Alergia a medicamentos - capitulo 11

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CAPÍTULO 11 
Alergia a medicamentos. 
Toxicodermias 
José Vigaray Conde, Mercedes Cueto Baelo 
Se denomina reacción adversa medicamentosa (RAM) a aquel 
efecto no deseado que sucede tras la administración de un fármaco 
a dosis terapéutica. Puede ser predecible en el 80% de los casos, 
siendo dosis dependiente y explicándose por acciones farmacológi-
cas conocidas del fármaco. En otras ocasiones es impredecible e 
independiente de la dosis y puede ser explicada por existir una base 
inmunológica (reacciones de hipersensibilidad) o genética (reaccio-
nes de idiosincrasia). Al referirnos a «alergia a medicamentos" 
englobamos a todas aquellas reacciones donde se confirma o pre-
sume la existencia de un mecanismo de hipersensibilidad (tipos I a 
IV de Gell y Coombs). Según el tiempo transcurrido desde la toma 
del fármaco se dividen en inmediatas <<1 hora), aceleradas (1 a 72 
horas) y tardías (>72 horas). Resulta más didáctico y coherente con 
sg patogenia dividirlas, simplemente, en inmediatas y no inmedia-
tas. Las primeras se refieren a las reacciones por mecanismo IgE 
(hipersensibilidad tipo I) que cursan con urticaria-angioedema, 
asma y/o rinoconjuntivitis y anafilaxia. Por su similitud clínica para-
lelamente se estudian las denominadas “reacciones pseudoalérgi-
cas”, habitualmente producidas por liberación inespecífica de 
mediadores (histamina) o por mecanismos de idiosincrasia como la 
intolerancia a AINES. 
Entre las reacciones no inmediatas se engloban diversos cua-
dros clínicos por hipersensibilidad tipo II, III o IV, y otros de meca-
nismo desconocido. A su vez se clasifican en sistémicas (fiebre 
medicamentosa, enfermedad del suero, vasculitis, etc.) y organoes- 
166 GUÍA DE ALERGIA PARA RESIDENTES Y ATENCIÓN PRIMARIA 
pecíficas (nefritis intersticial, hepatitis citolítica y colestásica, etc.). 
Por su interés en la clínica destacan aquellas con manifestaciones 
predominantes o exclusivamente cutáneas. Se engloban junto con 
otras entidades dermatológicas secundarias a fármacos en el epí-
grafe de loxicodermias, y entre ellas se describen: 
— Exantemas: es la reacción cutánea por medicamentos más 
frecuente (50%), por delante de la urticaria. Presentan una 
gran variabilidad morfológica, distinguiéndose los escarlatini- 
formes (lesiones puntiformes y confluentes), rubeoliformes 
(máculas aisladas de tamaño lenticular) y morbiliformes (áre- 
as eritematosas de mayor tamaño a veces con centro claro). 
Afectan habitualmente a tronco y extremidades, pueden ser 
pruriginosos y a veces se asocian a fiebre y eosinofilia. Suelen 
ser autolimitados, resolviéndose en una o dos semanas, aun- 
que pueden progresar a eritrodermia. Su mecanismo es des- 
conocido. El diagnóstico diferencial se plantea con los exante- 
mas virales y es eminentemente clínico (morfología y curso de 
las lesiones e introducción de un fármaco sospechoso en los 
días previos). Los medicamentos responsables son múltiples, 
pero los más comunes son las aminopenicilinas, las sulfami- 
das y los AINES. 
— Exantema fijo medicamentoso se caracteriza por lesiones en 
piel y/o mucosas (sobre todo extremidades y región genital) 
que aparecen siempre en la misma localización al administrar 
el medicamento responsable. Morfológicamente son máculas 
eritematosas, circulares y bien delimitadas, a veces edemato- 
sas y en ocasiones ampollosas. Pueden ser únicas o múltiples, 
y evolucionan a lesiones residuales pigmentadas que se reac- 
tivan con la reexposición al fármaco. Su mecanismo es desco- 
nocido, aunque se especula con el papel de los linfocitos T. Los 
medicamentos que más lo originan son los AINES y las sulfa- 
midas. 
— Eritema exudativo multiforme (EEM): en la mayoría de los 
casos se asocia a infecciones, sobre todo por herpes simple, 
pero en el 10% se desencadena por fármacos, sobre todo en 
la forma mayor síndrome de Stevens-Jonhson. En éste coe- 
xisten lesiones típicas en forma de diana junto con otras 
ampollosas y erosiones en al menos dos mucosas. El cuadro 
se acompaña de síntomas generales (sobre todo fiebre) y a 
veces afectación multisistémica. Su mecanismo es desconoci- 
do pero también se especula con la mediación de linfocitos T. 
ALERGIA A MEDICAMENTOS. TOXICODERMIAS 167 
Se ha descrito con múltiples fármacos como AINES, sulfami-
das, penicilinas y anticonvulsivantes. 
— Necrolisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell: es la 
reacción cutánea más grave causada por fármacos. Se carac- 
teriza por la aparición súbita de eritema generalizado con sig- 
no de Nikolsky (despegamiento epidérmico al roce) positivo, 
seguido de ampollas fláccidas, y pérdida de epidermis en áre- 
as extensas similar a la de un gran quemado. La lesiones 
mucosas asociadas son frecuentes y muy severas. Sus múlti- 
ples complicaciones sistémicas originan una mortalidad ele- 
vada (30%), sobre todo por sepsis. Su mecanismo es discuti- 
do aunque se englobe entre las reacciones de hipersensibili- 
dad a fármacos. Existe controversia entre los autores, al con- 
siderarlo algunos una forma severa de eritema exudativo mul- 
tiforme. También se discute el empleo de corticoides en su tra- 
tamiento, planteándose como alternativas ciclofosfamida y 
ciclosporina. Se describe con más frecuencia con AINES, sul- 
famidas, hidantoínas, barbitúricos y penicilinas. 
— Pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP): entidad 
infrecuente caracterizada por un eritema difuso con pústulas 
no foliculares, habitualmente neutrofílicas. En su mayoría son 
cuadros autolimitados que desaparecen al suspender el fár- 
maco, aunque se han comunicado reacciones severas con 
afectación sistémica. Su mecanismo es desconocido. Se ha 
asociado a múltiples medicamentos: AINES, cefalosporinas, 
sulfamidas, etc. 
—Erupciones eczematosas: algunos fármacos son causa fre-
cuente de eczema alérgico de contacto por mecanismo de 
hipersensibilidad tipo IV (neomicina, anestésicos locales del 
grupo PARA, antihistamínicos derivados de las fenotiacinas. 
como la prometacina, corticoides, etc.). En raras ocasiones la 
administración sistémica de fármacos con sensibilización de 
contacto previa o no, causa erupciones eczematosas con 
manifestaciones clínicas variadas que se engloban en el deno- 
minado “eczema de contacto sistémico”: brotes en el primiti- 
vo área del eczema de contacto, dishidrosis, eczema disemi- 
nado o síndrome Baboon (eritema delimitado en región glútea 
y zona genital, con eccema en flexuras de codos y axilas). 
—Reacciones de fotosensibilidad: erupciones causadas por 
medicamentos administrados por vía tópica o sistémica al 
exponerse al sol. Se generan por dos mecanismos: 
168 GUÍA DE ALERGIA PARA RESIDENTES Y ATENCIÓN PRIMARIA 
• Fototóxico: no es específico, puede ocurrir en la primera expo-
sición y se manifiesta como quemadura solar. Se ha descrito con 
tetraciclinas, fenotiacinas, sulfamidas, furosemida y oxicams. 
• Fotoalérgico: reacción de hipersensibilidad retardada con 
metabolitos generados por la acción solar sobre el medicamento. Es 
específico, no ocurre en la primera exposición y se manifiesta como 
eczema. Se ha notificado con fenotiacinas, sulfamidas, tiazidas, anti-
diabéticos orales y quinidina. 
DIAGNÓSTICO DE REACCIONES ADVERSAS 
A MEDICAMENTOS 
1. Historia clínica 
Es el pilar fundamental del diagnóstico. Hay que valorar la 
fecha, el medicamento implicado, la naturaleza de la reacción, el 
intervalo entre la toma del fármaco y su inicio, así como la tole-
rancia posterior a otros medicamentos. Con frecuencia se alcanza 
un diagnóstico sólo con la historia, sobre todo si el test de provo-
cación no está indicado. 
2. Tests in vivo: 
Pruebas cutáneas: Se efectúan con las técnicas de prick (SPT) e 
intradermorreacción (IDT), cuando se sospecha un mecanismo IgE 
mediado, aunque la lectura tardía de las IDT diagnostica a veces 
reacciones retardadas. Son útiles con antibióticos betalactámicos, 
pirazolonas y ciertos anestésicos, sobre todo en reacciones recien-
tes y en casos de anafilaxia.Con otros grupos ele fármacos su ren-
tabilidad diagnóstica es muy baja. Su negatividad nunca descarta un 
diagnóstico, mientras que una positividad hay que valorarla según la 
historia clínica y el fármaco implicado. En aquellos casos donde se 
tenga la certeza de que no existe un mecanismo de hipersensibili-
dad (por ejemplo, intolerancia a AINES), generalmente no están 
indicados. Raramente pueden originar reacciones sistémicas seve-
ras, por lo que deben realizarse tras consentimiento escrito con la 
supervisión directa del alergólogo. En la Tabla 11,1 se resumen las 
concentraciones no irritantes recomendadas para tests cutáneos 
con los fármacos más usuales. 
ALERGIA A MEDICAMENTOS. TOXICODERMIAS 169 
Tabla 11.1. Tests cutáneos: concentraciones recomendadas 
Penicilina: SPT 100 000 Ul/ml IDT 1.000-10.000 Ul/ml. 
Amoxicilima: SPT 200 mg/ml IDT 10-20 mg/ml. 
Cefalotina: SPT 100 mg/ml IDT 2-10-20' mg/ml (*puede ser irritante). 
Eritromicina: SPT SO mg/ml IDT 0.05 mg/ml. 
Ciprofloxacino: SPT 1 mg/ml IDT 0.01-0.1' mg/ml (*puede ser irritante). 
Dipirona: SPT 40 mg/ml e IDT 0.4-4 mg/ml. 
Propifenazona: SPT 100 mg/ml e IDT 0.2-2-20 mg/ml. 
Suxametonio: SPT 10 mg/ml e IDT 0.01 -0.1 mg/ml. 
Atracurio: SPT 10 mg/ml e IDT 0.0001 -0.00001 mg/ml. 
Pancuronio: SPT 2 mg/ml e IDT 0 2-0.02 mg/ml 
Fentanilo: SPT 0.05 mg/ml e IDT 0 0005-0.00005 mg/ml. 
Propofol: 10 mg/ml e IDT e IDT 0.1-1 mg/ml. 
Los tests epicutáneos (parches) están indicados en el estudio de 
reacciones retardadas y sobre todo cuando se sospecha un meca-
nismo de hipersensibilidad tipo IV. Su rentabilidad diagnóstica es 
muy variable según el cuadro clínico, siendo elevada en casos de 
dermatitis de contacto. En el exantema fijo debe realizarse en el 
área donde previamente se localizó la lesión (suele quedar hiper-
pigmentación residual marronácea), con la piel indemme en el 
momento de la prueba. Por su seguridad también se realizan tras 
reacciones severas tardías (Stevens-Johnson, NET, AGEP) donde 
está contraindicado el test de provocación, aunque su rentabilidad 
es muy baja. 
