Diátesis hemorrágicas

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Diátesis hemorrágicas
Evaluación del enfermo:
· Paciente con historia actual o pasada de hemorragias inesperadas o excesivas.
· Paciente en el que se ha detectado anomalías en las pruebas de rutina de la hemostasia.
· Paciente sin antecedentes de sangrado que consulta para evaluación de los resultados de las pruebas de hemostasia previo a ser sometido a una práctica invasiva o intervención quirúrgica.
· Paciente con hemorragia inesperada o excesiva tras la realización de una práctica invasiva o intervención quirúrgica.
La hemostasia es el mecanismo que se pone en marcha tras una lesión vascular para impedir la hemorragia. Si la coagulación es defectuosa, se producirá una hemorragia. Si es excesiva porque fallan los mecanismos reguladores, se producirá una trombosis.
Tipos de sangrado
Una hemorragia se considera como “anormal” cuando hay una hemorragia espontánea o el estímulo agresor no explica la severidad del sangrado. Se consideran sangrados menores aquellos con poco impacto sobre la actividad cotidiana. Se considera sangrado mayor aquél que pone en peligro el órgano o la función, o amenaza la vida o requiere transfusión. Tanto los sangrados menores como los mayores pueden ser o no la expresión de una diátesis hemorrágica.
El tipo de sangrado es útil cuando se trata, por ejemplo, de la presencia de petequias mientras que otros sangrados como la hematuria, hematoquecia, gingivorragia, equimosis o epistaxis no lo son. En estos casos el laboratorio podrá ser determinante para identificar/excluir la presencia de un trastorno de la coagulación, aunque las pruebas globales resultan inespecíficas y de baja sensibilidad.
Además, también debemos tener presente que los trastornos leves de la coagulación pueden ser asintomáticos, no mostrar síntomas de sangrado en la vida diaria y solo ponerse en evidencia luego de un desafío hemostático (examen o práctica invasiva, caída del cordón umbilical, circuncisión, amigdalectomía, exodoncia, posparto, puerperio) o cuando existe lesión orgánica. Un sangrado reiterado pero limitado a un sitio (ej. epistaxis) hace necesario descartar una causa local. El interrogatorio negativo no descarta la presencia de un defecto menor (enfermedad de vW leve, defectos de secreción plaquetaria o deficiencia leve de algún factor), en especial si la persona no ha tenido desafíos hemostáticos.
Defecto en la hemostasia primarios, secundarios o mixtos
El sangrado de tipo mucocutáneo (petequias, equimosis), de aparición espontánea o post injuria microvascular que cede con la compresión, caracteriza a los defectos de la hemostasia primaria. Un sangrado profundo (hematomas extensos de piel y partes blandas, intramusculares, intraarticulares y de cavidades), postraumático y tardío post injuria microvascular, ej. exodoncia, que aparece varios días después del desafío, sugiere defectos de la formación del coágulo de fibrina o hiperfibrinólisis.
	Hemostasia primaria
	Hemostasia secundaria
	Hemorragias superficiales de piel y mucosas
	Hemorragias profundas articulares, musculares, tejidos
blandos y retroperitoneales.
	Espontáneas
	Postraumáticas
	Inmediatas
	Tardías (horas/días)
	Ceden con la compresión
	Ceden con la infusión del factor deficiente.
Mecanismo de producción de diátesis hemorrágicas
Alteraciones de la pared vascular 
Las púrpuras vasculares o angiopáticas son trastornos adquiridos o congénitos de la pared vascular que incrementan el riesgo de padecer hemorragias, bien espontáneas o tras traumatismos leves. El sangrado principalmente se produce a nivel cutáneo-mucoso. Los mecanismos que intervienen en la fisiopatología de las púrpuras angiopáticas son:
· La incapacidad del sistema hemostático para reparar los daños vasculares surgidos tras traumas en las microvasculatura.
· La debilidad estructural de la pared o de los tejidos que rodean los vasos.
· El aumento de la permeabilidad por inflamación de la pared.
· El incremento del gradiente transmural por aumento de la presión hidrostática capilar o púrpuras mecánicas (tos, estornudo, vómitos o bipedestación prolongada).
Las pruebas de laboratorio utilizadas para su evaluación resultan ser todas normales por lo que el diagnóstico se basa en los antecedentes clínicos del paciente, el tipo de sangrado, laboratorio de la hemostasia normal y exclusión de otras causas de sangrado anormal.
