use similar molecules to activate innate immunity when encountering pathogenic microorganisms. The sensors of innate immunity had finally been discovered.
Toll like receptors
Ralph Steinman
Ralph Steinman discovered, in 1973, a new cell type that he called the dendritic cell.
In cell culture experiments, he showed that the presence of dendritic cells resulted in vivid responses of T cells to such substances. These findings were initially met with skepticism but subsequent work by Steinman demonstrated that dendritic cells have a unique capacity to activate T cells.
Las células dendríticas
Tasuku Honjo
La enzima que genera la diversidad de los anticuerpos
Tasuku Honjo and James Allison have established an entirely new principle for cancer therapy. 
In 1992, Honjo discovered a protein on immune cells (PD1) and, after careful exploration of its function, eventually revealed that it operates as a brake on the immune system. Therapies based on his discovery proved to be strikingly effective in the fight against cancer.
Inmunoterapia contra el cáncer
In the 1990s, Allison was one of several scientists who studied a ‘checkpoint’ protein, CTLA-4, that acts as a brake on immune cells called T cells. 
In 1997, Allison and his colleagues engineered an antibody that could bind to CTLA-4, removing the brakes on T-cell activity and unleashing them to attack cancer cells in mice. 
PD1
CTLA-4
Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018
Tasuku Honjo
James P. Allison
Inmunoterapia contra el cáncer