FARMACOTERAPIA DE LA PSICOSIS Y LA MANIA

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TRATAMIENTO DE LA PSICOSIS
 ■ La hipótesis de la dopamina
 ■ Revisión de la fisiopatología relevante
 ■ Revisión de la patología de la psicosis y los objetivos generales de la 
farmacoterapia
 ■ Tratamiento a corto plazo
 ■ Tratamiento a largo plazo
 ■ Farmacología de los agentes antipsicóticos
 ■ Otros usos terapéuticos
 ■ Efectos adversos e interacciones medicamentosas
 ■ Medicamentos principales disponibles en la guía
TRATAMIENTO DE LA MANÍA
 ■ Propiedades farmacológicas de agentes para la manía
 ■ Litio
RESUMEN CLÍNICO: TRATAMIENTO DE LA MANÍA
Capítulo
Farmacoterapia de la psicosis y la 
manía
Tratamiento de la psicosis
La psicosis es un síntoma de enfermedades mentales caracterizadas por 
una sensación de realidad distorsionada o inexistente. Los trastornos psi-
cóticos tienen diferentes etiologías, cada uno de los cuales exige un enfo-
que de tratamiento único. Los trastornos psicóticos comunes incluyen 
trastornos del estado de ánimo (depresión mayor o manía) con característi-
cas psicóticas, psicosis inducida por sustancias, demencia con caracterís-
ticas psicóticas, delirio con características psicóticas, trastorno psicótico 
breve, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo y esquizofrenia. La 
esquizofrenia tiene una prevalencia mundial del 1% y se considera el tras-
torno prototípico para comprender la fenomenología de la psicosis y el 
impacto del tratamiento antipsicótico, pero los pacientes con esquizofre-
nia exhiben características que se extienden más allá de las que se ven en 
otras enfermedades psicóticas. Las alucinaciones, los delirios, el habla 
desorganizada y el comportamiento desorganizado o agitado son sínto-
mas psicóticos que se encuentran individualmente, y algunas veces jun-
tos, en todos los trastornos psicóticos y son típicamente receptivos a la 
farmacoterapia. Además de los síntomas positivos, los pacientes con es-
quizofrenia también sufren de síntomas negativos (apatía, abulia, alogia) y 
déficits cognitivos, siendo este último el aspecto más discapacitante del 
trastorno (Young y Geyer, 2015).
La hipótesis de la dopamina
Las síntesis de la clorpromazina (1950) y el haloperidol (1958) permitie-
ron a Carlsson deducir que el antagonismo del receptor DA postsináptico 
era su mecanismo común. El descubrimiento de Carlsson informó el de-
sarrollo de numerosos fármacos antipsicóticos típicos o de primera gene-
ración que se descubrió que actúan específicamente en los receptores D2 
(Seeman, 2013). El descubrimiento de las características clínicas únicas 
de la clozapina y el perfil de unión estimularon el desarrollo de antipsicó-
ticos de segunda generación que antagonizan poderosamente el receptor 
5HT2A mientras posee menos afinidad por los receptores D2 que los 
agentes antipsicóticos típicos, dando como resultado una eficacia antipsi-
cótica con menor potencial de efectos secundarios extrapiramidales. La 
investigación posterior condujo al desarrollo de agentes con propiedades 
agonistas parciales D2 que actúan como moduladores de la neurotrans-
misión dopaminérgica (Meyer y Leckband, 2013).
El modelo DA de acción antipsicótica tiene limitaciones: no explica los 
efectos psicotomiméticos del LSD (p. ej., un potente agonista del recep-
tor 5HT2A) o los efectos de fenciclidina y ketamina, antagonistas del re-
ceptor de glutamato NMDA. Sin embargo, la fenciclidina y la ketamina 
actúan indirectamente para estimular la disponibilidad de DA al dismi-
nuir la inhibición tónica mediada por glutamato de la liberación de DA 
en la vía DA mesolímbica (Howes et al., 2015). La exploración de los me-
canismos antipsicóticos no dopaminérgicos condujo a la aprobación de 
pimavanserina, un potente agonista inverso 5HT2A para el tratamiento 
de la psicosis de la enfermedad de Parkinson (PDP, Parkinson disease psy-
chosis). Ensayos de fase 3 de moduladores de glutamato no han tenido 
éxito a excepción de pimavanserina, todos los agentes antipsicóticos 
aprobados comparten un mecanismo de acción común: modulación di-
recta de la actividad del receptor D2 (figura 16-1).
Mecanismo de acción de los receptores D2
Los receptores de dopamina D2 comparten propiedades comunes con los 
receptores D3 y D4 en que cada uno está relacionado con la proteína G 
inhibitoria Gi y la estimulación del receptor da como resultado una pro-
ducción de AMP cíclico disminuida y, por tanto, una reducción del AMP 
cíclico intracelular (figura 16-1), mientras que los agonistas de los recep-
tores D1 y D5 estimulan la ruta del AMP cíclico de adenosil ciclasa Gs 
(Seeman, 2013). Las acciones antipsicóticas en los receptores D2 también 
están mediadas a través de la proteína no G, particularmente a través de 
la modulación de la actividad de GSK-3β a través de un complejo de se-
ñalización β-arrestin-2/PKB/PP2A (véase capítulo 3). Los antipsicóticos 
atípicos antagonizan las interacciones receptor D2/β-arrestin-2 más que 
la señalización dependiente de la proteína G, pero los antipsicóticos típi-
cos inhiben ambas vías con una eficacia similar (Urs et al., 2012).
Revisión de la fisiopatología relevante
No toda la psicosis es esquizofrenia, y la fisiopatología relevante para el 
tratamiento eficaz de la esquizofrenia puede no aplicarse a otros trastor-
nos psicóticos. La efectividad de los antagonistas de dopamina D2 para 
los síntomas positivos de la psicosis observada en la mayoría de los tras-
tornos psicóticos sugiere una etiología común relacionada con la neuro-
transmisión dopaminérgica excesiva en la vía DA mesolímbica (es decir, 
el estriato asociativo) (Kuepper et al., 2012).
Delirio, demencia y psicosis en la enfermedad de Parkinson 
Las psicosis relacionadas con el delirio y la demencia, particularmente la 
demencia del tipo Alzheimer, pueden compartir una etiología común: 
deficiencia en neurotransmisión colinérgica muscarínica debido a medi-
camentos, pérdida neuronal relacionada con la edad o la enfermedad 
(Koppel y Greenwald, 2014; Salahudeen et al., 2014). El delirio puede te-
ner precipitantes además de medicamentos, como infección, desequili-
brio electrolítico, trastorno metabólico, todos los cuales requieren un 
tratamiento específico, además de la eliminación de medicamentos anti-
colinérgicos (Khan et al., 2012). El desarrollo de PDP se debe a la pérdida 
asociada de cuerpos de Lewy de serotonina de las neuronas de rata y a la 
posterior regulación positiva de los receptores 5HT2A corticales. El trata-
miento específico para PDP es pimavanserina, un agonista inverso 5HT2A 
selectivo desprovisto de actividad del receptor DA (Cummings et al., 
2014).