Test de provocación: El test de provocación oral y/o parenteral 
nos proporciona la confirmación diagnóstica de una posible reac-
ción de hipersensibilidad. Se realiza con dosis crecientes, a simple 
ciego y siempre en hospital con UCI, previo consentimiento escrito 
y bajo la estricta supervisión del alergólogo. Las pautas recomen-
dadas con los fármacos de mayor interés se resumen en la Tabla 
11.2 aunque hay diferencias entre las distintas Unidades de Alergia 
y pueden ser modificadas dependiendo de la historia. Su indicación 
viene determinada por la severidad de la reacción y la necesidad 
del fármaco. También se emplea para confirmar la tolerancia con 
fármacos alternativos al de la reacción, sobre todo cuando se 
desea descartar reactividad cruzada (situación muy frecuente en la 
práctica clínica con betalactámicos) o una posible intolerancia a 
AINES. Está contraindicado en casos de anafilaxia, síndrome de 
Stevens-Johnson y NET. En pacientes asmáticos el FEV1 basal 
170 GUÍA DE ALERGIA PARA RESIDENTES Y ATENCIÓN PRIMARIA 
debe ser > 80% o 1.500 cc. Alternativas en estos pacientes para el 
diagnóstico de intolerancia a AINES son los tests de provocación 
inhalativos en su modalidad bronquial o nasal. 
En reacciones de probable mecanismo IgE cuando ha trascurri-
do un tiempo prolongado, la provocación puede ser inicialmente 
negativa y actuar como reestímulo de modo que en una segunda 
valoración sea positiva. Por ello en estos casos se repiten los tests 
cutáneos y la provocación tras un intervalo de 15 a 30 días para 
confirmar tolerancia. Esto se realiza de forma rutinaria con betalac-
támicos, y aunque algunos grupos discuten su rentabilidad, la mayo-
ría plantea llevarlo a cabo también con otros fármacos. 
3. Test in vitro: 
La determinación de IgE específica (RÍA, RAST, CAP, etc.) está 
indicada para antibióticos beta I acta micos y en reacciones perianes-
tésicas (miorrelajantes, formaldehído y óxido de etileno) o por pro-
teínas como la insulina. Su rentabilidad diagnóstica es muy baja y 
disminuye con los años. Con otros fármacos no suele realizarse, 
excepto en casos de investigación. Igualmente ocurre con otras téc-
nicas como el test de liberación de histamina, test de liberación de 
leucotrienos, test de transformación linfoblástica (con determinación 
de citocinas en sobrenadantes) y citometría de flujo (con marcado-
res de homing cutáneo CLA + o marcadores de activación linfocita-
ria). La determinación seriada de mediadores (triptasa e histamina) 
de forma inmediata a la reacción puede confirmar un mecanismo 
IgE, aunque raramente es factible su realización. En algunos casos 
es útil una biopsia cutánea que permita un diagnóstico histopatoló-
gico, la realización de técnicas inmunohistoquímicas o la hibridación 
in situ de interleucinas. 
FÁRMACOS MÁS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS 
EN PATOLOGÍA ALÉRGICA 
Antibióticos 
Betalactámicos 
Dentro de los antibióticos son los fármacos que originan más 
reacciones de hipersensibilidad (>30%) y en los que con mayor 
ALERGIA A MEDICAMENTOS. TOXICODERMIAS 171 
frecuencia se confirma un mecanismo IgE. Aunque comparten un 
anillo bicíclico betaIactamo-tiazoIidina, se dividen en cuatro grupos con 
diferencias estructurales: Penicilinas (benzilpenicilinas y ami-
nopenicilinas como la amoxicilina, que es el betalactámlco usado 
con más frecuencia), cefalosporinas, carbapenems y monobácta-
micos. Se describen antígenos de betalactámicos formados por 
conjugados de metabolitos y proteínas: el determinante antigénico 
mayor (BPO-PPL; grupo peniciloil acoplado a la polilisina), y los 
determinantes antigénicos menores (mezcla de benzilpenicilina y 
ácido benzilpeniciloico). 
Clínicamente causan con mayor frecuencia reacciones inmedia-
tas del tipo urticaria-angioedema o anafilaxia por un probable meca-
nismo de hipersensibilidad tipo I. Es posible cuantificar IgE especi-
fica frente a conjugados de penicilina G o V, ampicilina y amoxicili-
na, en especial cuando se emplea corno carrier polilisina a pH alto. 
Sin embargo, su rentabilidad diagnóstica es inferior a la de los tests 
cutáneos y disminuye con el tiempo, siendo casi nula al año de la 
reacción. Esta negativización de la IgE específica con el tiempo es 
más acusada en sensibilizaciones selectivas, sobre todo por ami-
nopenicilinas. En un 10% de los casos con IgE específica positiva 
los tests cutáneos son negativos, aportando una información com-
plementaria cuya relevancia depende de la historia clínica. Otros 
tests in vitro sólo están indicados en casos de investigación. 
Los tests cutáneos permiten la detección de anticuerpos IgE in 
vivo. Deben realizarse con penicilina G sódica, aminopenicilinas 
(amoxicilina y/o ampicilina) y con los derivados antigénicos disponi-
bles: PPL (determinante antigénico mayor o grupo peniciloil acopla-
do a polilisina) y MDM (mezcla de determinantes antigénicos meno-
res). Los MDM son los menos abundantes en la molécula de peni-
cilina, pero paradójicamente son responsables del mayor número 
de reacciones graves e inmediatas. En las reacciones con cefalos-
porinas además se realizan con la responsable de la historia y al 
menos otra más. Se llevan a cabo primero mediante SPT, y si dicho 
test es negativo con IDT. Las concentraciones recomendadas para 
su realización se recogen en la Tabla 11.1. Su especificidad es ele-
vada y aunque se desconoce con exactitud su valor predictivo y 
sensibilidad, ésta disminuye con el trascurso de los años sobre todo 
con aminopenicilinas. Se observa una correspondencia entre la clí-
nica y los tests cutáneos, de modo que los pacientes con MDM posi-
tivo refieren en mayor proporción anafilaxia, y aquéllos con PPL 
positivo, urticaria. Entre los sujetos con pruebas cutáneas positivas 
172 GUÍA DE ALERGIA PARA RESIDENTES Y ATENCIÓN PRIMARIA 
a las aminopenicilinas, la mayoría también había presentado anafi-
laxia. 
