Farmacología de la hemostasia

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Farmacología de la hemostasia
La farmacología de la hemostasia y de la trombosis se basa en tres vías de acción: 1) Vía antiagregante que impide la agregación plaquetaria; 2) Vía anticoagulante que bloquea la coagulación; 3) Vía trombótica que disgrega y rompe el coagulo.
Antiagregantes plaquetarios
Los principales antiagregantes plaquetarios buscan:
· Intervenir el ADP que se encarga del cambio de forma, expresión de P-selectina y liberación de TXA2.
· Intervenir el TXA2 que expresa GpIIb/IIIa
· Intervenir la trombina que libera ADP y TXA2 y activa la P- selectina.
Ácido acetilsalicílico 
Es un inhibidor irreversible de la COX-2, por lo tanto, inhibe la producción de TXA2. Tiene baja solubilidad en pH ácido por lo que su absorción es rápida en duodeno y yeyuno, concentración plasmática máxima en 1-2h y metabolismo hepático. Entre los efectos adversos encontramos hemorragia digestiva alta, asma y nefritis. La dosis es de 100-360mg y es un AINE, analgésico, antiagregante y antipirético.
Se indican prevención y tratamiento del IAM, enfermedad cerebrovascular y prevención de trombosis arteriales tras intervenciones coronarias.
Tienopiridinas 
El clopidogrel y la ticlopidina bloquean reversiblemente el receptor de ADP, inhibiendo la GpIIb/IIIa con su unión a fibrinógeno, vWF, fibronectina y vitronectina. Es un profármaco de absorción gastrointestinal con vida media de 8h y con efecto acumulativo. Entre sus efectos adversos encontramos hemorragias, leucopenias, microangiopatía trombótica, diarrea y aplasia medular. Su dosis es de 75mg.
Se indican en ACV isquémico y en prevención de trombosis arteriales tras intervenciones coronarias.
Inhibidores directos de GpIIb/IIIa 
El Abciximab, Eptifibatida y tirofibán son anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos contra el epitope de GpIIb/IIIa que se administran de forma endovenosa y tienen una vida media de 10-30min. Puede causar hemorragias y trombocitopenia. Su dosis es en bolo de 0,25mg/kg o e IC 0,125mg/kg/min.
Se indican en prevención del IAM y en eventos isquémicos en pacientes sometidos a angioplastias coronarias.
	
	Abciximab
	Eptifibatida
	Tirofibán
	Tipo
	Ac monoclonal
	Heptapéptido cíclico
	Péptido mimético
	Vida media PLQ
	Larga (h)
	Corta (s)
	Corta(s)
	Vida media plasmática
	Corta (min)
	Larga (2,5h)
	Larga (1,8h)
	Dosis bolo
	0,25mg/kg
	180µg/kg
	0,4µg/kg x 30min
	Dosis infusión
	0,125mg/kg/min
	2µg/kg/min
	0,1µg/kg/min
	Ajuste en FR
	No
	Si
	Si
	Disminución en generación
de trombina
	++
	+
	+
	Costo
	Muy alto $$$$
	Alto $$
	Moderadamente alto $
Anticoagulantes
Los clasificamos según si su acción es directa o indirecta:
· Acción directa: inhiben la coagulación sin necesidad de intermediarios.
· Inhibidores de trombina: Hirudina, Argatrobán y Dabigatrán.
· Inhibidores del factor X activado: Rivaroxabán, Apixaban y Edoxaban.
· Acción indirecta: inhiben la coagulación con necesidad de proteínas o vías metabólicas.
· Inhibidores mediados por antitrombina: heparina no fraccionada (HNF) y heparina de bajo peso molecular (HBPM).
· Inhibidores de la síntesis de factores dependientes de Vit K: Acenocumarol y warfarina.
Heparina 
La heparina no fraccionada o HNF es un glicosaminoglicano que se une a antitrombina, inhibiendo IIa y Xa especialmente y, también, a IXa, Xia y XIIa. Prolonga el TTPK 1,5-2,5 veces más del valor basal.
La heparina de bajo peso molecular o HBPM se compone de fragmentos de heparina con peso molecular medio de 5000, que se une a antitrombina inhibiendo el factor Xa y, en menor medida, al factor IIa. Tiene una respuesta anticoagulante predecible, es de mejor biodisponibilidad a bajas dosis, es de vida media larga (se administra cada 12-24 horas), de eliminación renal y sus dosis se ajustan al peso.
	