Esquizofrenia
La esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrollo con una genética 
compleja y una fisiopatología incompletamente entendida. Además de 
las exposiciones ambientales como infecciones del feto del segundo tri-
mestre o trastornos nutricionales, complicaciones en el parto y abuso de 
sustancias en la adolescencia tardía o en la adultez temprana, más de 150 
genes parecen contribuir al riesgo de esquizofrenia. Los implicados son 
los genes que regulan la migración neuronal, la sinaptogénesis, la adhe-
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Abreviaturas
ACEI: (angiotensin-converting enzyme inhibitor) Inhibidor de la enzima 
convertidora de angiotensina
AUC: (area under the curve) Área debajo de la curva
CBC: (complete blood cell count) Conteo completo de células sanguíneas
COX-2: (cyclooxygenase 2) Ciclooxigenasa 2
CV: (cardiovascular) Cardiovascular
DA: (dopamine) Dopamina
DAAO: (d-amino acid oxidase) d-aminoácido oxidasa
DAT: (DA transporter) Transportador DA
DM: (diabetes mellitus) Diabetes mellitus
ECG: (electrocardiogram) Electrocardiograma
eGFR: (estimated glomerular filtration rate) Tasa estimada de filtración 
glomerular
EM: (extensive metabolizer) Metabolizador extenso
ENaC: (epithelial sodium channel) Canal de sodio epitelial
EPS: (extrapyramidal symptom) Síntoma extrapiramidal
FDA: (Food and Drug Administration)Administración de Alimentos y 
Medicamentos
G-CSF: (granulocyte colony-stimulating factor) Factor estimulante de 
colonias de granulocitos
GFR: (glomerular filtration rate) Tasa de filtración glomerular
GlyT: (glycine transporter) Transportador de glicina
GSK: (glycogen synthase kinase) Glucógeno sintasa cinasa
5HT: (serotonin) Serotonina
Ikr: (inwardly rectifying K+ channels) Rectificando por dentro los 
conductos de K+
IM: (intramuscular) Intramuscular
LAI: (long-acting injectable) Inyectable de acción prolongada
MAO: (monoamine oxidase) Monoaminooxidasa
mGlu: (metabotropic glutamate) Glutamato metabotrópico
NDI: (nephrogenic diabetes insipidus) Diabetes insípida nefrogénica
NE: (norepinephrine) Norepinefrina
NMDA: (N-methyl-d-aspartate) N-metil-d-aspartato
NMS: (neuroleptic malignant syndrome) Síndrome neuroléptico maligno
ODT: (oral dissolving tablet) Tableta de disolución oral
PDP: (Parkinson disease psychosis) Psicosis de la enfermedad de 
Parkinson
PET: (positron emission tomography) Tomografía por emisión de 
positrones
PGP: (P-glycoprotein) P-glucoproteína
PK_: (protein kinase _, as in PKA, PKC) Proteína cinasa _, como en PKA, 
PKC
PP2A: (protein phosphatase 2A) Proteína fosfatasa 2A
SCD: (sudden cardiac death) Muerte súbita cardiaca
SNC: (central nervous system) Sistema nervioso central
T4: (levorotatory thyroxine) Tiroxina levorrotatoria
TD: (tardive dyskinesia) Discinesia tardía
TEC: (electroconvulsive therapy) Terapia electroconvulsiva
TH: (tyrosine hydroxylase) Tirosina hidroxilasa
TSH: (thyrotropin [previously thyroid-stimulating hormone]) Tirotropina 
(anteriormente hormona estimulante de la tiroides)
VMAT2: (vesicular monoamine transporter 2) Transportador de 
monoaminas vesiculares 2
sión celular y el crecimiento de neuritas (neurregulina 1, alterada en equizo-
frenia-1); disponibilidad de DA sináptica (polimorfismo Valt[108/158]Met 
de la catecol-O-metiltransferasa), que aumenta el catabolismo DA; glutama-
to y neurotransmisión DA (proteína de unión a la distrobrevina 1 o disbindi-
na); y actividad nicotínica (polimorfismos del receptor α7) (Escudero y 
Johnstone, 2014). Los pacientes con esquizofrenia también tienen tasas 
aumentadas de microduplicaciones de DNA en todo el genoma, denomi-
nadas variantes de número de copias y cambios epigenéticos, que incluyen 
alteraciones en los patrones de metilación del DNA en varias regiones 
cerebrales (Gavin y Floreani, 2014). Esta variabilidad genética es consis-
tente con la heterogeneidad de la enfermedad clínica y sugiere que es 
improbable que un mecanismo específico represente grandes cantidades 
de riesgo de la enfermedad. 
Revisión de la patología de la psicosis y los objetivos 
generales de la farmacoterapia
Común a todos los trastornos psicóticos son los síntomas positivos, que 
pueden incluir el comportamiento alucinatorio, el pensamiento pertur-
bado y el descontrol conductual. Común a los tratamientos efectivos de 
la esquizofrenia es un impacto en la neurotransmisión dopaminérgica 
(figura 16-1).
Tratamiento antipsicótico a corto plazo
Para muchos trastornos psicóticos, los síntomas son transitorios y los me-
dicamentos antipsicóticos sólo se administran durante y poco después de 
los periodos de la exacerbación de los síntomas. Los pacientes con deli-
rio, demencia, trastorno depresivo mayor o manía con características psi-
cóticas, psicosis inducidas por sustancias y trastorno psicótico breve 
generalmente recibirán tratamiento antipsicótico a corto plazo que se 
suspenderá después de la resolución de los síntomas psicóticos, aunque 
la duración puede variar considerablemente según la etiología. Los pa-
cientes bipolares en particular pueden tener un tratamiento antipsicótico 
extendido durante varios meses después de la resolución de la manía y la 
psicosis debido a que los medicamentos antipsicóticos son efectivos para 
reducir la recaída de la manía. Los síntomas psicóticos crónicos en 
pacientes con demencia también pueden ser susceptible a la terapia con 
medicamentos, pero los beneficios potenciales deben ser equilibrados 
con el riesgo documentado de mortalidad y eventos cerebrovascular aso-
ciados con el uso de medicamentos antipsicóticos en esta población de 
pacientes (Maust et al., 2015).
Tratamiento antipsicótico a largo plazo
El trastorno delirante, la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo y el 
PDP son enfermedades crónicas que requieren tratamiento antipsicótico 
a largo plazo. Para la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo en par-
ticular, el objetivo del tratamiento antipsicótico es maximizar la recupera-
ción funcional disminuyendo la intensidad de los síntomas positivos y su 
influencia conductual y posiblemente mejorando los síntomas negativos 
y remediando la disfunción cognitiva, aunque el impacto en los dos últi-
mos dominios de síntomas es modesto en el mejor de los casos. El trata-
miento antipsicótico continuo reduce las tasas de recaída a un año del 
80% entre los pacientes no medicados a aproximadamente 15% (Zipursky 
et al., 2014). La mala adherencia al tratamiento antipsicótico aumenta el 
riesgo de recaída y, a menudo, está relacionado con eventos adversos de 
medicamentos, disfunción cognitiva, uso de sustancias y conocimiento 
limitado de la enfermedad (Remington et al., 2014).
Independientemente de la patología subyacente, el objetivo inmediato 
del tratamiento antipsicótico es una disminución de los síntomas agudos 
que inducen la angustia del paciente, particularmente los síntomas de 
comportamiento (p. ej., hostilidad, agitación) que pueden representar un 
peligro para el paciente u otros. La dosificación, la vía de administración 
y la elección del antipsicótico dependen del estado de la enfermedad sub-
yacente, la agudeza clínica, las interacciones medicamentosas con medica-
mentos concomitantes, y la sensibilidad del paciente a los efectos adversos 
a corto o largo plazo. Con la excepción de la pimavanserina para PDP y 
la eficacia superior de la clozapina en la esquizofrenia refractaria al trata-
miento, ni la presentación clínica ni los biomarcadores predicen la proba-
bilidad de respuesta a una clase o agente antipsicótico específico. Como 
resultado, evitar los efectos adversos basados en las características del 
paciente y del fármaco y la explotación de ciertas propiedades de la me-
dicación (p. ej., sedación relacionada con histamina H1 o antagonismo 
muscarínico) son los principales determinantes para elegir la terapia an-
tipsicótica inicial (Leucht et al., 2013).
Tratamiento a corto plazo
Delirio, demencia y psicosis en la enfermedad de Parkinson
Los síntomas psicóticos de delirio o demencia generalmente se tratan con 
dosis bajas de medicación, aunque las dosis pueden tener que repetirse a 
intervalos frecuentes inicialmente para lograr un control conductual ade-
cuado. A pesar del uso clínico generalizado, ningún antipsicótico ha reci-
bido aprobación para la psicosis relacionada con la demencia. Además, 
todas las drogas antipsicóticas tienen advertencias de que pueden au-
mentar la mortalidad en este escenario (Maust et al., 2015). Debido a que 
los efectos anticolinérgicos de los medicamentos pueden empeorar el de-
lirio y la demencia, los fármacos antipsicóticos típicos de alta potencia (p. 
ej., haloperidol) o los agentes antipsicóticos atípicos con propiedades an-
timuscarínicas limitadas (p. ej., risperidona) son a menudo los fármacos 
preferidos (Khan et al., 2012).
Las dosis para pacientes con demencia son un cuarto de las dosis de 
esquizofrenia en adultos (p. ej., risperidona 0.5-1.5 mg/d), como EPS, or-
tostasis y sedación son particularmente problemáticos en esta población 
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Neurona
dopaminérgica
PRESINÁPTICO POSTSINÁPTICO
DADA
DAT
Síntesis
de DA
MAO
Estimulantes
PIP2
cAMP
cAMP
D2/D3R
D2R
D1R
A2R
IP3 Ca
2+
IP
I
Li+
Reabsorción
AntiPsi
Algunos
antiPsi
Figura 16-1 Sitios de acción de agentes antipsicóticos y Li+. Después de la liberaciónexocitótica, DA interactúa con los receptores postsinápticos (R) de los tipos D1 y 
D2 y los autorreceptores presinápticos D2 y D3. La terminación de la acción DA se produce principalmente mediante el transporte activo de DA en terminales 
presinápticas a través de la DAT, con deaminación secundaria por MAO mitocondrial. La estimulación de los receptores D1 postsinápticos activa la vía Gs-ade-
nilil ciclasa-cAMP. Los receptores D2 se acoplan a través de Gi para inhibir la adenilil ciclasa y a través de Gq para activar la ruta PLC-IP3-Ca2+. La activación de 
la vía Gi también puede activar los canales K+, lo que lleva a la hiperpolarización. Li+ inhibe la degradación de IP y por tanto aumenta su acumulación y secuelas 
(movilización de Ca2+, activación de PKC, agotamiento celular). Li+ también puede alterar la liberación de neurotransmisores por una variedad de mecanismos 
putativos (véase texto). Los autorreceptores similares a D2 suprimen la síntesis de DA al disminuir la fosforilación de la TH limitante de la velocidad y al limitar 
la liberación de DA. En contraste, los A2R presinápticos activan la ruta adenilil ciclasa-cAMP-PKA y de ahí la actividad TH. Todos los agentes antipsicóticos 
actúan en receptores D2 y autorreceptores; algunos también bloquean los receptores D1 (tabla 16-2). Los agentes estimulantes inhiben la reabsorción de DA por 
DAT, prolongando así el tiempo de permanencia de la DA sináptica. Inicialmente en el tratamiento antipsicótico, las neuronas DA liberan más DA, pero des-
pués de un tratamiento repetido, entran en un estado de inactivación por despolarización fisiológica, con producción y liberación de DA disminuidas, además 
del bloqueo continuado del receptor, inhibición o bloqueo; + : elevación de la actividad; – : reducción de actividad; cAMP: AMP cíclico; IP: fosfato de 
inositol; IP3: 1,4,5-trisfosfato de inositol; PIP2: fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato.