	Hereditarios
	Telangiectasia	familiar	o enfermedad de Rendu-Osler
	Rara alteración del tejido fibrovascular autosómica dominante con presencia de
telangiectasias en la piel, mucosas o distintos órganos. Son pacientes con elevado
riesgo hemorrágico si precisan tratamiento antiagregante o anticoagulante.
	Síndrome de Ehlers Danlos
	Defecto autosómico dominante del funcionamiento de las enzimas que sintetizan el colágeno. Los pacientes presentan hiperlaxitud articular, hiperextensibilidad de la piel
y fragilidad de los tejidos. Se producen hemorragias cutáneas por fragilidad de los vasos.
	Síndrome de Marfan
	Mutaciones autosómicas dominantes en el gen fibrilina-1. Los pacientes presentan hemorragias tras traumatismos mínimos o heridas, así como alteraciones a nivel
cardiovascular (dilatación aórtica y prolapso mitral), osteoarticular y ocular.
	Adquiridos
	Púrpura	secundaria	a glucocorticoides
	Se produce en el síndrome de Cushing o tras tratamiento esteroideo, y consiste en la aparición de petequias en brazos y piernas, principalmente en zonas flexoras y
extensoras.
	Escorbuto
	Por carencia de vitamina C se aumenta la permeabilidad vascular y los vasos sanguíneos
más pequeños se vuelven frágiles. Se producen gingivorragias, petequias de predominio en piernas y hematomas.
	Púrpura senil
	Se debe a la atrofia cutánea del fotoenvejecimiento y se agrava por traumatismos y el
uso de antiagregantes, anticoagulantes o esteroides.
	Púrpura caquéctica
	Aparece en personas malnutridas, en forma de equimosis en el dorso de las manos y en
las piernas.
Inflamación de la pared vascular 
Puede ser de tipo:
· Infecciosas: endocarditis infecciosa, meningococcemia, infecciones virales, etc.
· Autoinmunes: vasculitis de las enfermedades del colágeno.
· Alloinmunes: vasculitis por hipersensibilidad. Púrpura de Schönlein-Henoch.
· Tumoral: vasculitis paraneoplásicas.
· Crioglobulinas.
El proceso de tipo inflamatorio se manifiesta por pequeñas pápulas eritematosas con vitropresión positiva que afectan con frecuencia las extremidades inferiores, pueden o no ser dolorosas y en ocasiones conllevan prurito. El incremento de la permeabilidad vascular puede manifestarse por la presencia de petequias (vitropresión negativa) que resultan de la extravasación de glóbulos rojos.
Los estudios de laboratorio son normales o bien negativos. La púrpura alérgica o anafilactoide o púrpura de Henoch- Schönlein y las vasculitis autoinmunes son las púrpuras vasculares más características. También pueden observarse en infecciones, acompañando a neoplasias, por presencia de Crioglobulinas, etc. Pueden ser el resultado de alteración inmunológica secundaria a fármacos, que actúan como haptenos, produciendo una vasculitis por hipersensibilidad.
Trombocitopenias 
La trombocitopenia puede ser de origen central por disminución en la producción de plaquetas en la medula ósea o ser de origen periférico por reducción de la vida media plaquetaria, destrucción acelerada, consumo, alteración de la distribución o secuestro esplénico y por hemodilución.
Centrales:
· Por depresión medular: tóxicos, medicamentos, sustancias radioactivas, infecciones centrales.
· Por invasión medular: cuando el nicho medular es ocupado por células o matriz extracelular atípica como en las leucemias, mielomas, metástasis, mielofibrosis.
· Por insuficiencia medular: afectación de las células progenitoras hemopoyéticas por distintos mecanismos genéticos e inmunológicos como en las aplasias, hipoplasias, síndrome de Fanconi.
· Déficit de vitamina B12 y folatos: se observa defecto en la maduración de las líneas celulares, produciéndose bicitopenias o pancitopenias. A diferencia de las otras causas aquí existe lapresencia aumentada de megacariocitos en médula ósea.
· Alcohol.
· Déficit de trombopoyetina.
Periféricas:
· Destrucción acelerada.
· Púrpuras inmunes:
o Autoinmunes: TPI (trombocitopenia inmune), secundaria a colagenopatías (LES), secundaria a síndromes linfoproliferativos, secundaria a infecciones víricas (VIH, VHB, VHC) o secundaria a fármacos (sales de oro, quinidina, heparina)
· Isoinmunes:
· Púrpura neonatal.
· Púrpura por isosensibilización transfusional.
· Púrpuras no inmunes: hiperesplenismo (alteración de la distribución de las plaquetas) y microangiopatía trombótica (SUH, púrpura trombocitopénica trombótica). Otros:
· CID.
