INMUNODEFICIENCIAS

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INMUNODEFICIENCIAS
Son enfermedades causadas por alteraciones cualitativas o cuantitativas de distintos componentes del sistema inmune que producen alteraciones de los mecanismos de defensa llevando a susceptibilidad a infecciones, mayor riesgo de enfermedades autoinmunes y neoplasias.
Clasificación
· ID Primarias: alteraciones intrínsecas (hereditarias o adquiridas) del sistema inmuno, resultado de fallas moleculares.
· ID Secundarias: se producen por circunstancias externas al sistema inmune que estuvo intacto previamente, alteraciones transitorias o permanentes en los mecanismos de defensa.
Infecciones sospechosas:
1. Con mala respuesta a tratamientos específicos
2. Graves
3. Persistente o de mayor duración y evolución a la cronicidad
4. Recurrente, repetidas que afectan a un mismo órgano o a más de uno, con intervalo entre los episodios
5. Con complicaciones o manifestaciones no habituales
6. Infecciones por organismos de baja patogenicidad Se debe considerar:
· Número de infecciones por año
· Tipo de germen
· Estado general entre los episodios infecciosos
· Complicaciones
· Lugar de infección
· Gravedad
· Evolución prolongada
· Pobre respuesta al tratamiento
· Antecedentes familiares
Otitis: 3 ó más en 6 meses o 4 ó más /año o supuración purulenta crónica.
· Las otitis medias recurrentes y las otitis supuradas especialmente cuando la otitis media se asocia con neumonía, bronquitis y diarrea.
· Episodio agudo prolongado > 4 semanas con tratamiento. Sinusitis: 4 ó más en 6 meses o duración >4 semanas con tratamiento.
· Fibrosis quística, enfermedad alérgica u otras lesiones como las infiltrativas. Neumonías: 3 ó más en un año.
· Buscar agente causal, descartar malformaciones anatómicas.
Gastrointestinales: niño >2 años c/ episodios de : gastroenteritis, diarrea crónica o síndrome de malabsorción intestinal.
Cutáneas: gingivitis, estomatitis. Adenopatías, abscesos, forúnculos, micosis.
Examen físico:
1. Detención de la curva de crecimiento.
2. Ausencia o hipotrofia del tejido linfoide.
3. Poliadenomegalias, hepato/esplenomegalia.
4. Eccemas, abscesos, petequias.
5. Facies característica.
6. Periodontitis, adentia.
7. Ataxia, telangiectasias, enanismo.
ID COMBINADAS
DÉF. DE ANTICUERPOS
ID PRIMARIAS	DEFECTOS EN FAGOCITOS
ID ASOC. A ANOMALÍAS DEFINIDAS
DÉF. DE COMPLEMENTO
1. ID COMBINADAS
· Alteraciones en las células T y B
· Hereditarias, con antecedentes familiares
· Aparecen <6 meses
· Muy mal pronóstico, muerte en primer infancia, URGENCIA INMUNOLÓGICA.
· Infección por patógenos intracelulares (virus, hongos, protozoos y menos f bacterias) y oportunistas Micobacterias, MV, EBV, varicela, enterovirus, cándida, Pneumocystis jirovecii.
· Infección diseminada por BCG o polio.
· Cursan con linfopenia absoluta.
· Detención del crecimiento. Se pueden asociar anormalidades óseas o del cartílago. Laboratorio: anemia/pancitopenia.
A. Forma T(-)B(+) ligada al X
· Más frecuente por mutación de cadena γc del Rc IL: 2, 4, 7,9 y 15.
· Ig séricas disminuidas con número de LB normales (ausencia de colaboración T-B).
· Tratamiento:TPH con buenos resultados.
B. Otras T(-)B(+): mutación JAK3 (de la cadena intracelular de cadena γc), deficiencia de CD45 y alteración en cadena α del Rc IL-7.
C. Formas T(-)B(-)
· Mutación RAG-1 o RAG-2 herencia autosómica recesiva.
· Déficit de Adenosina Desaminasa (ADA) AR. Acumulación de metabolitos purínicos tóxicos en LT.