de pacientes (capítulo 18). En la psicosis aguda, los beneficios antipsicóti-
cos significativos generalmente se observan dentro de los 60-120 minutos 
posteriores a la administración del fármaco. Los pacientes delirantes o 
con demencia pueden ser reacios o incapaces de tragar tabletas, pero las 
preparaciones ODT o las formas concentradas líquidas están disponibles. 
La administración intramuscular de ziprasidona u olanzapina representa 
una opción para tratar pacientes agitados y mínimamente cooperativos y 
presenta menos riesgo de parkinsonismo inducido por fármacos que el 
haloperidol. Una forma inhalada de 10 mg de loxapina está disponible en 
Estados Unidos, con una mediana Tmáx de menos de 2 min. Después de 
una distribución rápida, los niveles caen un 75% durante los siguientes 10 
minutos y luego siguen una cinética típica con una t1/2 de 7.6 h. La loxa-
pina inhalada sólo se puede administrar en instalaciones de atención mé-
dica que pueden proporcionar un manejo avanzado de la vía aérea en el 
raro caso de broncoespasmo agudo. La pimavanserina para PDP tiene 
una t1/2 de 57 h, y los efectos clínicos se observan durante 2-6 semanas. 
(Consulte “Uso en poblaciones pediátricas” y “Uso en poblaciones geriá-
tricas” más adelante en este capítulo).
Manía
Todos los medicamentos antipsicóticos atípicos con la excepción de cloza-
pina, iloperidona, brexpiprazol y lurasidona, tienen indicaciones para la 
manía aguda, y las dosis se valoran rápidamente cerca o a la dosis máxima 
aprobada por la FDA durante las primeras 24-72 h de tratamiento. Los 
fármacos antipsicóticos típicos también son eficaces en la manía aguda, 
pero a menudo se evitan debido al riesgo de EPS. La respuesta clínica 
(disminución de la agitación e irritabilidad psicomotora, aumento del sue-
ño y delirios o alucinaciones reducidas o ausentes) generalmente ocurre 
dentro de los 7 días, pero puede ser evidente desde el día 2. Los pacientes 
con manía pueden necesitar continuar el tratamiento antipsicótico duran-
te muchos meses después de la resolución de síntomas psicóticos y ma-
níacos, típicamente combinados con un estabilizador del estado de ánimo 
tal como preparaciones de litio o ácido valproico (p. ej., divalproex) (Mal-
hi et al., 2012). El aripiprazol oral y la olanzapina tienen indicaciones co-
mo monoterapia para el tratamiento de mantenimiento del trastorno 
bipolar, pero el uso de olanzapina ha disminuido drásticamente debido a 
las preocupaciones sobre los efectos metabólicos adversos (p. ej., aumen-
to de peso, hiperlipidemia, hiperglucemia). La risperidona LAI también 
tiene indicaciones para monoterapia de mantenimiento (y junto con litio 
o valproato) en pacientes con trastorno bipolar I.
La combinación de un agente antipsicótico con un estabilizador del 
estado de ánimo a menudo mejora el control de los síntomas maníacos y 
reduce aún más el riesgo de recaída. El aumento de peso de los efectos 
aditivos de los agentes antipsicóticos y los estabilizadores del estado de 
ánimo presenta un problema clínico significativo. Se deben evitar los 
agentes antipsicóticos con mayores responsabilidades de ganancia de pe-
so (p. ej., olanzapina, clozapina) a menos que los pacientes sean refracta-
rios a los tratamientos preferidos. 
La duración recomendada del tratamiento después de la resolución de 
la manía bipolar varía considerablemente, pero si los síntomas lo permi-
ten, se debe intentar reducir gradualmente el consumo luego de seis me-
ses de tratamiento para disminuir el aumento de peso cuando se combina 
con un estabilizador del estado de ánimo (Yatham et al., 2016).
Depresión mayor
Los pacientes con trastorno depresivo mayor con características psicóti-
cas requieren dosis de fármacos antipsicóticos inferiores a la media, ad-
ministradas en combinación con un antidepresivo. Por lo general, no se 
requiere tratamiento antipsicótico extendido, pero ciertos agentes antipsi-
cóticos atípicos proporcionan un beneficio antidepresivo complementario 
(Farahani y Correll, 2012). La mayoría de los fármacos antipsicóticos 
muestran un beneficio antidepresivo limitado cuando se usan como mo-
noterapia, con la excepción de la amisulprida, la loxapina, la lurasidona 
y la quetiapina. Algunos agentes antipsicóticos atípicos son eficaces co-
mo terapia adjunta en la depresión unipolar resistente al tratamiento. 
Los mecanismos de acción principales incluyen antagonismo 5HT2C 
(metabolito de olanzapina y quetiapina, norquetiapina), que facilita la 
liberación de DA y NE, y agonismo parcial DA D3 (aripiprazol, brexpi-
prazol, craiprazina), que puede dar como resultado la estimulación de 
los centros de recompensa. La quetiapina en dosis de 300 mg/d es efec-
tiva para la depresión bipolar, como lo es lurasidona en el rango de dosi-
ficación de 20-120 mg/d administrado con una comida por la tarde de al 
menos 350 kcal. Uno de los mecanismos antidepresivos postulados de la 
lurasidona es el potente antagonismo 5HT7 (Turner et al., 2014; Wright 
et al., 2013).
Esquizofrenia
Los objetivos inmediatos del tratamiento antipsicótico agudo son la reduc-
ción del comportamiento agitado, desorganizado u hostil, disminuyendo 
el impacto de alucinaciones, mejoría en la organización del pensamiento 
y la reducción de la retirada social. Las dosis utilizadas de forma aguda 
pueden ser más altas que las requeridas para el tratamiento de manteni-
miento de pacientes estables. Aparte de la clozapina, que es excepcional-
mente eficaz en la esquizofrenia refractaria, los antipsicóticos atípicos no 
son más efectivos que los agentes típicos, pero ofrecen un mejor perfil de 
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efectos secundarios neurológicos que los fármacos antipsicóticos típicos. 
El bloqueo D2 excesivo, como suele ser el caso con agentes típicos de alta 
potencia (p. ej., haloperidol), no sólo aumenta el riesgo de efectos neuro-
lógicos (p. ej., rigidez muscular, bradicinesia, temblor, acatisia) sino que 
también enlentece la actividad mental (bradifrenia) e interfiere con las 
vías centralesde estímulo, dando como resultado quejas del paciente de 
anhedonia (pérdida de la capacidad de experimentar placer). Los agentes 
típicos de baja potencia como la clorpromazina no se usan comúnmente 
debido a las altas afinidades por los receptores H1, M1 y α1 que resultan 
en efectos indeseables (sedación, propiedades anticolinérgicas, ortosta-
sis). Las preocupaciones con respecto a la prolongación de QTc limitan 
aún más su utilidad clínica. En la psicosis aguda, la sedación puede ser 
deseable, pero el uso de un fármaco antipsicótico sedante puede interfe-
rir con la evaluación y la función cognitiva. 
Debido a que la esquizofrenia requiere un tratamiento a largo plazo, 
se deben evitar los antipsicóticos con mayores responsabilidades meta-
bólicas, especialmente el aumento de peso (discutido más adelante en 
este capítulo), como terapias de primera línea. La ziprasidona, el aripi-
prazol, la iloperidona, el brexpiprazol, la cariprazina y la lurasidona son 
los agentes atípicos más pesados y metabólicamente benignos (De Hert 
et al., 2012; Rummel-Kluge et al., 2010). La ziprasidona está disponible en 
forma intramuscular aguda, lo que permite la continuación del mismo 
tratamiento farmacológico iniciado por vía parenteral en la sala de urgen-
cias. Los pacientes con esquizofrenia tienen una prevalencia dos veces 
mayor de síndrome metabólico y DM tipo 2 y tasas de mortalidad relacio-
nadas con CV dos veces mayores que la población general (Torniainen 
et al., 2015). Por esta razón, las directrices de consenso recomiendan la 
determinación basal de la glucosa sérica, los lípidos, el peso, la presión 
arterial y los antecedentes personales y familiares de enfermedad meta-
bólica y CV. 
