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35 LA RESPUESTA INMUNE INMUNOSUPRESIÓN ■ Enfoque general para la terapia de trasplante de órganos ■ Glucocorticoides ■ Inhibidores de calcineurina ■ Medicamentos antiproliferativos y antimetabólicos ■ Otros agentes antiproliferativos y citotóxicos ■ Anticuerpos de inmunosupresión y proteína del receptor de fusión ■ Anticuerpos monoclonales ■ Enfoque general para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes ■ Inhibición de antígeno asociado a la función linfocítica ■ Terapia con citocinas: interferón ■ Fármacos dirigidos a los linfocitos B TOLERANCIA ■ Bloqueo coestimulatorio ■ Cimerismo de las células donadas ■ Antígenos ■ HLA soluble INMUNOTERAPIA PARA LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE ■ Características clínicas y patología Este capítulo revisa los componentes de la respuesta inmune y los medi- camentos que modulan la inmunidad a través de la inmunosupresión o tolerancia. Se discuten cuatro clases principales de fármacos inmunosu- presores: glucocorticoides (véase capítulo 46), inhibidores de la calcineu- rina, agentes antiproliferativos y agentes antimetabólicos (véase capítulo 66) y anticuerpos. Si bien hay similitudes, el enfoque del uso de fármacos inmunosupresores en el trasplante se analiza por separado del enfoque usado para el tratamiento de la enfermedad autoinmune y por tanto se presentan separadamente. Finalmente, el capítulo termina con un breve estudio de caso de inmunoterapia para la enfermedad autoinmune de es- clerosis múltiple (MS, mutiple sclerosis). La respuesta inmune El sistema inmune evolucionó para discriminar entre lo propio y lo no propio o ajeno. La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero es ampliamente reactiva. La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es un antígeno específico y depende de la exposición antigénica o sensibili- zación del antígeno y puede tener una alta afinidad. Los dos componen- tes de la inmunidad trabajan de manera estrecha y el sistema inmune innato es más activo tempranamente en la respuesta inmune y en la in- munidad adaptativa, con el paso del tiempo se hace progresivamente do- minante. Los principales efectores de la inmunidad innata son complementos, granulocitos, monocitos/macrófagos, células NK, mastocitos y basófilos. Los principales efectores de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T. Los linfocitos B producen anticuerpos; los linfocitos T funcionan como células auxiliares, citolíticas y reguladoras (supresoras). Estas células no sólo son importantes en la respuesta inmune normal, para infecciones y tumores, sino que también son mediadoras del rechazo de trasplantes y la autoinmunidad. Las inmunoglobulinas (anticuerpos) en la superficie de los linfocitos B son receptores para una amplia variedad de conformaciones estructurales específicas. En contraste, los linfocitos T reconocen los antígenos como fragmentos de péptidos en el contexto de antígenos propios del complejo de histocompatibilidad (MHC, histocompatibility complex, llamado antíge- no leucocitario humano [HLA, human leukocyte antigen] en los seres hu- manos) en la superficie de las APC, tales como células dendríticas, macrófagos y otros tipos de células que expresan los antígenos de MHC de las clase I y clase II. Una vez activado por el reconocimiento específico de antígeno, ambas, las células linfocíticas B y la T se activan para dife- renciar y dividir, lo que conduce a la liberación de mediadores solubles (citocinas, linfoquinas) que actúan como efectores y reguladores de la respuesta inmune. El capítulo 34 presenta una vista más detallada del sistema inmune a los niveles de las moléculas, células y órganos involu- crados en la inmunidad. Inmunosupresión Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la res- puesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune. En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupreso- res que se usan en la actualidad son los siguientes: • Glucocorticoides. • Inhibidores de calcineurina. • Agentes antiproliferativos/antimetabólicos. • Biológicos (anticuerpos). En la tabla 35-1 se resumen los sitios de acción de los agentes inmuno- supresores sobre la activación de las células T. Estos medicamentos son exitosos en el tratamiento de condiciones como el rechazo inmune de trasplantes de órganos y enfermedades autoinmunes. Sin embargo, mu- chas de tales terapias requieren el uso permanente y suprimen de mane- ra inespecífica el sistema inmune completo, exponiendo a los pacientes en algunos casos a mayores riesgos de infección y cáncer. Los inhibidores de la calcineurina y los glucocorticoides diarios, en particular, son nefro- tóxicos y diabetogénicos, respectivamente, lo que limita su utilidad en una variedad de situaciones clínicas. Las preparaciones de anticuerpos monoclonales y policlonales dirigi- das tanto a las células T como a las células B o contra las citocinas como las TNF-α son terapias importantes que proporcionan una oportunidad para las vías de objetivos inmunes más específicamente. Finalmente, las moléculas pequeñas y los anticuerpos más nuevos han expandido el arse- nal de fármacos inmunosupresores. En particular los inhibidores blanco de rapamicina en mamíferos (mTOR, mammalian target of rapamycin) (si- rolimús, everolimús, temsirolimús) (Budde et al., 2011, Euvrard et al., 2012 y los anticuerpos (IL-2R) anti-CD25; (basiliximab, daclizumab) (Nashan, 2005) se dirigen a las vías del factor de crecimiento. El belatacept (Satya- nanda y Shapiro, 2014) inhibe la coestimulación de las células T. Por tanto, existen herramientas farmacológicas útiles que pueden limitar sustancial- mente la expansión clonal y potencialmente promover la tolerancia (Gol- dfarb-Rumyantzev et al., 2006; Krensky et al., 1990). Enfoque general para la terapia de trasplante de órganos La terapia del trasplante de órganos se organiza en torno a cinco princi- pios generales. 1. Prepare cuidadosamente al paciente y seleccione la mejor disponibili- dad HLA compatible con el tipo de sangre ABO para la donación de órganos. 2. Emplee terapia inmunosupresora múltiple; use varios agentes simultá- neamente, cada uno de los cuales se dirige a un objetivo molecular diferente dentro de la respuesta del aloinjerto. Los efectos sinérgicos Capítulo Inmunosupresores y tolerógenos https://booksmedicos.org https://booksmedicos.org 638 In m un osup resores y tolerógen os CA PÍTU LO 35 permiten el uso de varios agentes a dosis relativamente bajas, y mien- tras limitan las toxicidades específicas maximizan el efecto inmunosu- presor. 3. Emplee protocolos de fármaco de mantenimiento de dosis bajas e in- ducción intensiva; se requiere una mayor inmunosupresión para obte- ner un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido que para mantener la inmunosupresión a largo plazo. El alto riesgo de rechazo agudo es causado por el mayor riesgo de efectos secundarios, lo que requiere una reducción lenta de los medicamentos inmunosupresores de mantenimiento. 