	HNF
	HBMP
	Peso molecular (Da)
	12000-15000
	<6500
	Actividad anti Xa/IIa
	1:1
	3:1
	Unión a proteínas
	Si
	No
	Interacción con plaquetas
	Si
	Baja
	Secuestro por el SRE
	Si
	No
	Catabolismo
	Mixto (secuestro y renal)
	Aclaramiento renal
	Vida media
	Impredecible (dosis dependiente)
	Predecible 2-4h
	Biodisponibilidad SC
	15-30%
	87-96%
	Necesidad de monitorización
	Si
	Casi nunca (recuento solo plaquetas)
	Método de monitorización
	TTPK
	Anti Xa
	Neutralización de su efecto
	Probado y monitorizable en emergencia
	Poco probado, no monitorizable en
emergencia
Antagonistas de la vitamina K 
El acenocumarol y la warfarina son anticoagulantes orales que interfieren en el metabolismo de la Vit K, inhibiendo la vitamina epóxido reductasa afectando factores y TP. Son de absorción variable, metabolizados en hígado y por materia fecal y orina. Ambos atraviesan la placenta por lo que son teratógenos, además de prohemorrágicos. Debido a su complejo metabolismo existe gran variabilidad en la sensibilidad individual a los AVOK y también numerosas situaciones clínicas y fármacos que interfieren en su metabolismo y mecanismo de acción. Por su lado, acenocumarol es de efecto rápido y de desaparición rápida (12-24h) y, por el otro, warfarina es de efecto lento y de desaparición lenta (36-42h).
El control de la anticoagulación se realiza con el R.I.N cuyo valor se obtiene a partir del TP y es importante medirlo ya que:
· Si el R.I.N está elevado: indica mayor riesgo de hemorragias.
· Si el R.I.N está dentro del rango terapéutico: el tratamiento anticoagulante está siendo efectivo. El rango
𝑇𝑃 𝑝𝑎𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒
terapéutico es de 2-3,5 y se calcula (
𝑇𝑃 𝑐𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙
𝐼𝑆𝐼
)
· Si el R.I.N está bajo: se pueden formar coágulos en exceso.
Fondoparinux 
El fondoparinux es un pentasacárido activo sintético de biodisponibilidad completa que tiene un 97-98% de unión a antitrombina y que es excretado sin cambios por la orina. No altera TP, TTPK ni TT y no es inhibido por protamina. Se indica en HIT y TVP como monodosis diaria (fácil dosificación), no requiere monitoreo de plaquetas y funciona de tratamiento y profilaxis.
Nuevos anticoagulantes orales directos 
En este grupo tenemos: Rivaroxabán y Apixaban: inhibidores directos de Xa; Dabigatrán: inhibición directa de IIa.
Son de absorción digestiva, metabolización hepática sin interferencia de P450 y excreción renal y hepática. El Apixaban puede utilizarse en CICr más bajos y Dabigatrán es un profármaco que se elimina por vía renal. Entre los efectos adversos tenemos hemorragia digestiva alta (Dabigatrán), no tienen antídotos por lo general y son costosos.
	
	Dabigatrán
	Rivaroxabán
	Apixaban
	Edoxaban
	Mecanismo
	Inhibe IIa
	Inhibe Xa
	Inhibe Xa
	Inhibe Xa
	Nombre
	Pradaxa®
	Xarelto®
	Eliquis®
	Savaysa®
	Concentración máx.
	1,5-3h
	2-4h
	1-3h
	1-1,5h
	Vida media
	2-17h
	2-4h
	1-3h
	1-1,5h
	Excreción renal
	80%
	66%
	25%
	35%
	Dosis prevención
	150-220 mg/día
	10 mg/día
	2,5 mg cada 12h
	-
	Dosis tratamiento
	150 mg cada 12h
	15mg/12h x 21 días,
luego 20mg/día
	5 mg/día
	60 mg/día
	Dosis de inicio
	Puente HBPM
	Desde inicio
	Desde inicio
	HBPM 5 días previos
sin puente
	Reversión
	Idarucizumab
	Andexanet
	En estudio
	-
Fibrinolíticos
Se los clasifica según:
· Generación:
· Fibrinolíticos de 1° generación: estreptoquinasa SK; Uroquinasa UK.
· Fibrinolíticos de 2° generación: activador tisular del plasminógeno t-PA y alteplasa rt-PA; complejo activador de SK-plasminógeno acilado o Anistreplasa APSAC; Uroquinasa de cadena única como prouroquinasa pro-UK y sarplasa rscu-PA.
· Fibrinolíticos de 3° generación: reteplasa r-PA; tenexteplasa TNK-t-PA; lanoteplasa n-PA.
· Especificidad:
· Fibrinolíticos sistémicos o no fibrinoespecíficos: SK; UK; APSAC. Degradan fibrina y fibrinógeno.
· Fibrinolíticos fibrinoespecíficos: t-PA; rt-PA; pro-UK; rscu-PA. Degrada fibrina.
Estreptoquinasa 
La SK es una proteína de Streptococcus β hemolítico C que precisa la unión a plasminógeno (1:1) y es no fibrinoespecífico por lo que disminuye el fibrinógeno al 20%. Su concentración y vida media depende de su afinidad por sustrato y de la concentración de anticuerpos anti SK, su efecto no es directamente proporcional a la dosis y es de excreción renal. Altera todas las pruebasde coagulación.
Entre los efectos adversos encontramos complicaciones hemorrágicas locales o HIC, HTA, bradicardia, fiebre, rash, shock anafiláctico, náuseas, vómitos y dolor abdominal.
t- PA y rt-PA 
Es una proteasa sintetizada por células endoteliales fibrinoespecífica de vida media 2-8min, eliminación hepática y que interactúa con nitroglicerina que disminuye el efecto rt-PA. Como efecto adverso puede haber complicaciones hemorrágicas, reacciones alérgicas e hipotensión arterial.
Resumen
	
	HNF
	HBPM
	AVK
	SK
	AAS
	Dabigatrán
	Acción
	Anticoagulante
	Anticoagulante
	Anticoagulante
	Fibrinolítico
	Antiagregante
	Anticoagulante
	Mecanismo de acción
	Potencia antitrombina
	Potencia antitrombina
	Anti Vit K
	Activador
indirecto de plasmina
	Inhibe COX-2
	Antitrombina directo
	Vía de
administración
	EV y SC
	SC
	Oral
	EV
	Oral
	Oral
	Monitoreo
	TTPK
	-
	TP y R.I.N
	-
	-
	-
	Pruebas de hemostasia
	TP normal TTPK ↑
TT ↑
	TP normal TTPK ↑
TT ↑
	TP ↑ TTPK ↑
TT normal
	TP ↑ TTPK ↑
TT ↑
	TP normal TTPK normal
TT normal
	-