Con el bajo riesgo de EPS entre los agentes antipsicóticos atípicos, no 
es necesario el uso profiláctico de medicamentos antiparkinsonianos (p. 
ej., benztropina, trihexifenidilo). El parkinsonismo inducido por fárma-
cos puede ocurrir a dosis más altas o entre pacientes ancianos expuestos 
a agentes antipsicóticos que tienen una mayor afinidad por D2; las dosis 
recomendadas son aproximadamente 50% de las utilizadas en pacientes 
más jóvenes con esquizofrenia. (Consúltese también “Uso en poblacio-
nes pediátricas” y “Uso en poblaciones geriátricas” más adelante en el 
capítulo).
Tratamiento a largo plazo
La necesidad de un tratamiento a largo plazo plantea problemas casi ex-
clusivamente a las enfermedades psicóticas crónicas, la esquizofrenia y el 
trastorno esquizoafectivo. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico a lar-
go plazo a veces se usa para pacientes maníacos, para la psicosis en curso 
en pacientes con demencia, para PDP y para uso coadyuvante en la de-
presión resistente al tratamiento. Las preocupaciones de seguridad com-
binadas con datos limitados de la eficacia a largo plazo han disminuido el 
entusiasmo por el uso extendido de antipsicóticos en pacientes con de-
mencia (Maust et al., 2015). La justificación para el uso continuo, basada 
en la documentación de la respuesta del paciente al estrechamiento de la 
medicación antipsicótica, a menudo es obligatoria en entornos de aten-
ción a largo plazo.
Agentes antipsicóticos
La elección de los agentes antipsicóticos para el tratamiento de la esquizo-
frenia a largo plazo se basa principalmente en evitar los efectos adversos, 
el historial previo de respuesta del paciente y la necesidad de una formu-
lación inyectable de acción prolongada debido a problemas de adheren-
cia. Si bien las preocupaciones sobre los EPS y TD disminuyeron con la 
introducción de los agentes antipsicóticos atípicos, ha aumentado la pre-
ocupación por los efectos metabólicos del tratamiento antipsicótico: au-
mento de peso, dislipidemia (particularmente hipertrigliceridemia) y un 
impacto adverso en la homeostasis de glucosa-insulina (Rummel-Kluge et 
al., 2010). La clozapina y la olanzapina tienen el mayor riesgo metabólico 
y sólo se usan como último recurso. La olanzapina se usa a menudo antes 
de la clozapina después del fracaso de agentes metabólicamente benignos 
como aripiprazol, ziprasidona, asenapina, iloperidona e lurasidona. 
Los pacientes psicóticos agudos generalmente responden unas horas 
después de la administración del fármaco, pero pueden requerirse sema-
nas para lograr la respuesta máxima del fármaco, especialmente para los 
síntomas negativos. Los análisis de la respuesta de los síntomas en los 
ensayos clínicos indican que la mayoría de las respuestas a cualquier tra-
tamiento antipsicótico en la esquizofrenia aguda se observan en la sema-
na 4 (Jager et al., 2010). El fracaso de la respuesta después de dos semanas 
debería impulsar la reevaluación clínica, incluida la determinación del 
cumplimiento de la medicación, antes de tomar una decisión para au-
mentar la dosis o considerar cambiar a otro agente (Kinon et al., 2010). 
Los pacientes con primer episodio de esquizofrenia a menudo responden 
a dosis más bajas, y los pacientes crónicos pueden requerir dosis que ex-
cedan los límites recomendados. Si bien el impacto conductual agudo del 
tratamiento se observa en cuestión de horas o días, los estudios a largo 
plazo indican que la mejoría puede no estabilizarse durante seis meses, lo 
que subraya la importancia del tratamiento antipsicótico en curso en la 
recuperación funcional para los pacientes con esquizofrenia.
Las dosis usuales para el tratamiento agudo y de mantenimiento se 
observan en la tabla 16-1. La dosificación debe ajustarse según los signos 
clínicamente observables del beneficio antipsicótico y los efectos adver-
sos. Por ejemplo, se observa un mayor riesgo de EPS para las dosis de 
risperidona que superan los 6 mg/d en pacientes adultos no ancianos con 
esquizofrenia. Sin embargo, en ausencia de EPS, el aumento de la dosis 
de 6 a 8 mg sería un enfoque razonable en un paciente con síntomas po-
sitivos en curso. Ciertos efectos adversos antipsicóticos, que incluyen au-
mento de peso, sedación, ortostasis y EPS, pueden predecirse en función 
de las potencias de los receptores neurotransmisores (tabla 16-2). La de-
tección de dislipidemia o hiperglucemia se basa en la observación de la-
boratorio (tabla 16-1). La reducción de la dosis a menudo resuelve la 
hiperprolactinemia, EPS, ortostasis y sedación, pero las anomalías meta-
bólicas mejoran sólo con la interrupción del agente ofensivo y un cambio 
a un medicamento metabólicamente benigno. La decisión de cambiar a 
los pacientes con esquizofrenia estable y disfunción metabólica únicamen-
te para beneficio metabólico debe individualizarse según las preferencias 
del paciente, la gravedad de la alteración metabólica, la probabilidad de 
mejoría metabólica con el cambio antipsicótico y el historial de respuesta 
a los agentes anteriores. Los pacientes con esquizofrenia refractaria con 
clozapina no son buenos candidatos para el cambio porque son resisten-
tes a otros medicamentos (consúltese la definición de esquizofrenia re-
fractaria en esta sección).
Recaída psicótica
Existen muchos motivos para la recaída psicótica o la respuesta inadecua-
da al tratamiento antipsicótico en pacientes con esquizofrenia; las razo-
nes incluyen el uso de sustancias, factores estresantes psicosociales, 
enfermedades refractarias inherentes y mala adherencia a la medicación. 
El problema común de no adherencia a medicamentos entre los pacien-
tes con esquizofrenia ha llevado al desarrollo de medicamentos antipsicó-
ticos LAI, a menudo denominados antipsicóticos de depósito (Meyer, 
2013). Actualmente hay ocho formas de LAI disponibles en Estados Uni-
dos: ésteres de decanoato de flufenazina y haloperidol, microesferas im-
pregnadas de risperidona, formulaciones de palmitato de paliperidona a 
1 y 3 meses, aripiprazol monohidrato, aripiprazol lauroxil y pamoato de 
olanzapina (tabla 16-3). Los pacientes que reciben medicamentos antipsi-
cóticos LAI muestran tasas de recaída consistentemente más bajas en 
comparación con pacientes que reciben formas orales comparables y pue-
den tener menos efectosadversos debido a niveles plasmáticos máximos 
más bajos. 
Enfermedad refractaria
La falta de respuesta a dosis adecuadas de fármacos antipsicóticos du-
rante periodos adecuados puede indicar enfermedad refractaria al trata-
miento. El uso de niveles plasmáticos antipsicóticos puede ayudar a 
separar a aquellos que no son adherentes o son fallas cinéticas de aque-
llos que no responden a una exposición adecuada a medicamentos (Me-
yer, 2014). En la esquizofrenia refractaria al tratamiento, las tasas de 
respuesta son del 0% para los agentes antipsicóticos típicos, menos del 
10% para los agentes más nuevos, pero consistentemente alrededor 
del 60% para la clozapina. Varios estudios han encontrado correlaciones 
entre los niveles mínimos de clozapina en plasma superiores a 327-504 
ng/mL y la probabilidad de respuesta clínica (Rostami-Hodjegan et al., 
2004). Cuando se alcanzan concentraciones séricas terapéuticas, la res-
puesta a la clozapina ocurre dentro de las ocho semanas. La clozapina 
puede tener numerosos efectos adversos: riesgo de agranulocitosis (re-
quiere monitorización hematológica), carga metabólica alta, disminu-
ción dependiente de la dosis del umbral convulsivo, ortostasis, sedación, 
efectos anticolinérgicos (especialmente estreñimiento) y sialorrea.
La terapia electroconvulsiva también ha demostrado eficacia para 
esquizofrenia refractaria.