El test de provocación diagnósticose plantea cuando el estudio 
in vitro y los tests cutáneos son negativos, y está especialmente 
indicado con éste grupo de antibióticos, excepto en pacientes con 
anafilaxia. Debe realizarse administrando por via oral o parenteral 
dosis crecientes cada hora hasta dosis terapéuticas. En la Tabla 
11.2 se resumen pautas de provocación con diversos 
betaIactámicos, aunque hay diferencias entre las Unidades de 
Alergia. Transcurridos 15 a 30 días se aconseja repetir los tests 
cutáneos (IDT) y el test de provocación, pero se discute si en dosis 
seriadas o dosis única. 
El mayor conocimiento generado en los últimos años de las 
reacciones selectivas y de las diferentes reactividades cruzadas 
entre betalactámicos permite plantear el test de provocación con 
fármacos alternativos al implicado en la reacción. Hasta el 40% de 
las reacciones con aminopenicilinas son selectivas, con buena tole-
rancia al resto de betalactámicos. Entre cefalosporinas la reactivi-
dad cruzada es variable, describiéndose casos de sensibilización 
única a una sola cefalosporina. En relación con las penicilinas, su 
reactividad oscila desde el 0 al 30%, siendo superior con cefalos-
porinas de primera generación. Esta variabilidad se justifica por las 
diferencias en su estructura química y viene condicionada por la 
cadena lateral en vez de por el anillo betalactámico (es caracterís-
tica la elevada reactividad cruzada entre cefadroxilo y amoxicilina, 
por la homología de la cadena lateral). La reactividad entre carba-
penems y benzilpenicilina es elevada. Con respecto a los mono-
bactámicos se apunta la existencia de reacción cruzada entre 
aztreonam y ceftazidima. En conclusión, cuando se tenga un alto 
grado de sospecha o se confirme una sensibilización a un betalac-
támico, debe valorarse la tolerancia al menos a otro de reactividad 
cruzada baja. En nuestra Unidad a los pacientes sensibilizados a 
penicilinas se les realiza el test de provocación al menos con cefu-
roxima, alternativa eficaz por su amplio espectro, posible adminis-
tración oral o parenteral y escasa reactividad cruzada. La posibili-
dad de tolerar betalactámicos alternativos y el desarrollo de otros 
grupos de antibióticos de amplio espectro, ha eliminado en la prác-
tica diaria la necesidad de desensibilización con penicilinas, excepto 
en indicaciones absolutas como la sífilis. 
Las reacciones tardías por betalactámicos son menos frecuen-
tes que en otros grupos farmacológicos. En la mayoría su mecanis-
mo sigue siendo incierto. Habitualmente cursan en forma de urtica- 
ALERGIA A MEDICAMENTOS. TOXICODERMIAS 173 
ria o como exantemas maculopapuIosos, éstos típicamente desen-
cadenados por aminopenicilinas en asociación a una infección viral, 
como la mononucleosis infecciosa. Otros cuadros más infrecuentes 
son: exantema fijo, síndrome de Stevens-Johnson, NET y AGER 
También se describen casos de eczcema de contacto. Otras reac-
ciones tardías sistémicas u órgano específicas (discrasias sanguí-
neas, fiebre medicamentosa, nefritis intersticial, hepatitis y vasculi-
tis, etc.) podrían estar mediadas por reacciones de hipersensibilidad 
tipos II o lll por anticuerpos IgG. La IDT en lectura tardía y los tests 
epicutáneos se emplean con resultado desigual y aunque se comu-
nican pruebas positivas, su rentabilidad es baja. Habitualmente el 
diagnóstico es clínico, y cuando no esté contraindicado se realizará 
un test de provocación con periodos de observación superiores a 
los empleados en reacciones inmediatas. 
Hay que mencionar aparte la enfermedad del suero descrita con 
cefaclor en niños pequeños (edad media 3,8 años). Habitualmente 
debuta en la primera o segunda semana de tratamiento, pero pue-
de suceder tras la primera toma o incluso tras concluirlo. Se espe-
cula que se trate de una reacción idiosincrática por metabolitos cito-
tóxicos, originados por acción del citocromo P-450. En estos casos 
no existe «reactividad cruzada» con otras cefalosporinas. 
Macrólidos 
La incidencia de reacciones ha aumentado de forma significati-
va en los últimos años, de forma paralela a un incremento en su uti-
lización. Se dividen según el número de átomos de carbono de su 
molécula en: eritromicina, roxitromicina, claritromicina (14 átomos); 
azitromicina (15 átomos); josamicina y espiramicina (16 átomos). 
Los macrólidos más implicados son la espiramicina y con menor fre-
cuencia la eritromicina. Clínicamente predominan cuadros inmedia-
tos de urticaria o distintas reacciones cutáneas retardadas. Con 
espiramicina también se han publicado casos de urticaria de con-
tacto y asma por exposición laboral. La rentabilidad de los tests 
cutáneos es muy baja, aunque se describen casos positivos con 
espiramicina, eritromicina y roxitromicina, recomendándose su rea-
lización. También se han comunicado positividades en las pruebas 
de parche (hasta 10% en etanol o vaselina), fundamentalmente en 
historias de exantema fijo y eczemas. La mayor parte de los estu-
dios de provocación confirman que son reacciones selectivas, pero 
hay referencias bibliográficas de reactividad cruzada entre eritromi- 
174 GUÍA DE ALERGIA PARA RESIDENTES Y ATENCIÓN PRIMARIA 
cina y espiramicina, así como azitromicina y roxitromicina. Por tan-
to, en casos de duda siempre debe confirmarse una posible tole-
rancia, y además de testar el macrólido sospechoso se aconseja 
valorar antes otro alternativo. 
Quinolonas 
La incidencia de reacciones de hipersensibilidad es baja pero 
creciente. Las quinolonas implicadas con más frecuencia son: áci-
do nalidíxico, ácido pipemídico, ciprofloxacino, norfloxacino y oflo-
xacino. Con las últimas quinolonas de tercera y cuarta generación 
prácticamente no se han comunicado reacciones. Clínicamente se 
describen tanto reacciones inmediatas, de probable mecanismo 
IgE, como tardías. La rentabilidad diagnóstica de los tests cutáne-
os es muy baja, encontrando además falsos positivos con IDT (con-
centraciones >0,1 mg/ml) por su efecto irritante. Se comunican 
algunos casos de tests epicutáneos positivos (50% en vaselina). 