· Circulación extracorpórea.
· Hemodiálisis.
· Transfusiones masivas (dilución).
	Trombocitopenia hereditaria
	Alteraciones de los receptores de la membrana plaquetaria
	Síndrome de Bernard-Soulier
	Presencia de macroplaquetas en el frotis de sangre periférica, discreta plaquetopenia y la disminución de la adhesión plaquetaria debido a la ausencia o mal funcionamiento del receptor vWF expuesto tras lesiones vasculares. La agregación a la ristocetina in vitro se encuentra ausente. La clínica hemorrágica, habitualmente mucocutánea, se inicia en la infancia, siendo muy variable la intensidad del sangrado de un paciente a
otro.
	Trombastenia de Glanzmann
	Trastorno de la función plaquetaria autosómico recesivo, causado por una anomalía en los genes de las glicoproteínas IIb/IIIa. Se caracteriza por la ausencia de agregación in vitro frente a todos los agonistas solubles. La clínica hemorrágica mucocutánea
observada suele ser de moderada a grave.
	Defectos de los gránulos plaquetarios
	Síndrome de Wiskott-Aldrich
	Inmunodeficiencia primaria con herencia ligada al cromosoma X. Se caracteriza por microtrombocitopenia, eczema y susceptibilidad a las infecciones. Estos pacientes presentan muy mal pronóstico, siendo la única terapia curativa actualmente el
trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
	Trombocitopenia adquirida
	Fármacos
	· Ácido acetilsalicílico: inhiben la COX-1 y la función plaquetaria de forma irreversible.
· AINEs: inhiben la COX-1, pero de forma reversible.
· Tienopiridina, Clopidogrel y Prasugrel: inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP.
· Ticagrelor: inhibidor oral reversible del receptor P2Y.
· Penicilinas: en dosis altas inhiben la función plaquetaria.
	Enfermedad hepática
	Producción plaquetaria alterada secundaria a una disminución en la síntesis de trombopoyetina, supresión de la médula ósea por infección por el virus de la hepatitis C, consumo de alcohol, otras infecciones, tratamiento con antivíricos o antibióticos o por secuestro esplénico en los casos en los que exista hipertensión portal e hiperesplenismo. Además, es posible encontrar una disminución de la función
plaquetaria en los pacientes con enfermedad hepática avanzada debido a la coexistencia de uremia, infecciones y/o anomalías endoteliales.
	Uremia
	La uremia asociada a insuficiencia renal crónica se ha relacionado con un aumento del
sangrado, reflejando una disfunción plaquetaria subyacente.
	Síndromes mieloproliferativos o mielodisplásicos
	El sangrado se describe habitualmente en pacientes con recuentos plaquetarios muy elevados o Síndrome de Von Willebrand adquirido. El sangrado en pacientes con mielodisplasia se debe habitualmente a trombocitopenia. Sin embargo, una trombopoyesis alterada puede dar como resultado una producción de plaquetas
disfuncionales.
	Paraproteinemia
	Las paraproteínas observadas en el mieloma múltiple y la macroglobulinemia de Waldenström pueden ocasionar múltiples defectos hemostáticos. La adherencia de las
inmunoglobulinas a la superficie plaquetaria da como resultado una disfunción plaquetaria.
Pseudotrombocitopenia 
Se produce una agregación plaquetaria después de tomada la muestra de sangre, debido a la utilización de un anticoagulante con quelante del calcio como el EDTA. Es causada por la circulación de anticuerpos antiplaquetarios contra las glicoproteínas de membrana que se expresan cuando se quela el calcio, llevando a la activación y a la agregación de plaquetas. La pseudotrombocitopenia en ocasiones se acompaña de pseudoleucocitosis por poca especificidad del conteo. El diagnóstico se realiza con el extendido de sangre periférica cuando se confirma el recuento de forma manual y al encontrar los macroagregados de plaquetas. Un nuevo análisis de la muestra utilizando tubos con citrato o heparina confirmará el recuento plaquetario normal.
Enfermedad de von Willebrand
Es la causa congénita más común de diátesis hemorrágica. Se debe a la deficiencia cualitativa o cuantitativa del factor de von Willebrand (vWF). Tiene herencia autosómica dominante y con mucha menor frecuencia recesiva. El vWF, es una proteína multimérica sintetizada en megacariocitos y células endoteliales, que cumple dos funciones:
1. Promueve la adhesión y agregación plaquetaria y su unión al colágeno en los lugares de daño endotelial.
2. Actúa como transportador del FVIII, estabilizándolo y prolongando su vida media.
	Tipo
	Descripción
	Frecuencia
	Deficiencias cuantitativas
	Tipo 1
	Deficiencia cuantitativa parcial de vWF.