Farmacología de los agentes antipsicóticos
Química
La mayoría de los agentes iniciales se derivaron de estructuras de fenotia-
zina o butirofenona. En la actualidad, los agentes antipsicóticos incluyen 
muchas estructuras químicas diferentes con una gama de actividades en 
diferentes receptores de neurotransmisores (p. ej., antagonismo de 5HT2A, 
agonismo parcial de 5HT1A). Como resultado, la estructura de las relacio-
nes de función en las que se confió en el pasado se han vuelto menos im-
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N
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acología
SECCIÓ
N
 II
TabLa 16-1 ■ Medicamentos para la psicosis y la esquizofrenia: dosificación y perfil de riesgo metabólico
NOMbRE GENÉRICO 
Formas de dosificación
DOsIs ORaL (mg/d)
EFECTOs METabóLICOs sECuNDaRIOsPsICOsIs aGuDa MaNTENIMIENTO
1er EPIsODIO CRóNICa 1er EPIsODIO CRóNICa GaNaNCIa PEsO LíPIDOs GLuCOsa
Fenotiazinas
Clorpromazina O, S, IM 200-600 400-800 150-600 250-750 +++ +++ ++
Perfenazina O, S, IM 12-50 24-48 12-48 24-60 +/– – –
Trifluoperazina O, S, IM 5-30 10-40 2.5-20 10-30 +/– – –
Flufenazina O, S, IM
decanoato de depósito IM
2.5-15 5-20 2.5-10 5-15 +/– – –
12.5-25 mg/sem máximo 3 dosis) 12.5-75 mg/2 sem +/– – –
Otros agentes seleccionados de primera generación
Loxapina O, S, IM, inhalado 15-50 30-60 15-50 30-60 + – –
Tiotixeno O, S 5-30 10-40 2.5-20 10-30 +/– – –
Haloperidol O, S, IM 
decanoato de depósito IM
2.5-10 5-20 2.5-10 5-15 +/– – –
100-200 mg/semana (máximo 3 dosis 
de carga)
100-400 mg/mes +/– – –
agentes de segunda generación
Aripiprazol O 
monohidrato/ lauroxil 
de depósito IM 
10-20 15-30 10-20 15-30 +/– – –
No es para uso agudo véase nota a véase 
nota a
+/– – –
Amisulprida O, Sb 200-800 400-1 200 200-800 400-1 200 +/– – –
Asenapina ODT 10 10-20 10 10-20 +/– – –
Brexpiprazol O 2-4 4 2-4 4 +/– – –
Cariprazina O 3-6 3-6 3-6 3-6 +/– – –
Clozapina O, S, ODT 200-600 400-900 200-600 300-900 ++++ +++ +++
Iloperidona O 12-24c 8-16 + +/– +/–
Lurasidona Od 40-160 80-160 40-160 80-160 + +/– +/–
Olanzapina O, ODT, IM 
pamoato de depósito IMe
7.5-20 10-30 7.5-15 15-30 ++++ +++ +++
No para uso agudo 300-405 300-405 ++++ +++ +++
Paliperidona 
palmitato O de depósito IMf
6-9 6-12 3-9 6-15 + +/– +/–
Véase la nota f sobre la dosificación + +/– +/–
Quetiapina O 200-600 400-900 200-600 300-900 + + +/–
Risperidona O, S, ODT 
microesferas de depósito IM
2-4 3-6 2-6 3-8 + +/– +/–
No para uso agudo 25-50 mg/2 semanas + +/– +/–
Sertindol Ob 4-16 12-20 12-20 12-32 +/– – –
Ziprasidona O, IMg 120-160 120-200 80-160 120-200 +/– – –
Formas de dosificación: IM: agudo intramuscular; ODT: tableta que se disuelve oralmente; O: tableta; S: solución.
a Una dosis de monohidrato de aripiprazol: 300-400 mg IM/4 semanas, con una superposición oral de 14 días. Dosis de lauroxil aripiprazol: 662-882 mg/4 semanas u 
882 mg/6 semanas (equivalentes a 662 mg/4 semanas) con superposición oral de 21 días. Las dosis deben ajustarse para los pacientes que son metabolizadores lentos 
del CYP2D6 o aquellos que están expuestos a los inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4.
b No disponible en Estados Unidos.
c Debido al riesgo de ortostasis, la titulación de dosis de iloperidona es de 1 mg dos veces al día el día 1, aumentando a 2, 4, 6, 8, 10 y 12 mg dos veces al día los días 
2-7 (según sea necesario).
d La dosis debe administrarse con 350 kcal de alimento para facilitar la absorción. La administración con la cena mejora la tolerabilidad.
e Debido a los casos de síndrome de delirio/sedación posinyección, los pacientes deben ser observados después de la inyección durante al menos 3 h en una instala-
ción registrada con fácil acceso a servicios de respuesta a emergencias.
f Existe en dos formas: dosis de 1 mes y 3 meses. En la esquizofrenia aguda, la carga intramuscular del deltoides de 1 mes con dosis de 234 mg el día 1 y 156 mg el día 
8 para proporcionar niveles de paliperidona equivalentes a 6 mg de paliperidona oral durante la primera semana y un máximo el día 15 a un nivel comparable a 12 
mg de paliperidona oral. No se necesita antipsicótico oral en la primera semana. Se pueden administrar dosis intramusculares de mantenimiento cada 4 semanas 
después del día 8. Las opciones de dosis de mantenimiento para la forma de 1 mes: de 39 a 234 mg cada 4 semanas. La falta de dosis de iniciación (excepto para 
aquellos que cambian de depósito) dará como resultado niveles subterapéuticos durante meses. El formulario de 3 meses es sólo para aquellos con una dosis de 1 
mes por lo menos 4 meses. La dosis de 3 meses es 3.5 veces la dosis mensual estable, administrada cada 12 semanas.
g La dosis oral debe administrarse con 500 kcal de alimento para facilitar la absorción.
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TabLa 16-2 ■ Potencias de agentes antipsicóticos en receptores de neurotransmisoresa
DOPaMINa sEROTONINa MusCaRíNICa aDRENÉRGICa HIsTaMINa
D2 5HT2a M1 α1a α1b H1
agentes de primera generación
Haloperidol
Flufenazina
Tiotixeno
Perfenazina
Loxapina
Molindonab
Tioridazina
Clorpromazina
1.2
0.8
0.7
0.8
11
20
8.0
3.6
57
3.2
50
5.6
4.4
>5 000
28
3.6
>10 000
1100
>10 000
1500
120
>10 000
13
32
12
6.5
12
10
42
2 600
3.2
0.3
7.6
13
35
—
53
—
2.4
0.8
1 700
14
8
8.0
4.9
2 100
16
3.1
agentes de segunda generación
Lurasidona
Aripiprazol
Brexpiprazol
Cariprazina
Asenapina
Ziprasidona
Sertindoleb
Zotepinab
Risperidona
Paliperidona
Iloperidona
Amisulprideb
Olanzapina
Quetiapina
Clozapina
1.0
1.6c
0.4c
0.6c
1.4
6.8
2.7
8.0
3.2
4.2
6.3
2.2
31
380
160
0.5
8.7
0.5
19
0.1
0.6
0.4
2.7
0.2
0.7
5.6
8 300
3.7
640
5.4
>1 000
6 800
>1 000
>1 000
>10 000
>10 000
>5 000
330
>10 000
>10 000
4 900
>10 000
2.5
37
6.2
48
26
—
130
1.2
18
1.8
6.0
5.0
2.5
0.3
>10 000
110
22
1.6
—
34
0.2
>1 000
3.9
9.0
—
5.0
9.0
0.7
—
>10 000
260
39
7.0
>1 000
28
19
23
1.0
63
130
3.2
20
19
12
>10 000
2.2
6.9
1.1
a Los datos promedian valores de Ki (nM) a partir de fuentes publicadas determinadas por competición con radioligandos para la unión a los receptores humanos clo-
nados indicados. Los datos derivados de la unión del receptor al tejido cerebral humano o de rata se utilizaron cuando faltaban datos del receptor humano clonado.
b No disponible en Estados Unidos.
c Agonista parcial en el receptor D2.
d Pimavanserina es un agente nuevo sólo indicado para PDP. Valores Ki: 5HT2A = 0.087 nM; 5HT2C = 0.44 nM. Afinidad por DA,M1,H1 y otros receptores >300 nM
Fuente: PDSP Ki Base de datos: https://kidbdev.med.unc.edu/databases/pdsp.php (consultado el 1 de junio de 2015).
TabLa 16-3 ■ Propiedades cinéticas de antipsicóticos de depósito
PREPaRaCIóNDILuENTE DOsIs Tmáx (días)
EsTaDO EsTabLE 
vIDa MEDIa (días)
antipsicóticos de primera generación
Decanoato de flufenazina Aceite de sésamo 12.5-100 mg/2 semanas 0.3-1.5 14
Decanoato de haloperidol Aceite de sésamo 25-400 mg/4 semanas 3-9 21
Defenoato de perfenazinaa Aceite de sésamo 25-400 mg/4 semanas 7 65
Decanoato de zuclopentixola Aceite de coco fraccionado) 100-800 mg/4 semanas 7 19
antipsicóticos atípicos
Monohidrato de aripiprazolb Agua 300-400 mg/4 semanas 6.5-7.1 30-46
Lauroxil de aripiprazolb Agua 441-882 mg/4 semanas 44-50 29-35
Pamoato de olanzapinac Agua 150-300 mg/2 semanas o,
300–405 mg/4 semanas
7 30
Palmitato de paliperidona mensual Agua 39-234 mg/4 semanas 13 25-49
Palmitato de paliperidona 3 mesesd Agua 273-819 mg/12 semanas 30-33 84-95 (deltoides)
118-139 (glúteo)
Microesferas de risperidona Agua 12.5-50 mg/2 semanas 21 3-6
a No disponible en Estados Unidos.
b Las dosis deben ajustarse para los pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2D6 o aquellos que están expuestos a los inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4.
c Debido a los casos de síndrome de delirio/sedación posinyección, los pacientes deben ser observados después de la inyección durante al menos 3 h en una instala-
ción registrada con fácil acceso a servicios de respuesta de emergencias.
d Sólo indicado para pacientes que han recibido palmitato de paliperidona inyectable mensualmente durante al menos 4 meses.