4. Se requiere una investigación de cada episodio de disfunción del tras- plante, incluyendo la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, el rechazo, la toxicidad de los medicamentos, y la infección (teniendo en cuenta que los diversos problemas pueden y coexisten a menudo). 5. Reduzca la dosis o suspenda el medicamento si la toxicidad excede los beneficios (Danovitch et al., 2007). Terapia de inducción biológica En muchos centros de trasplante, la terapia de inducción con agentes biológicos se utiliza para retrasar el uso de los inhibidores de la calcineu- rina nefrotóxica o para intensificar la terapia inmunosupresora inicial en pacientes con alto riesgo de rechazo (es decir, los trasplantes de repeti- ción, los pacientes en términos generales presensibilizados, los pacien- tes afroamericanos o pacientes pediátricos). Esta estrategia ha sido un importante componente de la inmunosupresión desde1960, cuando Starzl y sus colegas demostraron el efecto beneficioso de la globulina an- tilinfocítica (ALC, antilymphocyte) en la profilaxis del rechazo. Dos pre- paraciones son aprobadas por la FDA para su uso en el trasplante: inmunoglobulina de linfocitos (Atgam) y globulina antitimocítica (ATG; timoglobulina) (Brennan et al., 2006; Nashan, 2005). El ATG es el agente agotador usado más frecuentemente. El alemtuzumab, un mAb humani- zado anti-CD52 que produce agotamiento linfocítico prolongado, está aprobado para uso en la LLC y MS, pero se utiliza cada vez más fuera de la etiqueta como terapia de inducción en el trasplante (Jones y Coles, 2014). La mayoría de las limitaciones de mAbs derivados de murinos general- mente fueron superadas por la introducción de mAbs quiméricos o hu- manizados que carecen de antigenicida y tienen una t1/2 prolongada en el suero. Los anticuerpos derivados de ratones transgénicos que llevan ge- nes de anticuerpos humanos se designan como “humanizados” (90-95% humanos) o “completamente humanos” (100% humano). Sin embargo, los tres tipos de anticuerpos son de igual eficacia y tolerancia. Los anti- cuerpos quiméricos contienen generalmente un 33% de proteína de ratón y un 67% de proteína humana y todavía pueden producir una respuesta de anticuerpo que da como resultado una disminución de la eficacia y más corta t1/2 en comparación con los anticuerpos humanizados. Los agentes biológicos para la terapia de inducción en la profilaxis del rechazo actualmente se utilizan en alrededor del 70% de los pacientes de trasplante de novo. Los agentes biológicos para la inducción se pueden dividir en dos grupos: los agentes depletores y los moduladores inmuni- tarios. Los agentes que agotan consisten en inmunoglobulina de linfoci- tos, ATG, y mAb muromonab-CD3; su eficacia se deriva de su capacidad para agotar los linfocitos CD3 positivos del receptor en el momento del trasplante y la presentación del antígeno. El segundo grupo de agentes biológicos, los mAb anti-IL-2R, no agotan los linfocitos T, pero el propó- sito más bien es bloquear la activación de las células T mediadas por IL-2 mediante la unión a la cadena α de IL-2R (CD25). Para los pacientes con altos niveles de anticuerpos anti-HLA y rechazo humoral, las terapias más agresivas incluyen la plasmaféresis, inmunoglobulina intravenosa y rituximab, un quimérico contra CD20 mAb (Brennan et al., 2006; Chan et al., 2011; Guerra et al., 2011; Nashan, 2005; Sureshkumar et al., 2012). Abreviaturas ALG: (antilymphocyte globulin) Globulina antilinfocítica APC: (antigen-presenting cell) Célula presentadora de antígeno ATG: (antithymocyte globulin) Globulina antitimocítica AUC: (area under the curve) Área bajo la curva CD: (cluster of differentiation) Grupo de diferenciación CLL: (chronic lymphocytic leukemia) Leucemia linfocítica crónica CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central CTL: (cytotoxic T lymphocyte) Linfocito T citotóxico CTLA4: (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) Antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos 4 FKBP-12: (FK506-binding protein 12) Proteína de unión a FK506 12 CYP: (cytochrome P450) Citocromo P450 GVHD: (graft-versus-host disease) Enfermedad de injerto contra hospedero HLA: (human leukocyte antigen) Antígeno leucocitario humano HRPT: (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase) Hipoxantina- guanina fosforribosil transferasa IFN-β: (interferon type I beta) Iterferón tipo I beta Ig: (immunoglobulin) Inmunoglobulina IL: (interleukin) Interleucina IL-1RA: (IL-1 receptor antagonist) Antagonista del receptor de IL-1 IL-2R: (interleukin 2 receptor) Receptor de interleucina 2 JCV: (polyomavirus JC) Poliomavirus JC LDL: (low-density lipoprotein) Lipoproteína de baja densidad LFA: :(lymphocyte function–associated antigen) Antígeno asociado a la función de los linfocitos mAb: (monoclonal antibody) Anticuerpo monoclonal MHC: (histocompatibility complex) Complejo de histocompatibilidad MMF: (mycophenolate mofetil) Micofenolato mofetilo 6-MP: (6-mercaptopurine) 6-mercaptopurina MPA: (mycophenolic acid) Ácido micofenólico MPAG: (MPA glucuronide) Glucurónido MPA MS: (multiple sclerosis) Esclerosis múltiple mTOR: (mammalian target of rapamycin) Blanco de rapamicina en mamíferos NFAT: : (nuclear factor of activated T lymphocytes) Factor nuclear de linfocitos T activados NHP: (nonhuman primate) Primate no humano NK: (natural killer) Asesino natural NSAID: (nonsteroidal anti-inflammatory drug) Medicamento antiinflamatorio no esteroideo PD1: (programmed cell death protein 1) Proteína de muerte celular programada 1 PD-L1: (programmed death ligand 1) Ligando de muerte programada 1 PML: (progressive multifocal leukoencephalopathy) Leucoencefalopatía multifocal progresiva RA: (rheumatoid arthritis) Artritis reumatoide S1P-R: (sphingosine-1-phosphate receptor) Receptor de esfingosina-1-fosfato TCR: (T-cell receptor) Receptor de células T VZV: (varicella zoster virus) Virus de la varicela zóster WBC: (white blood cell) Glóbulo blanco TABLA 35-1 ■ Sitios de acción de agentes inmunosupresores seleccionados en la activación de células T MEdIcAMEnToS SITIo (y MEcAnISMo) dE AccIón Glucocorticoides Elementos de respuesta de glucocorticoides en el ácido desoxirribonucleico (DNA) (transcripción génica reguladora) Ciclosporina Calcineurina (inhibe la actividad fosfatasa) Tacrolimús Calcineurina (inhibe la actividad fosfatasa) Azatioprina DNA (incorporación de nucleótidos falsos) Micofenolato mofetilo Inosina monofosfato deshidrogenasa (inhibe la actividad) Sirolimús mTOR, proteína cinasa implicada en la progresión del ciclo celular (inhibe la actividad) Everolimús mTOR, proteína cinasa implicada en la progresión del ciclo celular (inhibe la actividad) Belatacept Ligandos