Los tests de provocación confirman la existencia de reactividad cru-
zada entre distintas quinolonas. Por tanto, en casos confirmados o 
con un alto grado de sospecha de sensibilización a una quinolona, 
las restantes deben prohibirse. 
Otros antibióticos 
Cotrimoxazol: Continúa siendo relevante en el paciente VIH, 
donde origina sobre todo exantemas de origen tóxico-metabólico y 
se han desarrollado diferentes pautas de desensibilización. En el 
resto de pacientes sigue siendo una de las causas principales de 
exantema fijo, pudiendo realizar tests epicutáneos (sulfamida 5% en 
vaselina y trimetoprim 10% en dimetil-sulfóxido). 
Aminoglucósidos: La incidencia de reacciones ha caído drásti-
camente ante su menor utilización, en particular de la estreptomici-
na. Actualmente sólo estaría indicado realizar un estudio (tests cutá-
neos y provocación parenteral) en historias poco sugerentes, cuan-
do sea absolutamente imprescindible su empleo. Son relativamente 
frecuentes los casos de eczema de contacto (neomicina), donde se 
ha descrito reactividad cruzada. 
Tetraciclinas: La causa más frecuente de reacciones en la actua-
lidad es la minociclina, utilizada en el acné. Destacan por su capa-
cidad fotosensibiIizante. También se describen reacciones cruzadas 
entre ellas. 
ALERGIA A MEDICAMENTOS. TOXICODERMIAS 175 
Vancomicina y teicoplanina: Existen casos de reactividad cruza-
da entre ambas, aunque es infrecuente que se confirme un meca-
nismo de hipersensibilidad. Los tests cutáneos son negativos y la 
provocación con vancomicina debe realizarse en infusión lenta para 
evitar el típico “síndrome del hombre rojo” (flushing y prurito por 
liberación inespecífica de histamina). 
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES) 
Son el segundo motivo de consulta de reacción adversa tras los 
betaIactámicos (>25%). Según el grupo farmacológico al que perte-
necen se clasifican en: 
Salicitatos: Ácido acetilsalicílico (AAS),acetilsalicilato de lisina 
(ASL), diflunisal, salsalato, salicilamida, etc. 
Ácidos propiónicos: Ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, piketo-
profeno, fenbufeno, etc. 
Ácidos fenámicos: Ac. mefenámico, ac. niflúmico, ac. flufenámi-
co, ac. etofenámico, etc. 
Ácidos acéticos: Diclofenaco, aceclofenaco, ketorolaco, indo-
metacina, sulindac, tolmetin, etc. 
Oxicams: Piroxicam, droxicam, tenoxicam, meloxicam, etc. 
Pirazolonas y pirazolidindionas: Propifenazona, fenilbutazona, 
dipirona (metamizol), oxifenbuzona, etc. 
Ácidos nicotínicos: Clonixinato de lisina, isonixina. 
Derivados del para-aminofenol (no ácidos): Paracetamol, pro-
pacetamol, fenacetina, etc. 
Sulfonanilidas: Nimesulide. 
Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2: Celecoxib. 
Rofecoxib. 
Según el mecanismo de la reacción se clasifican en: 
Alergia a AINES: Reacciones selectivas, probablemente IgE 
mediadas con un AINE de un único grupo, con buena tolerancia al 
resto. La mayoría son reacciones por pirazolonas (82%), aunque 
también son frecuentes con otros AINES como diclofenaco. El meca-
nismo IgE se comprueba sobre todo con pirazolonas, donde los tests 
cutáneos con frecuencia son positivos, y en algún caso con parace-
tamol a partir de formulaciones de propacetamol. Las concentracio- 
176 GUÍA DE ALERGIA PARA RESIDENTES Y ATENCIÓN PRIMARIA 
 
Tabla 11.2. Pautas de provocación, hasta dosis máxima 
 acumulada 
Penicilina: 125, 250, 400 mg. 
Amoxicilina: 125, 250, 500 mg. 
Cefuroxima: 125, 250, 500 mg. 
Cefaclor: 62.5,125, 250 mg. 
Eritromicina: 125, 250, 500 mg. 
Ciprofloxacino: 125, 250, 500 mg. 
Paracetamol: 100, 250, 500, 1000 mg. 
Piroxicam: 5, 10, 20 mg. 
Diclofenaco: 12.5, 25, 50 mg. 
Ibuprofeno: 100, 200, 400, 600 mg. 
Nimesulide: 50, 100, 200 mg. 
AAS: 25. 100, 250, 500, 1000 mg. 
Dipirona. 100, 300, 600 mg. 
Mepivacaina: 0.5, 1 ml. 
nes recomendadas se recogen en la Tabla 11.2. Con el resto de 
AINES habitualmente no se realizan tests cutáneos por su nula ren-
tabilidad diagnóstica y/o su efecto irritante. No existen métodos in 
vitro fiables. Clínicamente causan urticaria-angioedema y analilaxia 
(asociación positiva con alelos HLA-DRB1"11), indistinguibles de las 
que se producen en intolerantes. Para diferenciarlos, si los tests cutá-
neos son negativos o no están indicados, se valora la tolerancia a 
AINES alternativos mediante la historia clínica o el test de provoca-
ción oral, habitualmente con AAS. Cuando se toleren otros AINES la 
indicación de la provocación con el fármaco implicado en la historia 
dependerá de su necesidad y de la gravedad de la reacción. 