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ARIPIPRAZOL
OO N
H
N
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Cl
Cl
CLOZAPINA
N
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N
H
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Cl
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st
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D
A
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om
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%
 d
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 m
áx
im
o) 100
0
50
10–10 10–9 10–8 10–7 10–6 10–5
Concentración del medicamento (M)
100 nM dopamina
+ ariprazol
100 nM dopamina 
+ haloperidol
Dopamina
Ariprazol
Figura 16-2 Actividad agonista parcial de aripiprazol en receptores D2. El aripiprazol 
es un agonista D2 parcial y, por tanto, también un antagonista. En esta repre-
sentación estilizada, el aripiprazol inhibe los efectos de DA y reduce la esti-
mulación en el receptor D2 sólo en la medida de su propia capacidad como 
agonista (trazado naranja); en ausencia de DA, sus efectos agonistas parciales 
son aparentes (línea verde), llegando a un máximo de aproximadamente 25% 
del efecto máximo de DA solo (línea púrpura). El haloperidol, un antagonista 
sin actividad agonista, completamente combate la activación del receptor D2 
por 100 nM DA (trazado rojo). Aquí, la activación del receptor se mide como 
la inhibición de la acumulación de cAMP inducida por forskolina en células 
cultivadas transfectadas con DNA de D2L humano. (Datos de Burris KD, et al. 
Aripiprazol, un antipsicótico novedoso, es un agonista parcial de alta afini-
dad en receptores humanos de dopamina D2. J Pharmacol Exp Ther 2002; 
302:381-389).
portantes, mientras que los ensayos funcionales y de unión al receptor 
son clínicamente más relevantes. El aripiprazol representa un buen ejem-
plo de cómo un examen de la estructura proporciona poca información 
sobre su mecanismo, que se basa en el agonismo parcial en los receptores 
DA de D2 (discutido más a fondo en este capítulo). Un conocimiento de-
tallado de las afinidades del receptor (tabla 16-2) y el efecto funcional en 
receptores específicos (p. ej., agonismo o antagonismo completo, parcial 
o inverso) puede proporcionar una visión importante de la terapéutica y 
efectos adversos de los agentes antipsicóticos. Sin embargo, hay límites. 
Por ejemplo, no se sabe qué propiedades son responsables de la efectivi-
dad única de la clozapina en la esquizofrenia refractaria, aunque existen 
muchas hipótesis. Otras propiedades antipsicóticas notables no explica-
das completamente por los parámetros del receptor incluyen el umbral de 
convulsiones reducido, los efectos de agentes antipsicóticos en el metabo-
lismo de la glucosa y los lípidos, y el aumento del riesgo de eventos cere-
brovasculares y mortalidad entre pacientes con demencia (véase Efectos 
adversos e interacciones farmacológicas más adelante en el capítulo).
Mecanismo de acción
Con la excepción de pimavanserina para PDP, no hay antipsicótico efecti-
vo clínicamente disponible desprovisto de actividad moduladora de D2 
(Howes et al., 2015). Esta reducción en la neurotransmisión dopaminérgi-
ca se logra actualmente a través de uno de dos mecanismos: antagonismo 
D2 o agonismo parcial D2 (aripiprazol, brexpiprazol y cariprazina). El me-
canismo de acción para los antipsicóticos agonistas parciales se basa en la 
actividad intrínseca en los receptores D2; ésa es una fracción de la eficacia 
de DA (es decir, 20-25% de la actividad de DA), como se muestra en la fi-
gura 16-2 para aripiprazol. (Recuerde que un agonista parcial también 
ocupará el receptor y antagonizará la unión de agonistas completos; véase 
capítulo 3). A diferencia de otros agentes antipsicóticos, en los que la ocu-
pación D2 estriada (es decir, reducción en la señal D postsináptica) mayor 
que 78% aumenta el riesgo de EPS, los antipsicóticos agonistas parciales 
requieren significativamente mayores niveles de ocupación de D2 (80-
95%) (Sparshatt et al., 2010). Sin embargo, el agonismo dopaminérgico 
intrínseco genera una suficiente señal postsináptica de permanecer por 
debajo del umbral de EPS, aunque existen informes, principalmente en 
pacientes jóvenes, sin experiencia previa en antipsicóticos. 
No se sospechaba que la clozapina tuviera actividad antipsicótica has-
ta que el uso humano experimental a mediados de la década de 1960 re-
veló que era un tratamiento efectivo de la esquizofrenia, particularmente 
en pacientes que han fallado a otros medicamentos antipsicóticos, y con 
riesgo de EPS prácticamente ausente. La clozapina posee antagonismo 
D2 más débil que los agentes antipsicóticos existentes, combinado con 
potente antagonismo 5HT2A que facilita la liberación de DA en las vías 
mesocortical y nigrostriatal. La clozapina y su metabolito activo N-des-
metilclozapina, también poseen actividad en muchos otros receptores, 
incluido el antagonismo y agonismo en varios subtipos de receptores 
muscarínicos y antagonismo en receptores D4 DA (otros antagonistas D4 
que también no tienen antagonismo D2 en la actividad antipsicótica; Me-
yer y Leckband, 2013). 
Una búsqueda de la base de la eficacia única de la clozapina en la es-
quizofrenia refractaria ha apuntado hace poco a la actividad en sitios glu-
tamatérgicos, especialmente en el receptor NMDA. La hipótesis de la 
hipofunción NMDA en evolución de la esquizofrenia condujo al desarro-
llo clínico del glutamato metabotrópico de agonistas mGlu2 y mGlu3 e 
inhibidores del transportador de glicina tipo 1. En la actualidad, sin em-
bargo, no está claro si los agonistas de glutamato que carecen de las pro-
piedades directas del antagonista D2 serán efectivos para el tratamiento 
de la esquizofrenia; agentes con los mecanismos indicados han fallado en 
estudios de fase III (Howes et al., 2015). Los pacientes con esquizofrenia 
también muestran anormalidades neurofisiológicas específicas y cogniti-
vas, incluidas las deficiencias en la activación sensoriomotora evaluadas 
por la inhibición prepulso (PPI, prepulse inhibition) del reflejo acústico de 
sobresalto. El PPI es la supresión automática de la magnitud de sobresal-
to que se produce cuando el estímulo acústico más fuerte va precedido de 
30-500 milisegundos por un prepulso más débil (Javitt y Freedman, 2015; 
Powell et al., 2012). En pacientes con esquizofrenia, el PPI se incrementa 
de manera más robusta con agentes antipsicóticos atípicos que típicos, y 
en modelos animales, los agentes antipsicóticos atípicos también son 
más efectivos para oponerse a la interrupción del PPI por antagonistas de 
NMDA.
Una mayor comprensión de la base farmacológica de los déficits neu-
rológicos proporcionan otros medios para desarrollar tratamientos anti- 
psicóticos que son específicamente efectivos para la esquizofrenia y que 
pueden no aplicarse necesariamente a otras formas de psicosis. Numero-
sos agentes también hansido examinados para remediar los déficits cog-
nitivos de la esquizofrenia, utilizando generalmente agonismo nicotínico 
y muscarínico, pero ninguno ha sido aprobado (Prickaerts et al., 2012).
Ocupación del receptor de dopamina y efectos conductuales
Las proyecciones dopaminérgicas del cerebro medio terminan en núcleos 
septales, el tubérculo olfatorio y el prosencéfalo basal, la amígdala y otras 
estructuras dentro de los lóbulos cerebrales temporales y prefrontales y el 
hipocampo. La neurotransmisión dopaminérgica excesiva en el cuerpo es-
triado asociativo es fundamental para los síntomas positivos de la psicosis. 