coestimuladores (CD80 y CD86) presentes en las células presentadoras de antí- geno (inhibe la actividad) Alemtuzumab Proteína CD52, ampliamente expresada en las células B, células T, macrófagos, células NK (lisis inducida) Muromonab-CD3 Complejo receptor de células T (bloquea el reco- nocimiento de antígenos) Daclizumab, basiliximab IL-2R (bloqueo de la activación de las células T mediada por IL-2) https://booksmedicos.org 639 In flam ación , in m un om od ulación y h em atop oyesis SECCIÓ N IV Inmunoterapia de mantenimiento La terapia básica inmunosupresiva utiliza múltiples fármacos simultá- neamente, un inhibidor de calcineurina, glucocorticoides, y micofenola- to (un inhibidor del metabolismo de las purinas), cada uno dirigido a un paso discreto en la activación de las células T (Vincenti et al., 2008). Los glucocorticoides, la azatioprina, la ciclosporina, el tacrolimús, el micofe- nolato, el sirolimús, el belatacept y varios mAb y anticuerpos policlonales son todos aprobados para su uso en el trasplante. Terapia para el rechazo establecido Las dosis bajas de prednisona, inhibidores de la calcineurina, inhibidores del metabolismo de la purina, sirolimús, o belatacept son eficaces en la prevención del rechazo celular agudo; son menos efectivos para bloquear los linfocitos T activados y, por tanto, no son muy eficaces contra el re- chazo agudo o para la prevención total del rechazo crónico. Por tanto, el tratamiento del rechazo establecido requiere el uso de agentes dirigidos contra las células T activadas. Éstos incluyen los glucocorticoides en dosis altas (terapia de pulso), los anticuerpos policlonales antilinfocitos, o mu- romonab-CD3 (bajo licencia de la FDA, pero actualmente no comerciali- zado en Estados Unidos debido al uso disminuido). Glucocorticoides La introducción de glucocorticoides como fármacos inmunosupresores en la década de 1960 desempeñó un papel clave en posibilitar el trasplan- te de órganos. La prednisona, prednisolona y otros glucocorticoides se usan solos y en combinación con otros agentes inmunosupresores para el tratamiento del rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes. Las propiedades farmacológicas de los glucocorticoidesse describen en el ca- pítulo 46. Mecanismo de acción Los glucocorticoides tienen amplios efectos antiinflamatorios en varios componentes de la inmunidad celular, pero relativamente poco efecto sobre la inmunidad humoral. Los glucocorticoides se unen a receptores dentro de las células y regulan la transcripción de otros muchos genes (véase capítulo 46). Los glucocorticoides también reducen la activación NF-κB, suprimen la formación de citocinas proinflamatorias tales como IL-1 e IL-6, los linfocitos T se inhiben a partir de la síntesis de IL-2 y la proliferación de linfocitos T, e inhiben la activación de los CTL. Además, los neutrófilos y los monocitos tratados con glucocorticoides muestran pobres quimiotaxis y una menor liberación de enzimas lisosómicas. Usos terapéuticos Existen numerosas indicaciones terapéuticas para los glucocorticoides. Comúnmente se combinan con otros agentes inmunosupresores para prevenir y tratar el rechazo de trasplantes. Los glucocorticoides también son eficaces para el tratamiento de GVHD en el trasplante de médula ósea. Los glucocorticoides se usan rutinariamente para tratar trastornos autoinmunes tales como artritis reumatoide y otras artritis, lupus erite- matoso sistémico, dermatomiositis sistémica, psoriasis y otras afeccio- nes de la piel, asma bronquial y otros trastornos alérgicos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades inflamatorias oftálmicas, tras- tornos hematológicos autoinmunes, y exacerbaciones agudas de la MS (véase sección “Esclerosis múltiple”). Dosis más bajas de glucocorticoi- des orales, sin embargo, parecen tener diferentes efectos biológicos; do- sis bajas de prednisona empeoran la neuritis óptica bucal en comparación con la dosis alta de solumedrol intravenosa (Beck et al., 1992). Además, los glucocorticoides limitan las reacciones alérgicas que se producen con otros agentes inmunosupresores y se usan en los receptores de trasplan- te para la primera dosis, bloquean la tormenta de citocinas de la primera dosis causada por el tratamiento con muromonab-CD3 y en menor me- dida por ATG (véase “Globulina antitimocitos”). La mayoría de los cen- tros de trasplante utilizan una dosis inicial alta de solumedrol intravenosa con la reducción gradual a una dosis de mantenimiento de 5-10 mg/d en el largo plazo. Actualmente, más de un tercio de los centros de trasplan- te de riñón en Estados Unidos apuntan a retirar los esteroides dentro de los primeros 3 meses después de la trasplantación (Bergmann et al., 2012). Toxicidad El uso amplio de glucocorticoides a menudo da como resultado efectos adversos discapacitantes que amenazan la vida. Estos efectos incluyen el retraso del crecimiento en niños, necrosis avascular de hueso, osteope- nia, aumento del riesgo de infección, mala cicatrización de las heridas, cataratas, hiperglucemia e hipertensión (véase capítulo 46). El adveni- miento de los regímenes combinados de glucocorticoides e inhibidores de calcineurina ha permitido reducir las dosis o retirar con rapidez los esteroides, resultando en menor morbilidad inducidas por esteroides (Vincenti et al., 2008). Inhibidores de la calcineurina Los fármacos inmunosupresores más eficaces en el uso rutinario son los inhibidores de calcineurina ciclosporina y tacrolimús (figura 35-1), los cua- les se orientan a las vías de señalización intracelular inducida como con- secuencia de la activación de TCR (figura 35-2). La ciclosporina y el tacrolimús se unen a una inmunofilina (ciclofilina en la ciclosporina o FKBP-12 en el tacrolimús), que lleva a la interacción posterior con la cal- cineurina para bloquear su actividad de fosfatasa. La desfosforilación ca- talizada por calcineurina es necesaria para el movimiento de un com- ponente del NFAT al núcleo. A su vez, se necesita NFAT para la induc- ción de diversos genes de citocinas, incluida la IL-2, que es un factor pro- totípico de proliferación y diferenciación de linfocitos T (Verghese et al., 2014). Tacrolimús El tacrolimús es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis. Debido a la eficacia percibida un poco mayor y a la facilidad para vigilar las concentraciones sanguíneas, el tacrolimús se ha converti- do en el inhibidor de la calcineurina preferido en la mayoría de los cen- tros de trasplante (Ekberg et al., 2007). Mecanismo de acción. Al igual que la ciclosporina, el tacrolimús inhibe la activación de las células T inhibiendo la calcineurina. El tacrolimús se une a una proteína intracelular, FKBP-12, una inmunofilina estructural- mente relacionada con la ciclofilina. Un complejo de tacrolimús-FKBP-12, Ca2+, calmodulina, y calcineurina inhibe la actividad de fosfatasa de cal- cineurina (véase figura 35-2). La inhibición de la actividad fosfatasa evita la desfosforilación y la translocación nuclear de NFAT e inhibe la activa- ción de las células T. Por tanto, a pesar de que los receptores intracelula- res difieren, la ciclosporina y el tacrolimús se dirigen a la misma ruta para la inmunosupresión. ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción). El tacrolimús está disponible para administración oral en forma de cápsulas y cápsulas de liberación prolongada (0.5, 1 y 5 mg); tabletas de liberación prolonga- da (0.75, 1 y 4 mg), y una solución para inyección (5 mg/mL). El tacroli- mús sublingual ha sido utilizado fuera de licencia a corto plazo para pacientes que no pueden recibir medicamentos por vía oral. Debido a la variabilidad de un sujeto a otro en la farmacocinética, se requiere una dosificación individualizada para una terapia óptima. El compartimento más adecuado para obtener muestras es la sangre entera para el tacroli- mús. Las concentraciones mínimas del medicamento en la sangre entera parecen guardar una mejor relación con los episodios clínicos para el tacrolimús que para la ciclosporina. Las concentraciones elegidas como objetivo son 10-15 ng/mL en el periodo preoperatorio temprano y 6-8 ng/mL a los 3 meses después del trasplante. La absorción gastrointesti- nal es incompleta y variable. Las concentraciones objetivo dependen de las técnicas del muestreo y de las características de liberación del pro- ducto, las formas de liberación inmediata versus liberación extendida. Los alimentos disminuyen la velocidad y el grado de absorción. La unión a proteínas plasmáticas de tacrolimús es del 75-99%, y afecta principal- mente a la albúmina y glucoproteína ácida-α1. La t1/2 de tacrolimús es de aproximadamente 12 h. El tacrolimús se metaboliza ampliamente en el hígado por CYP3A; algunos de los metabolitos son activos. La mayor parte de la excreción del fármaco original y los metabolitos es en las heces. Usos terapéuticos. El tacrolimús está indicado para la profilaxis del re- chazo de aloinjerto de órganos sólidos de una manera similar a la ciclos- porina (véase “Ciclosporina”) y de forma extraoficial como tratamiento de rescate en los pacientes con episodios de rechazo a pesar de las con- centraciones “terapéuticas” de la ciclosporina. La dosis oral inicial reco- mendada es de 0.2 mg/kg/d para los pacientes adultos con trasplantes renales, 0.1-0.15 mg/kg/d para pacientes adultos con trasplante de híga- do, 0.075 mg/kg/d para los pacientes adultos con trasplante de corazón, y 0.15-0.2 mg/kg/d para pacientes pediátricos con trasplante de hígado divididos en dos dosis con una separación de 12 h. Estas dosificaciones están destinadas a lograr alcanzar las concentraciones sanguíneas míni- mas típicas en el rango de 5-20 ng/mL (Goring et al., 2014). Note que la dosis oral de tacrolimús depende de las características de liberación del producto (formulación de liberación inmediata vs liberación prolongada) y el cóctel específico de medicamentos seleccionado para la profilaxis. Toxicidad. La nefrotoxicidad; neurotoxicidad (p. ej., temblor, dolor de ca- beza, alteraciones motoras, convulsiones); quejas GI; hipertensión; hi- percaliemia; hiperglucemia; y la diabetes están asociadas con el uso de tacrolimús.El tacrolimús tiene un efecto negativo en las células β de los https://booksmedicos.org 640 In m un osup resores y tolerógen os CA PÍTU LO 35 CICLOSPORINA CH CH NCH3 CH3 CH3 C O CH C C O O N CH3 CH3 CH3 CH3 N NNCO CO CH2 CH2 CH CO C H3C CH3 H3C CH3 H CH3 CH3 CH2 CH3 CH3 CH3 H3C HO CH CH2 CHCH3 CH CH2 CHC CH2CH3CH3 CH NCHCO CH CONNN H HH CH CHCH COOC N CH CO NH3C H3C H3C H3C CH2CH CH H H CH MICOFENOLATO MOFETILO (el rectángulo encierra la fracción de micofenolato) O O CO N CH3 CH3 H3CO O OOH AZATIOPRINA N H N N O2N N N CH CH3 N S SIROLIMÚS O O O O O O O O CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 OH H N H H OH H HO H3C O CH3 CH3 CH3 O CH3 TACROLIMÚS H3CO H3C CH3 CH3 CH2 CH3 CH3 OCH3 OCH3 HO HO OHO O O O OO N FTY720 (fingolimod) HO NH2 HO islotes pancreáticos, y la intolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus son complicaciones bien reconocidas de la inmunosupresión basada en tacrolimús. Mientras que el uso combinado de inhibidores de la calcineu- rina y glucocorticoides es particularmente diabetogénico, la incidencia de diabetes mellitus de nueva aparición después del trasplante (NODAT) fue significativamente mayor con tacrolimús en comparación a la ciclos- porina, el otro inhibidor de la calcineurina. Los pacientes obesos, afroamericanos o hispanos receptores de trasplante, o aquellos con una historia familiar de diabetes mellitus tipo 2 u obesidad están especial- mente en riesgo. Al igual que con otros agentes inmunosupresores, exis- te un mayor riesgo de tumores secundarios e infecciones oportunistas. Notablemente el tacrolimús no afecta de modo negativo al ácido úrico o al colesterol LDL. La diarrea y la alopecia son comunes en pacientes con tratamiento concomitante con micofenolato. Interacciones medicamentosas. Debido a su potencial para la nefrotoxi- cidad, las concentraciones sanguíneas de tacrolimús y la función renal deben controlarse de cerca. La administración concomitante con ciclos- porina produce nefrotoxicidad aditiva o sinérgica; por tanto, se requiere un retraso de al menos 24 horas para cambiar a un paciente de ciclospo- rina a tacrolimús. Dado que el tacrolimús se metaboliza principalmente por CYP3A, las interacciones potenciales descritas en la sección siguien- te para ciclosporina también se aplican para el tacrolimús. Por autoriza- ción, no se recomienda el uso concomitante de tacrolimús con sirolimús o ciclosporina para la profilaxis contra el rechazo del trasplante renal. Ciclosporina La ciclosporina (ciclosporina A) es un polipéptido cíclico de 11 aminoáci- dos, producida por el hongo Beauveria nivea, que inhibe la actividad de la calcineurina (Azzi et al., 2013). Mecanismo de acción. La ciclosporina forma un complejo con la ciclofili- na, una proteína del receptor citoplasmático presente en las células blan- co (figura 35-2). Este complejo se une a la calcineurina, inhibiendo la desfosforilación estimulada por el Ca2+ del componente citosólico del NFAT. Cuando el NFAT citoplasmático es desfosforilado, se transloca al núcleo y forma complejos con componentes nucleares requeridos para la activación completa de las células T, incluyendo las de transactivación de IL-2 y otros genes de linfocinas. La actividad de la fosfatasa de calcineu- rina se inhibe después de la interacción física con el complejo de ciclos- porina con ciclofilina. A nivel de la función del sistema inmune, la ciclosporina suprime alguna inmunidad humoral, pero es más eficaz contra los mecanismos inmunes dependientes de las células T o aquellos rechazos de trasplantes subyacentes y algunas formas de autoinmunidad. Preferentemente