	65-80%
	Tipo 3
	Es una forma grave, con niveles muy bajos o indetectables de FVW. Eso, a su vez,
produce una disminución severa del factor VIII.
	1-3%
	Deficiencias cualitativas
	Tipo 2 A
	Disminución de la adhesión plaquetaria dependiente de vWF, con ausencia de MAMP. Ocurre por
incapacidad inherente para formar multímeros, o porque son más susceptibles a la proteólisis inducida por la enzima ADAMS13.
	Tipo 2 B
	El vWF se une con mayor afinidad a la GpIb produciendo una disminución de los multímeros de alto peso
molecular y mayor agregación plaquetaria con trombocitopenia en algunos pacientes.
	Tipo 2 M
	Disminución de la adhesión plaquetaria dependiente de vWF, con presencia de MAMP. El vWF tiene
menor capacidad de unión a la GpIb. Los multímeros están presentes, pero no son funcionales.
	Tipo 2 N
	Disminución de la afinidad del vWF al factor VIII por lo que la función hemostásica del vWF está conservada, pero existe una disminución del factor VIII que, al no estar unido al FVW, se cataboliza más
rápidamente. Puede confundirse con la hemofilia A.
	La herencia, en general, es autosómica dominante, salvo en el tipo 2N, el tipo 3 y algunos casos de otros subtipos, que
son autosómicos recesivos
Exámenes de laboratorio
· El PFA-100® o tiempo de obturación mide el tiempo que tarda en cerrarse la abertura de un cartucho recubierto de colágeno con ADP o epinefrina al pasar por ella sangre citratada (las plaquetas tienden a adherirse y agregarse cerrando el orificio); en la EVW está prolongado al igual que el tiempo de sangría.
· Puede haber una disminución del FVIII coagulante (FVIIIc) paralela a la disminución cuantitativa del vWF que
prolongue el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA).
· El estudio del vWF debe incluir los niveles cuantitativos de la proteína (vWF-Ag), su función o actividad por la prueba del cofactor de ristocetina (vWF-RCo) y el FVIIIc.
· Una disminución paralela de ambos niveles (vWF-Ag y vWF-RCo) manifiesta una alteración cuantitativa (EVW tipo 1), y una mayor disminución de la función (vWF-RCo) muestra una alteración cualitativa (EVW tipo 2).
Laboratorio plaquetario
Pruebas funcionales plaquetarias 
· Test de Función plaquetaria (PFA): consiste en hacer atravesar sangre total a través de 2 discos que contienen diversos agonistas plaquetarios (colágeno-adrenalina y colágeno-ADP). El aparato mide el tiempo que tarda en obturarse el orificio interno del disco. El test PFA se alarga en casos de trombocitopenias o trombocitopatías. Hay prolongación del tiempo de obturación con colágeno-adrenalina en pacientes con AINEs, mientras que la prolongación del tiempo de obturación con colágeno-ADP se observa en pacientes con inhibidores de ADP (clopidogrel o Dipiridamol), así como la enfermedad de von Willebrand.
· Agregación plaquetaria: observación de las variaciones de la densidad óptica de unplasma rico en plaquetas, agitado constantemente en presencia de ADP y otros inductores de la agregación. Existe una relación entre la disminución de la densidad óptica y la agregación plaquetaria. La agregación se encuentra disminuida en trombocitopatías congénitas (T. Glanzmann) como en adquiridas (fármacos, uremia, etc.).
	Alteración
	Síndrome
	Cantidad y morfología de
las plaquetas
	Defecto
característico
	Agregometría
	Anomalías de la membrana
	Bernard-Soulier
	Bajas y gigantes
	GpIb y/o GpIX bajos o ausentes
	Ristocetina baja o
ausente, resto de agentes normales
	
	Glanzmann
	Normales
	GpIIb-IIIa baja
	Ristocetina normal, resto de agentes
bajos o normales
	Defectos de la liberación o déficit de gránulos
	Enfermedad del pool de depósito
	Disminución leve o normal, plaquetas normales o
hipogranuladas
	Gránulos densos disminuidos o ausentes
	ADP, colágeno y adrenalina bajos
	
	Hermansky-Pudlak
	Normales
	
	
	
	Plaquetas grises
	Disminuidas con plaquetas acromáticas (grises)
	Gránulos ausentes
	Ristocetina normal, resto de agentes normales o
disminuidos
Alteraciones de los factores plasmáticos de coagulación 
	Coagulopatías hereditarias
	Coagulopatías adquiridas
	Déficit aislado de factores de coagulación:
	Déficit de vitamina k
	· Herencia ligada al sexo: hemofilias.