Intolerancia a AINES: Reacciones provocadas por AINES 
estructuralmente diferentes y mediadas por un probable mecanismo 
farmacológico: la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) disminuye la 
síntesis de PGE2 e incrementa la de cis-leucotrienos, responsables 
de la sintomatología. Se ha descrito una variante del alelo C que 
codifica la LTC4 sintetasa localizado en el cromosoma 5q, que cau-
saría una sobreexpresión de esta enzima y un aumento de la sínte-
sis de leucotrienos, condicionando la clínica en los pacientes intole-
rantes. Existen dos isoformas de COX: isoenzima COX 1, constituti-
va, responsable de la síntesis sistémica de prostaglandinas, su inhi-
bición medía una posible intolerancia a AINES; Isoenzima COX 2, 
inducida, su expresión sucede ante un proceso inflamatorio. La 
ALERGIA A MEDICAMENTOS. TOXICODERMIAS 177 
mayoría de los AINES inhiben ambas, aunque algunos presentan 
una selectividad total (rofecoxib y celecoxib) o parcial (nimesulide) 
para COX 2, que les permite mantener su eficacia antiinflamatoria y 
una posible tolerancia en intolerantes. La reacción se manifiesta con 
un intervalo de minutos a horas y su intensidad depende de la dosis 
del fármaco y su potencia inhibitoria sobre la COX Se describen 
tres tipos de respuestas: 
1. Respiratoria: La mayoría son pacientes con el Síndrome 
ASA-Triada: asma intrínseco habitualmente moderado-seve- 
ro, rinitis crónica con poliposis e intolerancia a AINES que se 
manifiesta con broncoespasmo y/o clínica nasoconjuntival. 
Suele aparecer a los 30-40 años, con una relación mujer, 
varón de 3:2. Son intolerantes a AAS un 10-20% de los adul- 
tos asmáticos, subiendo la incidencia hasta el 30-40% si tam- 
bién tienen rinosinusitis y/o poliposis nasal. Raramente apa- 
rece broncoespasmo sin patología respiratoria previa o rino- 
conjuntivitis, como únicas manifestaciones. 
2. Cutánea: Cursan con urticaria-angioedema, y se manifiesta 
sobre todo con AAS y en pacientes con urticaria crónica de 
base (20-30% de éstas se reactivan por AINES). En algunos 
casos se asocian sintonías nasoconjuntivales y rara vez 
broncoespasmo. 
3. Anafilactoide: Pueden cursar con gran severidad sin diferen- 
cias clínicas evidentes con los casos de anafilaxia de reac- 
ciones selectivas, aunque estas últimas son más frecuentes. 
El diagnóstico de las reacciones de intolerancia se basa en la his-
toria clínica y en el test de provocación. En el supuesto de reacciones 
con diferentes AINES, se valorará bien una provocación con AAS 
para confirmar el diagnóstico de intolerancia o quizás la provocación 
con fármacos alternativos: paracetamol y/o inhibidores selectivos de 
COX 2. En los casos de historia exclusiva con un AINE se actuará tal 
como se indicaba en el caso de reacciones selectivas. En la Tabla 
11.2 se resumen pautas de provocación con los fármacos más 
empleados, aunque hay diferencias entre las distintas Unidades de 
Alergia. Se aconseja dar tomas con intervalos mínimos de 60 minu-
tos, con controles espirométricos en asmáticos (en éstos se consi-
dera positivo una disminución del FEV1>2O%). El riesgo de reacción 
con fármacos alternativos en intolerantes aumenta con dosis eleva-
das superiores a las terapéuticas (paracetamol >1 g; nimesulide >100 
178 GUÍA DE ALERGIA PARA RESIDENTES Y ATENCIÓN PRIMARIA 
Tabla 11.3. Metodología de las provocaciones inhalativas. 
TPB: Inhalación de suero salino y posterior de acetilsalicilato de lisina 
(ASL), (solución de 45 mg/ml): 1, 5, 5, 5 y 10 inhalaciones cada 30 minu-
tos, con espirometrías entre las inhalaciones y posteriores seriadas hasta 
8 horas después. Resultados: Se considera positiva una caída del FEV1 
>20% con respecto al basal. Las reacciones tardías en las 2 horas siguien-
tes son frecuentes, pero tras 4 horas son raras. En un tercio de los casos 
se asocian síntomas nasoconjuntivales. 
TPN: hay que determinar el flujo nasal inspiratorio (PPIN) y las resistencias 
nasales por rinomanometría anterior en situación basal y tras instilación en 
una fosa nasal de suero salino. Si el PFIN no cae más del 20% se continúa 
con instilaciones de ASL a concentraciones crecientes (5. 25. 50 y 100 
mg/ml) cada 30 minutos, con medidas del PFIN 10, 20 y 30 minutos tras 
cada instilación y determinaciones seriadas posteriores según la respues-
ta. Se recomiendan también controles espirométricos. Resultados: Es posi-
tiva una caída del PFIN >40% o entre 20 y 40% junto con clínica nasal, con-
juntival o bronquial. 
mg), según las series oscila entre el 10-30% de los casos. Los pri-
meros datos con rofecoxib apuntan una excelente tolerancia, inclusi-
ve a dosis altas. 
Los tests de provocación inhalativos bronquial (TPB) y nasal 
(TPN) con acetilsalicilato de lisina, son una alternativa segura en 
pacientes con clínica respiratoria y anafilactoide (sólo TPB). La 
correlación del TPB con la provocación oral con AAS es muy eleva-
da. Algún falso negativo se encuentra en intolerantes sólo con clíni-
ca rinoconjuntival. Por ahora se realizan sobre todo en estudios de 
investigación. Su técnica se resume en la Tabla 11.3. 
En pacientes intolerantes se prohíben todos los AINES, excep-
to paracetamol e inhibidores de COX 2, siempre y cuando se con-
firme su tolerancia. Su evitación no modifica la evolución del asma-
rinitis en pacientes con ASA-triada, pero es imprescindible en la 
urticaria crónica, Se debe dar al paciente unlistado con fármacos 
alternativos, sin relación con los AINES: opiáceos (dextro pro pon ¡fe-
no, pentazocina, meperidina, petidina, codeína) y espasmolíticos 
(bromuro de hioscina). 