inhibe la transducción de señales de antígeno desencadenante en los linfocitos T, Figura 35-1 Estructura de los medicamentos inmunosupresores seleccionados. https://booksmedicos.org 641 In flam ación , in m un om od ulación y h em atop oyesis SECCIÓ N IV Diferenciación de células T Traducción Transcripción genética IL-2 IFN Bcl-Xb TNF Señalización proapoptótica Infliximab Adelimumab Etanercept CÉLULA T CD80 CD86MHC Abatacept Belatacept Daclizumab Basiliximab Muromonab OKT3 Ciclosporina Tacrolimús MMF Azatioprina Sirolimús Síntesis del nucleótido Calcineurina Ras PKC IP3/Ca 2+ Fos/jun Fos/jun AP-1 Cdk2 mTOR– FKBP NFATC Pi CD3 C D 2 5 CD28PLCδ1 IL-2 IL-2 IL-2RTCR Grb2 SOS Proteína tyr cinasa CD52 Jak/STAT Alemtuzumab Célula presentadora de antígenos Antígeno Activación inmunológica Expresión MHC Expresión PD-L1 en células blanco NFAT P04 FKBP el embotamiento franco de la expresión de muchas linfocinas, incluyendo IL-2, y la expresión de las proteínas antiapoptóticas. La ciclosporina también aumenta la expresión de TGF-β, un potente inhibidor de la proliferación de células T estimuladas con IL-2 y la generación de CTL (Colombo y Ammirati, 2011; Molnar et al., 2015). ADME. Debido a que la ciclosporina es muy lipófila e hidrofóbica, se for- mula para la administración clínica usando el aceite de ricino u otras estrategias para asegurar la solubilización. La ciclosporina puede admi- nistrarse por vía oral o por vía intravenosa. La preparación intravenosa se proporciona como una solución en un vehículo de aceite de ricino po- lioxietilado-etanol que debe ser diluido después en una solución de clo- ruro de sodio al 0.9% o solución de dextrosa al 5% antes de la inyección. Las formas de dosificación oral incluyen cápsulas de gelatina blanda y soluciones orales. La ciclosporina suministrada en la cápsula de gelatina blanda original se absorbe lentamente, con 20-50% de biodisponibilidad. Una formulación de microemulsión modificada, Neoral, la ha convertido en la preparación más utilizada. Tiene una biodisponibilidad más unifor- me y aumentada en comparación con la formulación original. Se propor- ciona como cápsulas de gelatina blanda de 25 y 100 mg a solución oral de 100 mg/mL. Las formulaciones originales y de microemulsión no son bioequivalentes y no se pueden utilizar de manera indistinta sin monito- rización de las concentraciones plasmáticas del fármaco y la evaluación de la función del injerto. Una segunda formulación modificada, Gengraf, está también comercializada, como Neoral, y no es intercambiable con formulaciones de ciclosporina no modificadas. Las unidades de trasplan- te necesitan educar a los pacientes que la preparación de ciclosporina conocida como Sandimmune y sus genéricos no son similares al Neoral y sus genéricos, como mismo una preparación no puede ser sustituida por otra sin el riesgo de inmunosupresión inadecuada o incremento de la to- xicidad. El riesgo de la sustitución no autorizada, inadvertida no contro- lada o sustitución inadecuada, de formulaciones no equivalentes puede dar como resultado la pérdida del injerto y otros efectos adversos del pa- ciente. Los niveles en sangre tomados después de 2 horas de administración de una dosis (los llamados niveles C2) pueden correlacionarse mejor Figura 35-2 Activación de las células T y sitios de acción de agentes inmunosupresores. El TCR reconoce antígenos unidos al MHC. Se requiere una señal coestimuladora para la activación de las células T: la interacción CD80/CD86-CD28 de la APC a la célula T. La activación conduce a la producción de IL-2 (en un asa de retro- alimentación positiva) y una serie de otros eventos, algunos de los cuales están en llaves en la esquina inferior derecha. Numerosos agentes están disponibles para suprimir la activación de células T. La ciclosporina y el tacrolimús se unen a inmunofilinas (ciclofilina y FKBP respectivamente), formando un complejo que inhibe la calcineurina fosfatasa y la desfosforilación de la calcineurina catalizada que permite la translocación de NFAT en el núcleo. Se requiere NFAT para la transcripción de IL-2 y otras citocinas relacionadas con el crecimiento y la diferenciación (linfoquinas). El sirolimús (rapamicina) funciona cadenaabajo del IL-2R, se une a FKBP; el complejo sirolimús-FKBP se une e inhibe la mTOR, una cinasa implicada en la progresión del ciclo celular (proliferación). El MMF y la azatioprina inhiben la síntesis de ácidos nucleicos, inhibiendo así la proliferación de células T. El anticuerpo muromonab (OKT3) inhibe la función de TCR mediante la interacción con su componente CD3. El basiliximab y el daclizumab bloquean la señalización de IL-2 mediante la interacción con la subunidad alfa del complejo de IL-2R (CD25). Varios anticuerpos pueden bloquear los efectos sistémicos de la liberación de TNF. El alemtuzumab, al unirse a CD52, marca la célula para la destrucción, estas células CD52+ se agotan. https://booksmedicos.org 642 In m un osup resores y tolerógen os CA PÍTU LO 35 con la AUC de otro punto único, pero ningún punto de tiempo único puede simular mejor la exposición como la monitorización frecuente del medicamento. En la práctica, si un paciente tiene signos o síntomas clínicos de toxicidad o si hay un rechazo o disfunción renal inexplicable, puede utilizarse un perfil farmacocinético para estimar la exposición sistémica de esa persona al fármaco. La absorción de la ciclosporina es incompleta siguiendo la adminis- tración oral y varía con las formulaciones utilizadas en cada paciente. La ciclosporina se distribuye extensamente fuera del compartimento vascular. Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución en estado estacionario reportado es tan alto como 3-5 L/kg en los receptores de trasplantes de órganos sólidos. La eliminación de la ciclosporina de la sangre es bifásica, con una t1/2 terminal de 5-18 h. Después de la infusión intravenosa, la eliminación es de alrededor de 5-7 mL/min/kg en receptores adultos de trasplantes renales, pero los resultados difieren de acuerdo a la edad y entre poblaciones diferentes de pacientes. Por ejemplo, la eliminación es más lenta en personas que han recibido trasplante cardiaco y más rápida en niños. Por tanto, la variabilidad entre los sujetos es tan grande que se requiere una vigilancia individual. Después de la administración oral de ciclosporina (como Neoral), el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas en sangre es de 1.5- 2 h. La administración con alimentos retrasa y disminuye la absorción. Los alimentos con mucha o poca grasa consumidas dentro de los 30 minutos de la administración del fármaco disminuyen el AUC en aproximadamente un 13% y la concentración máxima en un 33%. Esto hace que sea imperativo individualizar los regímenes de dosificación para pacientes ambulatorios. La ciclosporina es ampliamente metabolizada en el hígado por el