	Inhibidores de la coagulación
	· Herencia autosómica recesiva: FVII, FIX, FII, FX,
FXI, FI Y FXIII
	Enfermedad hepática
	Déficit múltiple de factores de
coagulación familiar
	Coagulación intravascular diseminada
	
	Hiperfibrinólisis primaria
Vitamina K 
	Déficit de vitamina K
	Déficit de aporte
	Enfermedad Hemorrágica del Recién Nacido Dietas carenciales
Antibióticos de amplio espectro
	
	Déficit de absorción
	Enfermedades intestinales relacionadas a mala absorción: esprúe celíaco, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino corto.
Fibrosis Quística. Colangitis Biliar Primaria.
Colangitis Esclerosante Primaria. Atresia biliar.
Colestasis Intrahepática Familiar. Hipervitaminosis A.
	Antagonistas de Vit K
	Fármacos anticoagulantes: cumarínicos, indandionas. Cefalosporinas.
Alteraciones del sistema fibrinolítico
Es el principal mecanismo de defensa que evita la deposición de fibrina en el sistema vascular, integrado por la fibrina, el plasminógeno, los activadores del plasminógeno (t-PA y u-PA) que transforman el zimógeno en plasmina, los inhibidores de los activadores del plasminógeno conocidos como PAIs (PAI-1 y PAI-2), los inhibidores de plasmina (α2-antiplasmina, su principal inhibidor y la α2-macroglobulina como inhibidor de amplio espectro) y los moduladores. Este sistema se activa con la formación de fibrina, a la cual se une el plasminógeno y el t-PA, para formar el complejo fibrina/t-PA/plasminógeno, que asegura una eficiente y controlada generación de plasmina en el sitio de la lesión. La activación del sistema fibrinolítico es esencial para eliminar controladamente los depósitos intravasculares de fibrina.
Los sangrados que se observan en este tipo de patologías son mucosos y profundos, post quirúrgicos (por lo general) y tardíos.
Se divide en fibrinólisis primaria: aquella que se caracteriza por ruptura de fibrinógeno con aumento de la producción de productos de degradación del fibrinógeno (PDF), con alteración de TP y TTPa (prolongados) y plaquetas en conteo normal. Puede ser de carácter hereditario como el déficit de α2-antiplasmina, α2-macroglobulina y el déficit de PAI-1; como adquirido como la fibrinólisis primaria iatrogénica (terapia fibrinolítica, como estreptoquinasa y t-PA) y exposición de tejidos con alto contenido de activadores fibrinolíticos (t-PA).
Por otro lado, se encuentra la fibrinólisis secundaria cuya entidad paradigmática es la Coagulación Intravascular Diseminada (CID), que se caracteriza por el desbalance coagulante- fibrinolítico, con ruptura de fibrina (ruptura de coágulo formado) y fibrinógeno (produciendo hipofibrinogenemia), con aumento de dímero D (DD) y producto de degradación de fibrina (PDf), alteración de las pruebas de coagulación (prolongación de TP y TTPa) y consumo de plaquetas (plaquetopenia).
Diagnóstico de laboratorio
	Plaquetas
	TP
	TTPa
	TT
	Orientación diagnóstica
	Normal
	Normal
	Normal
	Normal
	Hemostasia 2ª normal
Sin hemorragia: FXIII, vWF, alteraciones de la hemostasia 1ª
	Normal
	Normal
	Aumentado
	Normal
	Descartar artefactos.
Déficit de FXI, FVIII, FIX, FX, FV.
Presencia de inhibidores. Anticoagulante lúpico. Heparina.
Sin hemorragia: FVII
	Normal
	Aumentado
	Normal
	Normal
	Déficit o inhibidor de FVII.
Anticoagulantes orales
	Normal
	Aumentado
	Aumentado
	Normal
	Déficit o inhibidor de FV, FX, FII.
Déficit de factores Vit K dependientes o anticoagulantes orales.
	Normal
	Aumentado
	Aumentado
	Aumentado
	Alteraciones del FI. Hepatopatías.
Hiperfibrinólisis 1ª.
	Disminuido
	Aumentado
	Aumentado
	Aumentado
	CID. Fallo hepático. Transfusión masiva.