· Disgenesia reticular (la menos frecuente) AR. Defecto en el desarrollo LB, LT y estirpe mielomonocítica.
D. Síndrome de hiperIgM ligado al X:
· Mutación CD40L que permite normalmente la unión LT-LB. Al estar mutado no se permite la maduración del LB y el paso de IgM a otros isotipos de Ig.
· Infecciones recurrentes, síndromes linfoproliferativos, enfermedades autoinmunes, citopenias. LT Normales, LB circulantes numéricamente normales.
E. Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa: acumulación intracelular de desoxiguanosina, produce muerte celular, altera función de LT, respuesta B normal que se va deteriorando. Herencia AR.
F. Deficiencia de HLA II: LT y LB proporciones normales en la periferia, poca disminución de CD4+, función de LB con grados variables de hipogammaglobulinemia. Herencia AR
G. Otras:
Déficit de CD3; Déficit de ZAP-70: activación del TCR, ausencia de CD8 con aumento de CD4, LB normales; Déficit de HLA I: infecciones respiratorias y bronquiectasias.
2. ID PREDOMINANTEMENTE DE ANTICUERPOS
· Son las más frecuentes 50-70%
· Alteración de LB o de otras poblaciones que influyen en LB
· Infecciones en >6 meses por pérdida de anticuerpos maternos y pueden manifestarse en la edad adulta
· Infecciones a repetición
· Infecciones VAS y VAI, otitis, sinusitis, desarrollo de bronquiectasias, diarrea crónica por parásitos.
· Agentes: encapsuladas (H.influenzae, neumococo, estreptococo). Hongos y parásitos (Giardia, criptococos). Virus (enterovirus)
· Examen físico: hipotrofia del tejido linfoide (amígdalas, adenoides, ganglios) o adenomegalias patológicas y/o hepato/esplenomegalia. Baja talla.
· Poca asociación con enfermedades autoinmunes, si auto Ac.
· Diagnóstico: dosificación de Ig, estudio de la función anticuerpo: isohemaglutininas, se mide la respuesta a vacunas: Dosaje antes de vacunación y 3-4 semanas después. Anti rubéola virus, Anti PSP, Anti HBsAg, Anti toxoide tetánico y diftérico.
· Tratamiento: terapia supletoria con gammaglobulinas.
A. Agammaglobulinemia ligada al sexo
Etiopatogenia: mutación en gen BTK (Tirosin Kinasa de Bruton) que funciona como protooncogén actuando en la vía del NFKB permitiendo la maduración de L ProB a L PreB. Herencia ligada al X
Clínica: varones 6-9 meses que presentan infecciones graves, a repetición. Sobreinfección por Mycoplasma spp, causando artritis, G. lamblia, Campylobacter, Yersinia, Cryptosporidium.
También sospechar forma de novo en varones con hipo/agammaglobulinemia <2 años.
Diagnóstico: Ig Total <250 mg/dL, IgA e IgM ausentes o muy disminuidas
· Nula respuesta de Ac
· LB Maduros (CD19 y CD20) ausentes, MO: acumulo de ProB.
Tratamiento: terapia supletoria 400mg/kg iv. mensual de gammaglobulina.
B. Deficiencia de IgA: inmunodeficiencia primaria más frecuente.
Herencia no bien definida variable; se ha visto AD o AR, siendo más comunes los casos esporádicos asociación con HLA-A1, B8, DR3. FR más importante: DSIgA IDCV.
Diagnóstico: IgA <7 mg/dL en >4 años, para evitar sobreDx en niños que pueden tener retraso fisiológico en el sistema IgA.
Puede estar causada por:
· Medicamentos: D-penicilamina, sulfasalazina, sales de oro, captopril, fenitoína, ácido valproico, tiroxina.
· Infecciones: rubéola congénita, VHC, VEB.
Clínica
· Asintomáticos
· Infecciones respiratorias, a repetición a veces asociadas a asma,
· Otitis, sinusitis, angina afección digestiva infecciosa o alergias medicamentosas
· Asociación con AR, LES, celiaquía, AIJ, IDCV.
· Puede evolucionar con los años a la IDVC.