CYP3A hepático y en menor grado en el tracto gastrointestinal y en los riñones. Se han identificado al menos 25 metabolitos en la bilis humana, las heces, la sangre y la orina. Todos los metabolitos tienen actividad biológica y toxicidad reducida en comparación con el fármaco original. La ciclosporina y sus metabolitos se excretan predominantemente a través de la bilis en las heces, con aproximadamente 6% excretados en la orina. La ciclosporina también se excreta en la leche humana. En presencia de disfunción hepática, se requieren ajustes de dosis. No son necesarios para pacientes en diálisis o con insuficiencia renal. Usos terapéuticos. Las indicaciones clínicas para la ciclosporina son el trasplante de riñón, hígado, corazón y otros órganos; artritis reumatoide; psoriasis y xeroftalmía. Sus usos en dermatología se discuten en el capítulo 70. La ciclosporina generalmente se combina con otros agentes, especial- mente glucocorticoides y azatioprina o micofenolato, y más recientemente, sirolimús. La dosis de ciclosporina varía, dependiendo del órgano tras- plantado y de otros fármacos utilizados en el (los) protocolo(s) de trata- miento específico(s). La dosis inicial no se administra antes del trasplante debido a la preocupación por la nefrotoxicidad. Para los pacientes con trasplante renal, se han desarrollado algoritmos terapéuticos para retra- sar la introducción de ciclosporina o tacrolimús hasta que se haya alcan- zado una función renal umbral. La dosificación está orientada por los signos de rechazo (dosis demasiado baja), toxicidad renal u otra (dosis demasiado alta) y una estrecha vigilancia de los niveles sanguíneos. Se debe tener mucho cuidado para diferenciar la toxicidad renal del rechazo en pacientes con trasplante de riñón. La biopsia del aloinjerto guiada por ecografía es la mejor forma de evaluar la causa de la disfunción renal. De- bido a que las reacciones adversas se han informado con mayor frecuen- cia a la formulación intravenosa, esta vía de administración se suspende tan pronto como el paciente pueda tomar el medicamento por vía oral. En la artritis reumatoide, la ciclosporina se utiliza en los casos graves que no respondieron al tratamiento con metotrexato. La ciclosporina se puede combinar con metotrexato, pero los niveles de ambos medicamen- tos deben ser controlados de cerca. En la psoriasis, la ciclosporina está indicada para el tratamiento de pacientes adultos inmunocompetentes con enfermedad discapacitante y severa para los cuales otras terapias sis- témicas están contraindicadas o han fracasado. Debido a su mecanismo de acción, existe una base teórica para el uso de ciclosporina en una va- riedad de otras enfermedades mediadas por células T. Se informa que la ciclosporina es eficaz en el síndrome ocular agudo de Behçet, uveítis en- dógena, dermatitis atópica, enfermedad inflamatoria del intestino, y el síndrome nefrótico. Incluso cuando los tratamientos habituales no surten efectos. Toxicidad. Las principales reacciones adversas a la terapia con ciclospori- na son la disfunción renal y la hipertensión; temblor, hirsutismo, hiperli- pidemia y la hiperplasia gingival también se encuentran con frecuencia. La hipertensión se produce en aproximadamente 50% del trasplante renal y en casi todos los pacientes con trasplante cardiaco. La hiperuricemia puede conducir a un empeoramiento de la gota, aumento de la actividad de la glucoproteína P e hipercolesterolemia (véanse capítulos 5, 33, y 38). La nefrotoxicidad ocurre en la mayoría de los pacientes y es la razón para el cese o la modificación de la terapia. El uso combinado de inhibidores de la calcineurina y glucocorticoides es particularmente diabetógena, aunque esto parece más problemático en pacientes tratados con tacroli- mús (véase sección anterior: “Tacrolimús”). La ciclosporina, en contrapo- sición al tacrolimús, es más probable que produzca elevaciones en el colesterol LDL. Interacciones medicamentosas. La ciclosporina interactúa con una am- plia variedad de fármacos de uso frecuente, y se debe prestar atención especial a las interacciones de medicamentos. Cualquier fármaco que afecte los CYP, especialmente el CYP3A, puede afectar las concentracio- nes sanguíneas de ciclosporina. Las sustancias que inhiben esta enzima pueden disminuir el metabolismo de la ciclosporina y aumentar las con- centraciones sanguíneas. Éstas incluyen bloqueadores de los canales de Ca2+ (p. ej., verapamilo, nicardipino); agentes antifúngicos (p. ej., flucona- zol, ketoconazol); antibióticos (p. ej., eritromicina); glucocorticoides (p. ej., metilprednisolona); inhibidores de la proteasa del HIV (p. ej., indinavir), y otros fármacos (p. ej., alopurinol, metoclopramida). El jugo de toronja inhibe el CYP3A y la bomba de salida de múltiples fármacos y la P-glucoproteína, por tanto, puede aumentar las concentraciones en sangre de ciclosporina. En contraste, los fármacos que inducen la actividad CYP3A pueden au- mentar el metabolismo de la ciclosporina y disminuir las concentraciones sanguíneas. Dichos fármacos incluyen los antibióticos (p. ej., nafcilina, rifampicina); anticonvulsivos (p. ej., fenobarbital, fenitoína), y otros (p. ej., octreótido, ticlopidina). Las interacciones entre ciclosporina y sirolimús requieren que la admi- nistraciónde los dos medicamentos esté separada por el tiempo. El siro- limús agrava la disfunción renal inducida por ciclosporina, mientras que la ciclosporina aumenta la hiperlipidemia y la mielosupresión inducida por sirolimús. Puede ocurrir nefrotoxicidad aditiva cuando la ciclospori- na se administra junto con otros fármacos y NSAID que causan la disfun- ción renal; la elevación de los niveles de metotrexato se puede producir cuando se administran conjuntamente los dos fármacos, así como puede reducir la eliminación de otros fármacos como prednisolona, digoxina, y estatinas (Azzi et al., 2013; Ekberg et al., 2007). Medicamentos antiproliferativos y antimetabólicos Sirolimús El sirolimús (rapamicina) es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus. Mecanismo de acción. El sirolimús inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación en un punto posterior de los receptores de IL-2 y otros receptores del factor de crecimiento de las células T (consulte figura 35-2). Al igual que la ciclosporina y el tacrolimús, la acción terapéutica del siro- limús requiere la formación de un complejo con una inmunofilina, en este caso FKBP-12. El complejo sirolimús-FKBP-12 no afecta la actividad de la calcineurina; más bien, se une e inhibe la proteína cinasa mTOR, que es una enzima clave en la progresión del ciclo celular. La inhibición de mTOR bloquea la progresión del ciclo celular en la fase de transición G1 → S. En modelos animales, el sirolimús no sólo inhibe el rechazo del tras- plante, GVHD, y una variedad de enfermedades autoinmunes, sino que también tiene efectos