La desensibilización con AAS esté indicada cuando sea preciso 
su empleo como antiagregante en intolerantes con clínica respirato-
ria. Su éxito depende de la dosis umbral que causa clínica. Hay 
diversas pautas, que procuran alcanzar al menos el doble de la dosis 
umbral. En pacientes sólo con rinosinusitis es relativamente segura
ALERGIA A MEDICAMENTOS. TOXICODERMIAS 179 
y puede realizarse de forma rápida. En asmáticos debe llevarse a 
cabo en UCI, previo ciclo de corticoides en pacientes inestables. 
Otras reacciones: La mayor parte son toxicodermias probable-
mente mediadas por linfocitos T, y se manifiestan de forma 
retardada. Los cuadros clínicos más relevantes son: exantemas 
(sobre todo por derivados del ácido propiónico), exantema fijo, 
vasculitis, síndrome de Stevens-Johnson y NET. También son fre-
cuentes las dermatitis alérgicas de contacto, en especial fotoder-
matitis producidas por AINES del grupo aril-propiónico. Raramente 
se describen reacciones de tipo eczema tras la administración sis-
témica de AINES («dermatitis de contacto sistémica"). El diag-
nóstico de estas entidades es eminentemente clínico. Pueden rea-
lizarse tests epicutáneos de rentabilidad variable, y en casos de 
exantema tests de provocación oral. Otras reacciones tardías des-
critas son: nefritis intersticial aguda, hepatitis citolítica y colestási-
ca y discrasias sanguíneas. 
ANESTÉSICOS GENERALES 
La incidencia de reacciones perianestésicas es muy variable 
según las distintas series, oscilando entre 1/1.000 y 1/25.000 actos 
anestésicos. Aproximadamente el 52% son reacciones alérgicas y el 
48% restante reacciones pseudoalérgicas o anafilactoides. 
Clínicamente son indistinguibles, pudiendo cursar con manifesta-
ciones sólo cutáneas (eritema o urticaria) y con menor frecuencia 
broncoespasmo o anafilaxia Un 5% de estas reacciones anafilácti-
cas intraoperatorias son mortales. 
Entre los agentes implicados los relajantes musculares son res-
ponsables de más del 50% de las reacciones, seguidos del látex en 
un 13%. El resto son causadas por otros fármacos "anestésicos" 
como hipnóticos o inductores, opiáceos y neurolépticos, antibióticos, 
AINES y excepcionalmente otros agentes como sustitutos coloida-
les del plasma (gelatinas y dextranos), proteínas (protamina) o sus-
tancias químicas empleadas en la esterilización del instrumental 
médico-quirúrgico (formaldehído y óxido de etileno). 
Miorrelajantes 
Los más empleados son atracurio, pancuronio, vecuronio, succi-
nilcolina y más recientemente mivacurio y cisatracurio (ambos este-
180 GUÍA DE ALERGIA PARA RESIDENTES Y ATENCIÓN PRIMARIA 
roisómeros del atracurio). El resto prácticamente no se utilizan en la 
actualidad. Originan tanto reacciones pseudoalérgicas por su poder 
histaminoliberador (succinilcolina y atracurio), como reacciones 
alérgicas mediadas por IgE: succinilcolina (43%)> vecuronio (37%)> 
pancuronio (13%)> atracurio (7%). 
El determinante antigénico lo forman dos iones amonio cuater-
nario con capacidad para puentear con dos moléculas de IgE. 
Algunos autores asocian un mayor riesgo de sensibilización con los 
siguientes factores: antecedentes de reacciones perianestésicas, 
alergia a fármacos, exposición previa a miorrelajantes, exposición 
frecuente a otros amonios cuaternarios (tintes, cosméticos), atopia 
y sexo femenino. El diagnóstico se establece mediante tests cutá-
neos: prick e intradermorreacción. Ambas técnicas presentan una 
correlación y reproductibilidad elevadas y una sensibilidad y especi-
ficidad superior al 95%. La especificidad se reduce con los más his-
taminoliberadores, siendo importante emplear las concentraciones 
apropiadas (Tabla 11.1). Se ha demostrado la presencia de IgE 
específica frente a miorrelajantes, pero su sensibilidad es inferior a 
la de los tests cutáneos. 
Tanto las pruebas cutáneas como los estudios de inhibición rea-
lizados entre miorrelajantes, sugieren la existencia de reactividad 
cruzada elevada. En casos de sensibilización a un miorrelajante hay 
que realizar tests cutáneos con los restantes, permitiendo el empleo 
sólo de aquellos con los que se obtenga negatividad en las pruebas 
cutáneas. En los pacientes con tests cutáneos negativos y una alta 
sospecha de reacción anafilactoide hay que aconsejar los miorrela-
jantes menos histaminoliberadores: vecuronio y pancuronio. Existe 
controversia respecto a la indicación de un preparamiento, pero es 
una práctica habitual la administración de un antihistamínico Inyec-
table 30 minutos antes de la anestesia. 
Analgésicos opiáceos 
Las reacciones anafilactoides son infrecuentes y suceden en 
aquellos con gran poder de histaminoliberación (morfina y meperi-
dina), en oposición a otros escasamente histaminoliberadores (fen-
tanilo, alfentanilo, sulfentanilo y remifentanilo). Las reacciones ana-
filácticas IgE-mediadas también son infrecuentes y se diagnostican 
mediante tests cutáneos. Se ha objetivado reactividad cruzada entre 
fentanilo, alfentanilo, sulfentanilo y meperidina. 
ALERGIA A MEDICAMENTOS. TOXICODERMIAS 181 
Inductores e hipnóticos 
Tiopental: Es un barbitúrico que origina reacciones IgE-media-
das con una incidencia aproximada de 1/25.000 anestesias. Se 
diagnostican mediante tests cutáneos, aunque su sensibilidad es 
muy baja. También causan reacciones retardadas en forma de exan-
temas maculopapuIosos o descamativos. 
Propofol: se presenta diluido en un solubilizante lipídico 
(Intralipid) que contiene aceite de soja, lecitina de huevo y glicerol. 
Excepcionalmente causa reacciones IgE-mediadas, debiendo reali-
zar tests cutáneos (Tabla 11.1), tanto con el fármaco como con la 
solución lipídica. Con mayor frecuencia origina eritemas leves y eve-
nescentes, sin mecanismo inmunológico aparente. 