Tratamiento: asintomáticos no necesitan ningún tratamiento.
Muchos desarrollan Ac anti IgA, se debe evitar una posible reacción anafiláctica secundaria a transfusiones de sangre, deben ser transfundidos en lo posible con donantes sin IgA.
No administrar vacunas vivas atenuadas. Las vacunas del neumococo y la gripe son recomendables. Seguimiento regular de los hallazgos clínicos e inmunológicos al menos una vez al año.
C. Inmunodeficiencia variable común (IDVC) o hipogammaglobulinemia adquirida Herencia variable, se presenta en jóvenes 30-40 años, ambos sexos por igual.
Mutaciones en los genes del co-estimulador indecible (ICOS), CD19, CD20 y en el receptor del factor de activación B (BAFFR).
Se define como: IgA+IgM+IgG <5 g/L con déficit marcado de por lo menos 2 isotipos.
Suele haber una disminución de LT CD4 y LB. In Vitro los LB se activan y proliferan pero no producen Ig.
Clínica: infecciones respiratorias, cutáneas, giardiasis crónica, fenómenos de malabsorción y diarrea. Pueden presentar esplenomegalia y, ocasionalmente, hepatomegalia, y asociarse a Auto Ac sin traducción clínica, neoplasias (Carcinoma gástricoy linfomas) y enfermedades alérgicas.
D. Deficiencia selectiva de subclases de IgG
· Se puede asociar a IDVC o a DsIgA
· Se produce una alteración en la función de las IgG, son pacientes con infecciones respiratorias graves a repetición sin hipogammaglobulinemia o asociado a las mencionadas.
· Diagnosticado por medición de subclases de IgG, la más frecuente es IgG2, o por las pruebas de función como el dopaje específico post vacunación.
Puede haber además déficit selectivo de anticuerpos con inmunoglobulinas normales, alterando la capacidad de respuesta a Ag específicos. Se diagnostica con las pruebas post vacunación anti Hib y anti neumococo.
E. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
Fisiológica durante los primeros 3 a 6 meses pero puede persistir hasta 2 a 3 años. Afecta ambos sexos (Dg. dif con la ligada al sexo)
Gammaglobulinas = 2-4 g/L y número normal de LB.
Pocas manifestaciones clínicas. Importante adaptar el calendario de vacunación.
3. INMUNODEFICIENCIAS BIEN DEFINIDAS
A. Síndrome de Wiskott – Aldrich
· Herencia ligada al sexo
· Clínica: trombocitopenia y eccema son las primeras y más importantes manif. infecciones bacterianas a repetición, avanza con la edad y se relaciona a procesos linfoproliferativos
· Hay disminución de LT, de IgM y aumento de IgA
B. Ataxia-telangiectasia
· Herencia AR, gen ATM proteína PI3K.
· Clínica: ataxia <2 años de vida, alteración del habla y corea. Telangiectasias en esclerótica inmunodeficiencia variable con afectación de LT y LB. Hay alteración de la reparación del DNA = radio sensibilidad. Mueren en la adolescencia.
· Dx: Aumenta la aFP y el Ag carcinoembrionario
C. Anomalía de Di George
· Malformación congénita que afecta 3º y 4º arco faríngeo (Timo, PTH)
· Clínica: hipotelorismo, micrognatia, implantación aja del pabellón, linfopenia LT, hipogammaglobulinemia discreta, HipoCa con tetania,
4. ID DEL COMPLEMENTO
· Son de herencia AR excepto el déficit de C1 inhibidor
· Se diagnostican por CH50 disminuido o nulo y concentración de cada componente.
· Infecciones: estafilocóccicas, estreptocóccicas, por Neisseria, Hib. Meningitis, artritis, sepsis, infecciones VAS y VAI
· Enfermedades por depósito de inmunocomplejos.
A. Déficit de la vía clásica C1 (q, r, s), C2 y C4: se asocian a enfermedad por IC, LES, presentan ANA y antiRo.
B. Déficit de la vía alternativa y C3: se asocia a infecciones a repetición por Neisseria, glomerulonefritis, vasculitis y síndrome urémico hemolítico por déficit de factor H.