durante varios meses después de la suspensión del tratamiento, lo que sugiere un efecto de tolerancia (véase “Tolerancia”). Una indicación más reciente del sirolimús es evitar inhibidores de la cal- cineurina, incluso cuando los pacientes están estables para proteger la función renal (Schena et al., 2009). ADME. Después de la administración oral, el sirolimús se absorbe rápida- mente y alcanza una alta concentración sanguínea dentro de 1 h poste- rior a una dosis única en sujetos sanos y dentro de las 2 h después de dosis orales múltiples en pacientes con trasplante renal. La disponibili- dad sistémica es de alrededor del 15% y las concentraciones sanguíneas son proporcionales a la dosis entre 3 y 12 mg/m2. Un alimento rico en grasas disminuye la concentración máxima en sangre en un 34%; el siro- limús, por tanto, debe tomarse con y sin alimentos y deben vigilarse cui- dadosamente los niveles en sangre. Aproximadamente 40% de sirolimús en plasma está unido a proteínas, especialmente a la albúmina. El medi- camento se separa de elementos formados de la sangre (proporción entre sangre y plasma = 38 en pacientes con trasplante renal). El sirolimús es ampliamente metabolizado por CYP3A4 y es transportado por la gluco- proteína P. La mayor parte de la excreción total es a través de las heces. Aunque algunos de sus metabolitos son activos, el sirolimús en sí mismo es el componente más activo en la sangre entera y contribuye con más del 90% del efecto inmunosupresor. La t1/2 en sangre después de dosis múl- tiples en pacientes con trasplante renal estable es de 62 h. Una dosis de https://booksmedicos.org 643 In flam ación , in m un om od ulación y h em atop oyesis SECCIÓ N IV carga tres veces mayor que la dosis de mantenimiento proporcionará con- centraciones casi en equilibrio al cabo de 1 día en la mayoría de los pa- cientes. Usos terapéuticos. El sirolimús está indicado para la profilaxis del recha- zo de trasplante de órganos, habitualmente en combinación con una do- sis reducida de inhibidor de calcineurina y glucocorticoides. El sirolimús se ha usado con glucocorticoides y micofenolato para prevenir el daño renal permanente. Los regímenes de dosificación de sirolimús son relati- vamente complejos, y las concentraciones sanguíneas que se eligen como objetivos por lo general fluctúan entre 5 y 15 ng/mL. Se recomienda que la dosis de mantenimiento diario se reduzca en aproximadamente un ter- cio en los pacientes con hepatopatías. El sirolimús también se ha incorpo- rado a los estents para inhibir la proliferación local de células y obstrucción de vasos sanguíneos (Moes et al., 2015). Toxicidad. El uso de sirolimús en pacientes con trasplante renal se asocia con un aumento en el colesterol sérico y los triglicéridos dependiente de la dosis que pueden requerir tratamiento. Aunque la inmunoterapia con siro- limús per se no es considerada nefrotóxica, los pacientes tratados con ciclosporina más sirolimús tienen deterioro de la función renal en com- paración con los pacientes tratados con ciclosporina sola. El sirolimús puede empeorar la proteinuria y debe usarse con precaución en pacien- tes con GFR por debajo del 30% o proteinuria; estas condiciones pueden empeorar la insuficiencia renal. La función renal y la proteinuria, por tanto, se deben controlar de cerca en tales pacientes. El linfocele, una co- nocida complicación quirúrgica asociada con el trasplante renal se incre- menta de una manera dependiente de la dosis por sirolimús, lo que obliga a emprender una vigilancia posoperatoria estricta. Otros efectos adversos comprenden anemia, leucopenia, trombocito- penia, úlcera de la boca, hipocaliemia, y efectos GI. Se puede producir una cicatrización retrasada de la herida con el uso de sirolimús. Este in- hibidor de mTOR ha demostrado tener efecto anticancerígeno, especial- mente en el cáncer de piel; se considera el inmunosupresor de elección en pacientes con antecedentes de enfermedad maligna. El temsirolimús está aprobado específicamente para cáncer del riñón (pero no para la piel), mientras que el everolimús está aprobado para una variedad de cánceres (pero no cáncer de piel). Al igual que con otros agentes inmuno- supresores, existe un mayor riesgo de infecciones. Interacciones medicamentosas. Debido a que el sirolimús es un sustrato para CYP3A4 y es transportado por la glucoproteína-P, se requiere mucha atención a las interacciones con otros fármacos que son metabolizados y transportados por estas proteínas (véanse capítulos 5 y 6). Puede ser ne- cesario el ajuste de la dosis cuando el sirolimús se administra junto con inhibidores del CYP3A4 y P-glucoproteína (como diltiazem) o inductores fuertes (tales como rifampicina) (Alberú et al., 2011; Euvrard et al., 2012). Everolimús El everolimús [40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina] está aprobado por la FDA para el tratamiento del astrocitoma, cáncer de mama, profilaxis del re- chazo del trasplante de riñón e hígado, tumor neuroendocrino pancreá- tico, angiomiolipoma renal y cáncer de células renales. Está química y estrechamente relacionado con el sirolimús, pero tiene una farmacociné- tica distinta. La principal diferencia es una t1/2 más corta y por tanto un tiempo menor para alcanzar las concentraciones en equilibrio del fárma- co. La dosis es un miligramo por kilogramo, similar a la del sirolimús (pero no la misma). En la profilaxis del rechazo de trasplante renal, la dosis inicial de everolimús es de 0.75 mg dos veces al día, con ajuste más tarde basado en las concentraciones séricas. Al igual que con el sirolimús, la combinación de un inhibidor de la calcineurina y un inhibidor de mTOR empeora la función renal a un año de tratamiento que con la tera- pia de inhibidor de calcineurina solo, lo que sugiere una interacción en- tre los fármacos inhibidores de mTOR y los inhibidores de la calcineurina que reduce el rechazo, pero aumenta la toxicidad. La toxicidad de evero- limús y el potencial para las interacciones medicamentosas parecen ser iguales con sirolimús (Budde et al., 2011; Moes et al., 2015). Al igual que el sirolimús, se requiere la individualización de la dosis y la vigilancia te- rapéutica del fármaco. Azatioprina La azatioprina es un antimetabolito purínico. Es un derivado de imidazo- lil de 6-mercaptopurina, cuyos metabolitos pueden inhibir la síntesis de purinas. Mecanismode acción. Después de la exposición a los nucleófilos tales como glutatión, la azatioprina se desdobla a 6-MP, la que a su vez se con- vierte en metabolitos adicionales que inhiben la síntesis de novo de la de purina (véase capítulo 66). Un nucleótido fraudulento, 6-tio-IMP, se con- vierte a 6-tio-GMP y finalmente a 6-tio-GTP, que se incorpora en el DNA. La proliferación celular por tanto se inhibe, y con ello muy diversas fun- ciones de los linfocitos. La azatioprina parece ser un agente inmunosu- presor