Los efectos conductuales y el curso temporal de la respuesta antipsicótica 
son paralelos a la disminución de la actividad postsináptica de D 2 en esta 
región (Kuepper et al., 2012). La ocupación del receptor predice la eficacia 
clínica, las EPS y las relaciones de nivel de respuesta clínica a nivel plasmá-
tico. La ocupación de más del 78% de los receptores D2 en los ganglios 
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n
100
80 EPS
Eficacia
EPS
Eficacia
60
40
20
0
20 403020105
5HT2
D2
Dosis de olanzapina (mg/d)
%
 d
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n
80
60
40
20
0
21 1510864
5HT2
D2
Dosis de risperidona (mg/d)
100
A B
Figura 16-3 Ocupación del receptor y respuesta clínica para agentes antipsicóticos. Por lo general, en la ocupación del receptor D2 por el fármaco, más del 60% propor-
ciona efectos antipsicóticos, la ocupación del receptor superior al 80% causa EPS. Los agentes atípicos combinan el bloqueo débil del receptor D2 con el anta-
gonismo 5HT2A más potente/agonismo inverso. El agonismo inverso en los subtipos del receptor 5HT2 puede contribuir al riesgo reducido de EPS de la 
olanzapina (A) y risperidona (B) y la eficacia a menor ocupación del receptor D2 (olanzapina, A). El aripiprazol es un agonista parcial D2 que puede lograr sólo 
un bloqueo funcional del 75% (consúltese la figura 16-2).
PIMAVANSERINA
O
O
N
F
NN
H
basales se asocian con un riesgo de EPS en todos los agentes antipsicóticos 
antagonistas DA, mientras que las ocupaciones en el rango de 60-75% se 
asocian con eficacia antipsicótica (figura 16-3). Con la excepción de ago-
nistas parciales D2, todos los antipsicóticos atípicos en dosis bajas tienen 
mucho mayor ocupación de los receptores 5HT2A (p. ej., 75-99%) que los 
agentes típicos (tabla 16-3). Dadas las grandes variaciones en el metabolis-
mo de los medicamentos, los niveles plasmáticos de los agentes antipsicó-
ticos (en lugar de dosis) son los mejores predictores de ocupación de D2.
El papel de los receptores no dopaminérgicos para agentes antipsicóticos 
atípicos. El concepto de atipicidad se basó inicialmente en ausencia de 
EPS de la clozapina combinados con un potente antagonismo del recep-
tor 5HT2. El antagonismo 5HT2A ejerce su mayor efecto sobre la libera-
ción DA en los ganglios prefrontal y basal, disminuyendo el riesgo de 
EPS en el contexto de antagonismo D2 nigrostriatal. Los antagonistas de 
5HT2C estimulan la salida noradrenérgica del cerebro medio (Dremencov 
et al., 2006). Por tanto, los agentes atípicos antagonistas de 5HT2C exhi-
ben un espectro de propiedades antidepresivas, aunque los agentes pu-
ros 5HT2C no son, por sí mismos, antidepresivos efectivos (Dremencov et 
al., 2006). La mayoría de los antipsicóticos atípicos son agonistas parcia-
les en receptores 5HT1A, resultado en la hiperpolarización de células pi-
ramidales corticales y efectos ansiolíticos clínicamente relevantes. La 
pimavanserina es un agonista inverso en los receptores 5HT2A; su efecti-
vidad en PDP puede reflejar en la patología única de PDP.
Tolerancia y dependencia física
Como se define en el capítulo 24, los medicamentos antipsicóticos no son 
adictivos; sin embargo, la tolerancia a los efectos α adrenérgicos, antihis-
tamínicos y anticolinérgicos de los agentes antipsicóticos generalmente 
se desarrolla durante días o semanas. La pérdida de eficacia con trata-
miento prolongado no se conoce que ocurra con agentes antipsicóticos; 
sin embargo, la tolerancia a los medicamentos antipsicóticos y la toleran-
cia cruzada entre los agentes son demostrables en experimentos conduc-
tuales y bioquímicos en animales. Una correlación de tolerancia en 
sistemas dopaminérgicos estriatales es el desarrollo de la supersensibili-
dad del receptor (mediado por regulación positiva ascendente de los re-
ceptores DA supersensibles), denominado receptores D2altos (Seeman, 
2013). Estos cambios pueden ser la base del fenómeno clínico de discine-
sias emergentes de la abstinencia y pueden contribuir a la fisiopatología 
de TD. Estos efectos también pueden explicar en parte la capacidad de 
ciertos pacientes con esquizofrenia crónica para tolerar altas dosis de po-
tentes antagonistas DA con EPS limitados. 
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
La absorción de la mayoría de estos agentes después de la administración 
oral es bastante alta, y la administración concurrente de agentes antipar-
kinsonianos anticolinérgicos no disminuye apreciablemente la absorción 
intestinal. La mayoría de los ODT y las preparaciones líquidas proporcio-
nan una farmacocinética similar porque hay poca absorción de la mucosa 
y los efectos dependen del medicamento ingerido. La asenapina es la 
única excepción: está disponible sólo como una preparación ODT admi-
nistrada por vía sublingual; y la absorción ocurre a través de la mucosa 
oral con una biodisponibilidad del 35%. Si se ingiere asenapina, el efecto 
de primer paso es mayor que 98% y la droga esencialmente no es biodis-
ponible. La administración intramuscular evita gran parte del metabolis-
mo entérico de primer paso y proporciona concentraciones mensurables 
en plasma en 15-30 min.
Las constantes farmacocinéticas y las vías metabólicas para muchos me-
dicamentos antipsicóticos atípicos y típicos se enumeran en la tabla 16-4. 
La mayoría de los medicamentos antipsicóticos son altamente lipofílicos y 
se acumulan en el cerebro, pulmón y otros tejidos con un rico suministro 
de sangre. La mayoría de los agentes antipsicóticos están altamente ligados 
a proteínas, por lo general a la glucoproteína ácida, y desplazan significati-
vamente otros medicamentos unidos a la prealbúmina o la albúmina. Los 
agentes antipsicóticos también ingresan a la circulación fetal y la leche ma-
terna. A pesar de las vidas medias que pueden ser cortas, los efectos bioló-
gicos de dosis únicas de la mayoría de los medicamentos antipsicóticos 
usualmente persisten durante al menos 24 h, permitiendo la dosificación 
una vez al día después de que el paciente se haya ajustado a los efectos se-
cundarios iniciales. Debido a la acumulación en los almacenes tisulares, 
tanto el compuesto original como los metabolitos de los medicamentos 
LAI pueden detectarse varios meses después de la interrupción, una pro-
piedad útil para aquellos que pueden perder inyecciones (ver tabla 16-3).
Otros usos terapéuticos
Los fármacos psicotrópicos también se utilizan en varios trastornos neu-
rológicos no psicóticos y como antieméticos. 
Trastornos de ansiedad 
Ensayos doble ciego controlados con placebo han demostrado el benefi-
cio del tratamiento adjunto con fármacos antipsicóticos para el trastorno 
obsesivo compulsivo, con un metaanálisis reciente que muestra una efi-
cacia significativa para risperidona pero no para quetiapina y olanzapina 
(Dold et al., 2013). Para el trastorno de ansiedad generalizado, los ensayos 
clínicos demostraron la eficacia de quetiapina como monoterapia y de 
dosis bajas combinadas de risperidona. Los datos recientes no respaldan 
el uso habitual de risperidona para el trastorno de estrés postraumático 
(Krystal et al., 2011).
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TabLa 16-5 ■ Efectos secundarios neurológicos de las drogas antipsicóticas
REaCCIóN CaRaCTERísTICas
TIEMPO DE INICIO E 
INFORMaCIóN DE RIEsGO
MECaNIsMO 
PROPuEsTO TRaTaMIENTO
Distonía aguda Espasmo de los músculos de la 
lengua, cara, cuello, espalda
Tiempo: 1-5 días. Jóve-
nes, antipsicóticos, 
pacientes inexpertos en 
mayor riesgo
Antagonismo DA 
agudo
Los agentes antiparkinsonianos son 
diagnósticos y curativosa
Acatisia Inquietud subjetiva y objetiva; no 
ansiedad o “agitación”
Tiempo: 5-60 días Desconocido Reduzca la dosis o cambie el medica-
mento; clonazepam, propranolol más 
efectivo que los agentes 
antiparkinsonianosb
Parkinsonismo Bradicinesia, rigidez, temblor 
variable, facies de máscara, paso 
arrastrando los pies
Tiempo: 5-30 días, perso-
nas mayores en mayor 
riesgo
Antagonismo DA Reducción de la dosis; cambiar la 
medicación; agentes 
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Síndrome neurolép-
tico maligno
Rigidez extrema, fiebre, presión 
sanguínea inestable, mioglobine-
mia; puede ser fatal
Tiempo: semanas-meses. 
Pueden persistir durante 
días después de suspen-
der el antipsicótico
Antagonismo DA Detenga el antipsicótico inmediata-
mente; cuidados de apoyo; dantro-
lene y bromocriptinab
Temblor perioral 
(“síndrome del 
conejo”)
Temblor perioral (puede ser una 
variante tardía del 
parkinsonismo)
Tiempo: meses o años de 
tratamiento
Desconocido Los agentes antiparkinsonianos a 
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Discinesia tardía Discinesia orofacial; coreoateto-
sis o distonía rara vez 
diseminada
Tiempo: meses o años de 
tratamiento. 
Ancianos con un riesgo 5 
veces mayor.