C. Déficit de C6 y C7: asociado a meningitis meningocócica, a repetición, septicemias gonocócicas.
D. Déficit de C1 inhibidor: angioedema hereditario o enfermedad de Quinke.
Herencia autosómica dominante
Clínica
· Pródromos 1/3 casos: parestesias y eritema marginado, un rash serpiginoso no pruriginoso.
· Edema dura 24 – 72 hs. L: cara, brazos, piernas, manos, pies y abdomen. Puede afectar múltiples sitios y ser migratorio. Ausencia de urticaria.
· >90% episodio abdominal: dolor abdominal intenso, acompañado de diarrea, náuseas y vómitos. Puede simular un abdomen agudo.
· Desencadenantes: el trauma físico, procedimientos quirúrgicos, médicos y dentales, bipedestación prolongada, infecciones, estrés y fármacos.
Tratamiento: farmacológico
· Andrógenos (danazol, stanozolol y oxandrolona) aumenta el C1 INH.
· C1 inhibidor purificado: se reserva para la crisis por su poca vida media.
5. ID FAGOCÍTICAS
· Infecciones recurrentes, graves por patógenos comunes de aparición durante la niñez. Más frecuentes en varones
· Infecciones: ap. respiratorio, cavidad oral, piel, TCS y ganglios, ano rectales.
· Formación de granulomas incluyendo enteritis granulomatosa
· Dificultad en la cicatrización
· Puede haber ausencia de pus
· Infecciones bacterianas: S. aureus, Pseudomonas, Serratia, Klebsiella.
· Hongos (Aspergillus, Candida, Nocardia) y parásitos.
Enfermedad Granulomatosa Crónica
Herencia ligada al X o AR. Mutación de algún gen del sistema NADPH oxidasa que impide la generación de O -2
Clínica: se produce afectación por gérmenes catalasa positiva.
· Infecciones en infancia: piel, mucosas, ap. resp, ganglios y luego profundizan hacia hígado, bazo, huesos y cerebro.
· Neumonías crónicas, dermatitis eccematosa.
· Formación de granulomas en vía urinaria, aparato digestivo causando: obstrucción de vía urinaria, esófago, píloro, colitis granulomatosa,
Diagnóstico: prueba de NBT (tamizaje), los radicales libres formados por los NF reaccionan con un colorante. Si no producen radicales libres no se observa cambio de color. Prueba de dihidrorodamina: reacciona con el peróxido de hidrógeno y se convierte en fluorescente. Se leen los resultados por citometría de flujo
Tratamiento: de la infección, higiene extrema, control odontológico, corticoides a dosis baja en casos de granulomas.
Profilaxis con TMP-SMX e itraconazol o voriconazol.
ID SECUNDARIAS
Más frecuentes que las primarias. Aparecen en una persona que tenía un sistema inmune normal, y se producen por agentes nocivos.
1. Nutricionales: la causa más frecuente de inmunodeficiencia en pediatría es la malnutrición.
· Desnutrición
· Desórdenes alimentarios y déficits puntuales
· Enteropatías perdedoras de proteínas
· Nefropatías perdedoras de proteínas La desnutrición afecta diferentes sectores:
· ↓quimiotaxis
· ↓complemento
· ↓actividad bactericida
· Igs normales
· ↓función de PMN
· IgE ↑
· Anticuerpos específicos ↓
· ↓ número y función de LT
1. Asociadas a la edad: RN, Prematurez y vejez
2. Enfermedades infecciosas: HIV
3. Enfermedades hematológicas: leucemias, histiocitosis, linfomas, anemia aplásica.
4. Enfermedades específicas: DBT, uremia, esplenectomizado, neoplasias, enteropatías perdedoras de proteínas.
5. Farmacológicas: corticoides, inmunosupresores, anticonvulsivantes, radiación.
6. Hereditarias
· Anormalidades cromosómicas
· S. de inestabilidad cromosómica
· Deficiencias enzimáticas
· Hemoglobinopatías
· Distrofia miotónica
· Asplenia congénita
· Displasias óseas
7. Traumatológicas: cirugías, quemados.