Etomidato y ketamina: ambos se pueden emplear como alterna-
tivas seguras al no ser histaminoliberadores y sólo existir referen-
cias excepcionales de posible reacción adversa. 
Benzodiacepinas se emplean como inductores, sobre todo dia-
cepam, midazolam y loracepam. También son alternativas seguras, 
pues sólo existen casos excepcionales de reacciones anafilactoides 
con midazolam, y anafilácticas con diacepam. 
Neurolépticos 
Empleados en la neuroleptoanalgesia, sobre todo el droperidol. 
Éste causa el 1% de las reacciones anafilactoides al inhibir la enzi-
ma histamina-N-metiltransferasa, que metaboliza la histamina. 
ANESTÉSICOS LOCALES 
Las consultas por reacción adversa con anestésicos locales son 
frecuentes, pero la gran mayoría son causadas por sustancias aso-
ciadas como la adrenalina. Las reacciones alérgicas son raras y 
constituyen menos del 1% del total. Se dividen en dos grupos según 
la unión que hace interaccionar la parte lipófila (aromática) con la 
hidrófila: grupo I o ésteres del ácido PARA-aminobenzoico (procaí-
na, tetracaína, benzocaína, butacaína, procainamida); y grupo II o 
amidas (lidocaína, mepivacaína, articaína, bupivacaína, pramoxi-
na). Los fármacos del primer grupo se emplean sobre todo como 
anestésicos tópicos, son causa de eczema de contacto testado 
mediante parches (mezcla cainas de la batería estándar del GEDC)
182 GUÍA DE ALERGIA PARA RESIDENTES Y ATENCIÓN PRIMARIA 
y presentan reacción cruzada entre sí. Los anestésicos del segun-
do grupo son los más utilizados, no tienen reactividad entre ellos 
mismos ni con el primer grupo y sus reacciones se estudian mediante 
tests cutáneos y tests de provocación. (Tabla 11.2). 
OTROS FÁRMACOS DE INTERÉS 
El listado de fármacos con capacidad de causar una reacción de 
hipersensibilidad es interminable, pero por su interés al menos hay 
que mencionar los siguientes: 
Corticoides: por vía tópica causan con frecuencia eczema alér-
gico de contacto (prevalencia 4%), dividiéndose en 4 grupos según 
su reactividad cruzada: clase A (tipohidrocortisona), clase B (tipo 
triamcinolona y budesonida), clase C (tipo betametasona) y clase D 
(tipo hidrocortisona butirato). Los corticoides más frecuentemente 
implicados son: hidrocortisona, pivalato de tixocortol y budesonida. 
El diagnóstico se realiza mediante tests del parche con lectura has-
ta el séptimo día. Se recomienda utilizar el pivalato de tixocortol 
como screening de una posible sensibilización de contacto a corti-
coides. 
Tras su administración sistémica se han descrito casos de hiper-
sensibilidad tipo I, sobre todo con hidrocortisona y metilprednisolo-
na, así como otras reacciones tardías de mecanismo discutido. No 
se ha encontrado un patrón de reactividad cruzada como en el 
eczema de contacto. Los tests cutáneos (IDT) en ocasiones son úti-
les, tanto en lectura inmediata como tardía. 
Anticonvulsivantes: las reacciones de hipersensibilidad son infre-
cuentes, pero típicamente son causa de toxicodermias severas (eri-
trodermia, NET, etc.). Se describen sobre todo con carbamacepina y 
difenilhidantoina, que son compuestos aromáticos derivados de la 
urea y de un éster de ácido malónico. El test de provocación habi-
tualmente está contraindicado, pudiendo realizar pruebas de parche, 
que en ocasiones resultan positivas. La actitud recomendada como 
alternativa es el empleo de ácido valproico, anticonvulsivante de 
estructura no aromática sin reactividad cruzada con los anteriores. 
Antirretrovirales: su mayor utilización y la disminución que han 
causado en la morbimortalidad del SIDA, han provocado que actual-
mente sean la principal causa de reacciones de hipersensibilidad en 
pacientes VIH. En especial sucede con los inhibidores de la trans-
ALERGIA A MEDICAMENTOS. TOXICODERMIAS 183 
criptasa inversa no nucleósidos: nevirapina (17%), delaviridina, etc.; 
al igual que con los inhibidores de las proteasas: ritonavir (12,5%), 
indinavir, nefilnavir, etc. La Clínica más frecuente son exantemas 
maculopapulosos, cuyo mecanismo es desconocido y la actitud 
habitual, la búsqueda de fármacos alternativos o inducción de tole-
rancia. 
Qimioterápicos: la prevalencia de reacciones adversas es del 
5 al 15%. La mayoría están mediadas por un probable mecanismo 
inmune: tipo I (urticaria y anafilaxia), tipo II (discrasias sanguíneas) 
y tipo III (neumonitis). También pueden ser causadas por liberación 
de sustancias vasoactivas. Destaca con más frecuencia la L-aspa-
rraginasa, pero en menor medida pueden verse afectados otros 
grupos como hormonas (taxol), metales (sales de platino), alcaloi-
des vegetales (etopósido, paclitaxel, etc.), análogos del ácido fóli-
co (metotrexate), antibióticos (antraciclinas, bleomicina, etc.) y 
antagonistas de bases pirimidínicas (citarabina). Con los agentes 
alquilantes (clorambucil, ciclofosfamida, melfalán, etc.) también se 
describen efectos adversos, aunque más raramente y con posible 
reactividad cruzada entre sí. En algunos casos los tests cutáneos 
son positivos, si bien con la mayoría hay que realizar controles que 
discriminen reacciones irritantes. La actitud habitual es el empleo 
de pretratamiento (dexametasona y dexclorfeniramina) o la bús-
queda de fármacos alternativos. 
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	Guía de alergia para residentes y atención primaria 
	Contenido
	Capítulo 11: Alergia a medicamentos. Toxicodermias
	Tablas
	Tabla 11.1.
	Tabla 11.2.
	Tabla 11.3.