Riesgo proporcional a la 
potencia del bloqueo D2
Supersensibilidad 
al receptor DA 
postsináptico, 
regulación 
positiva
Puede ser reversible con el reconoci-
miento temprano y la interrupción 
del fármaco. Inhibidores VMAT2. La 
valbenazina y la deutetrabenazina 
están aprobadas por la FDA para el 
tratamiento de TD
a Tratamiento: difenhidramina 25-50 mg IM o benztropina 1-2 mg IM. Debido a la duración prolongada de antipsicóticos t1/2, es posible que sea necesario repetir o 
seguir con medicamentos orales.
b El propranolol a menudo es efectivo en dosis relativamente bajas (20-80 mg/d en dosis divididas). Los antagonistas del receptor adrenérgico β1-selectivoson menos 
efectivos. Los antagonistas adrenérgicos β no lipófilos tienen una penetración del SNC limitada y no son beneficiosos (p. ej., atenolol).
c El uso de amantadina evita los efectos anticolinérgicos de la benztropina o la difenhidramina.
d A pesar de la respuesta al dantroleno, no hay evidencia de transporte anormal de Ca2+ en el músculo esquelético; con efectos antipsicóticos persistentes (p. ej., agen-
tes inyectables de acción prolongada puede ser necesaria la administración prolongada de bromocriptina en grandes dosis (10-40 mg/d). Los agentes antiparkinsonia-
nos no son efectivos.
Trastorno de Tourette
La capacidad de los medicamentos antipsicóticos para suprimir los tics 
en pacientes con trastornos de Tourette se relaciona con la reducción de 
la neurotransmisión de D2 en los sitios de los ganglios basales. El aripi-
prazol es el único antipsicótico que está aprobado por la FDA para el tra-
tamiento del trastorno de Tourette; este agente se considera un agente de 
primera línea para este propósito, comenzando con dosis de 2 mg/d y 
aumentando si es necesario a un máximo de 10 mg/d para aquellos que 
pesen menos de 50 kg o 20 mg/d si tienen un peso de 50 kg o más (Mo-
gwitz et al., 2013). 
En décadas anteriores, los agentes antipsicóticos típicos de alta poten-
cia y baja dosis (p. ej., haloperidol, pimozida) fueron los tratamientos de 
elección, pero estos pacientes no psicóticos son extremadamente sensi-
bles al impacto del bloqueo DA en la velocidad de procesamiento cogni-
tivo y en los centros de recompensa. Por otra parte, preocupaciones de 
seguridad con respecto a la prolongación del QTc de la pimozida y un 
mayor riesgo de las arritmias ventriculares han terminado en gran medi-
da su uso clínico. 
Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es otra condición neuropsiquiátrica que, 
como los trastornos del tic, se asocia con la patología de los ganglios ba-
sales. El bloqueo DA puede suprimir la gravedad de los movimientos co-
reotáticos pero no es fuertemente respaldado debido a los riesgos 
asociados con el antagonismo DA excesivo que superan el beneficio mar-
ginal. La inhibición del transportador de la monoamina vesicular 2 
(VMAT2) con compuestos de tetrabenazina ha reemplazado al bloqueo 
del receptor DA en el manejo de la corea (capítulo 18). 
Autismo
El autismo es una enfermedad cuya neuropatología se entiende de mane-
ra incompleta, pero en algunos pacientes se asocia con arrebatos explosi-
vos de comportamiento y comportamientos agresivos o autolesivos que 
pueden ser estereotípicos. La risperidona y el aripiprazol tienen la apro-
bación de la FDA para la irritabilidad asociada con autismo en niños y 
adolescentes entre 5 y 16 años, con uso común para problemas de con-
ducta disruptiva en el autismo y formas de retraso mental. Las dosis dia-
rias iniciales de risperidona son de 0.25 mg para pacientes que pesan 
menos de 20 kg y 0.5 mg para otros, con una dosis objetivo de 0.5 mg/d 
en aquellos pesando menos de 20 kg y 1.0 mg/d para otros pacientes, con 
un rango de 0.5-3.0 mg/d. Para aripiprazol, la dosis inicial es de 2 mg/d, 
con un objetivo rango de 5-10 mg/d y una dosis diaria máxima de 15 mg. 
Uso antiemético
La mayoría de los medicamentos antipsicóticos protegen contra las náu-
seas y la emesis inducida por los efectos de los agonistas DA como la apo-
morfina que actúan en los receptores DA centrales en la zona de 
activación del quimiorreceptor de la médula. Las drogas u otros estímu-
los que causan la emesis por una acción en el ganglio nodoso, o localmen-
te en el tracto GI, no son antagonizados por fármacos antipsicóticos, pero 
potentes piperazinas y butirofenonas a veces son efectivas contra las náu-
seas causadas por estimulación vestibular. Las fenotiazinas antieméticas 
usadas comúnmente son antagonistas débiles de DA (p. ej., proclorpera-
zina) sin actividad antipsicótica pero ocasionalmente puede asociarse 
con EPS o acatisia. La emesis y los agentes antieméticos se discuten deta-
lladamente en el capítulo 50. 
Efectos adversos e interacciones medicamentosas
Efectos adversos pronosticados por las afinidades del 
receptor de monoamina
Receptores D2 de dopamina. Con la excepción de pimavanserina y los ago-
nistas parciales D2 (aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina), todos los demás 
agentes antipsicóticos poseen propiedades antagonistas D2, cuya fuerza 
determina la probabilidad de EPS, riesgo de DT a largo plazo, acatisia, 
NMS e hiperprolactinemia.
Síntomas extrapiramidales. Las manifestaciones de EPS se describen 
en la tabla 16-5, junto con el enfoque de tratamiento habitual. Las reac-
ciones de distonia aguda ocurren en las primeras horas y días de trata-
miento, con mayor riesgo entre los pacientes más jóvenes (incidencia 
máxima entre 10 y 19 años), especialmente antipsicóticos, individuos 
inexpertos, en respuesta a disminuciones abruptas en la neurotransmi-
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acología
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sión nigrostriatal D2. La distonía generalmente involucra músculos de 
cabeza y cuello y la lengua y, en su forma más intensa, la crisis oculógira, 
músculos extraoculares, y es aterrador para el paciente.
Se puede presentar parkinsonismo parecido a su forma idiopática; va 
a responder a la reducción de la dosis o cambiar a un antipsicótico con 
más débil antagonismo D2. Si esto no es posible ni deseable, los medica-
mentos antiparkinsonianos pueden ser empleados. Los pacientes ancia-
nos están en mayor riesgo.
Los receptores colinérgicos muscarínicos modulan la liberación DA ni-
groestriada con bloqueo aumentando la disponibilidad de DA sináptica. 
Los problemas importantes en el uso de anticolinérgicos incluyen el im-
pacto negativo en la cognición y la memoria; efectos adversos antimusca-
rínicos periféricos (p. ej., retención urinaria, boca seca, cicloplejía, etc.); 
exacerbación de TD, y riesgo del rebote colinérgico después de abstinencia 
anticolinérgica abrupta. Para administración parenteral, difenhidramina 
(25-50 mg IM) y benzotropina (1-2 mg IM) son los agentes más común-
mente utilizados. El antihistamínico difenhidramina también posee pro-
piedades anticolinérgicas. La benzotropina combina un grupo benzidril 
con un grupo tropano para crear un compuesto que es más anticolinérgi-
co que el trihexifenidil pero menos antihistamínico que difenhidramina. 
El efecto clínico de una dosis única dura 5 h, por lo que requiere dos o tres 
dosis diarias. La dosificación usualmente comienza en 0.5-1 mg dos veces 
al día, con un máximo diario de 6 mg, aunque se usan dosis ligeramente 
más altas en circunstancias excepcionales. La piperidina compuesta tri-
hexifenidilo fue uno de los primeros agentes anticolinérgicos sintéticos 
disponibles; también inhibe el transportador de recaptación de DA presi-
náptica, que crea un mayor riesgo de abuso que para los antihistamínicos 
o la benzotropina. El trihexifenidilo tiene buena absorción GI, alcanzando 
niveles plasmáticos máximos en 1-2 h, con t1/2 en suero de alrededor de 
10-12 h que generalmente requiere múltiples dosificaciones diarias para 
lograr resultados clínicos satisfactorios. El rango de dosificación diario to-
tal es de 5-15 mg, dos o tres veces al día como dosis divididas. El biperiden 
es otra droga en esta clase. 
La amantadina, originalmente comercializada como agente antiviral 
para la influenza A, es un medicamento alternativo para el parkinsonis-
mo inducido por antipsicóticos y evita los efectos adversos del SNC y pe-
riféricos de los medicamentos anticolinérgico (Ogino et al., 2014). Su 
mecanismo de acción no está claro, pero parece involucrar el bloqueo de 
recaptación de DA presináptica, facilitar la liberación de DA, el agonismo 
DA postsináptico y la modulación del receptor. La amantadina es bien 
absorbida después de la administración oral, con niveles máximos alcan-
zados 1-4 h después de la ingestión; la eliminación es renal, con más del 
90% de recuperación del no metabolizado en la orina. La t1/2 en plasma 
es de 12-18 h en