más potente que 6-MP (Hardinger et al., 2013). ADME. La azatioprina se absorbe bien por vía oral y alcanza los niveles máximos en sangre en 1-2 h después de la administración. La t1/2 de la azatioprina es de aproximadamente 10 minutos, y la t1/2 de la 6-MP es de aproximadamente 1 hora. Otros metabolitos tienen una t1/2 de hasta 5 horas. Las concentraciones sanguíneas tienen un valor diagnóstico li- mitado debido a un metabolismo extenso, una actividad significativa de muchos metabolitos diferentes y las altas concentraciones alcanzadas en los tejidos. La azatioprina y la mercaptopurina están unidas moderada- mente a las proteínas plasmáticas y se dializan parcialmente. Ambas se eliminan rápidamente de la sangre por oxidación o metilación en el híga- do o en los eritrocitos. La depuración renal tiene poco impacto en la efec- tividad biológica o en la toxicidad. Usos terapéuticos. La azatioprina está indicada como un complemento para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos y en la artritis reumatoide severa. La dosis inicial habitual de azatioprina es de 3-5 mg/ kg/d. Se usan dosis iniciales más bajas (1 mg/kg/d) en el tratamiento de la artritis reumatoide. Deben controlarse las pruebas de hemograma completo y de la función hepática. Toxicidad. El principal efecto secundario de la azatioprina es la supre- sión de la médula ósea, con leucopenia (frecuente), trombocitopenia (me- nos común), o anemia (poco común). Otros efectos adversos importantes son mayor susceptibilidad a las infecciones (especialmente varicela y vi- rus del herpes simple), hepatotoxicidad, alopecia, toxicidad GI, pancrea- titis, y un mayor riesgo de neoplasia. Interacciones medicamentosas. La xantina oxidasa, una enzima de gran importancia en el catabolismo de los metabolitos de la azatioprina, es bloqueada por el alopurinol. Por tanto, se debe evitar la combinación de azatioprina con alopurinol. Los efectos adversos resultantes y de la coadmi- nistración de azatioprina con otros agentes mielosupresores o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina son leucopenia, trombocito- penia y anemia como resultado de la mielosupresión. Micofenolato mofetilo El micofenolato mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del MPA (Darji et al., 2008; Molnar et al., 2015). Mecanismo de acción. El micofenolato mofetilo es un profármaco que se hidroliza rápidamente al fármaco activo MPA, un inhibidor selectivo no competitivo, ni reversible de la monofosfato de inosina deshidrogenasa (IMPDH), un enzima en la vía de la síntesis de nucleótidos de guanina de novo. Los linfocitos B y T son altamente dependientes de esta vía de proli- feración; por tanto, el MPA inhibe selectivamente la proliferación y funcio- nes de los linfocitos, incluidas la formación de anticuerpos, la adherencia celular y la migración. ADME. El micofenolato mofetilo experimenta un metabolismo rápido y completo para el MPA después de la administración oral o intravenosa. El MPA se metaboliza luego en glucurónido inactivo MPAG. El fármaco ori- ginal se elimina de la sangre en unos minutos. La t1/2 de MPA es ∼16 h. La mayoría (87%) se excreta en la orina como MPAG. Las concentraciones plasmáticas de MPA y MPAG aumentan en pacientes con insuficiencia renal. Usos terapéuticos. El micofenolato mofetilo está indicado para la profi- laxis del rechazo de trasplantes, y se utiliza casi siempre en combinación con glucocorticoides y un inhibidor de la calcineurina, pero no con aza- tioprina. El tratamiento combinado con sirolimús es posible, aunque en el potencial de las interacciones farmacológicas es necesaria una vigilan- cia cuidadosa de las concentraciones del fármaco. La dosis aprobada para la profilaxis de rechazo de trasplante de hígado es de 1 g dos veces al día. Para trasplantes renales, se administra 1 g por vía oral o intravenosa (du- rante 2 h) dos veces al día (2 g/día). Una dosis más alta, 1.5 g dos veces al día (3 g/d) puede ser recomendada para los pacientes de África y Améri- ca con trasplante renal y en todos los pacientes con trasplante cardiaco y del hígado. El MMF es ampliamente utilizado con indicación extraoficial en el lupus sistémico. El MMF se ha utilizado para tratar diversos trastor- nos inflamatorios, que incluyen la esclerosis múltiple y la sarcoidosis. Una formulación de liberación retardada de MPA está disponible; no li- bera MPA en condiciones ácidas (pH <5), como en el estómago, pero es soluble en pH neutro, como en el intestino. El recubrimiento entérico ocasiona un retraso en el tiempo para alcanzar las concentraciones máxi- mas de MPA (Darji et al., 2008). Toxicidad. Las principales toxicidades de MMF son hematológicas y GI: leucopenia, aplasia eritrocítica pura, diarrea y vómitos. La formulación de MPA se ha introducido para reducir la incidencia del trastorno gas- trointestinal y ha tenido resultados variables. También hay una mayor https://booksmedicos.org 644 In m un osup resores y tolerógen os CA PÍTU LO 35 incidencia de algunas infecciones, especialmente sepsis asociada con ci- tomegalovirus. El tacrolimús en combinación con FMM, se ha asociado con activación de virus poliomas como el BK que puede causar nefritis intersticial. El uso de micofenolato en el embarazo se asocia con anoma- lías congénitas y un mayor riesgo de pérdida de embarazo. Interacciones medicamentosas. El tacrolimús retrasa la eliminación de MMF por la conversión alterada de MPA a MPAG. Esto puede aumentar la toxicidad gastrointestinal. La administración simultánea con antiácidos que contienen aluminio o hidróxido de magnesio conduce a una disminu- ción de la absorción de MMF; y por tanto, estos fármacos no deberían ser administrados de manera simultánea. El MMF no debe usarse con coles- tiramina u otros medicamentos que afecten la circulación enterohepática. Dichos fármacos disminuyen las concentraciones de MPA en plasma, probablemente al unirse MPA libre en los intestinos. El aciclovir y el gan- ciclovir pueden competir con MPAG por la secreción tubular, lo que po- siblemente origine mayores concentraciones sanguíneas tanto del MPAG como de los agentes antivirales, un efecto que puede ser agravado en pa- cientes con insuficiencia renal. La vigilancia de los niveles de micofeno- lato en el suero no se realiza rutinariamente (Darji et al., 2008). otros agentes antiproliferativos y citotóxicos Muchos de los agentes citotóxicos y antimetabólicos utilizados en qui- mioterapia del cáncer (véase capítulo 66) son inmunosupresores debido a sus acciones en los linfocitos y otras células del sistema inmune. Otros fármacos citotóxicos que han sido utilizados en forma extraoficial como agentes inmunosupresores son metotrexato, ciclofosfamida, talidomida, y clorambucilo. El metotrexato se usa para la profilaxis y tratamiento con- tra la GVHD, la artritis reumatoide, la psoriasis, el pénfigo bulloso, y al- gunos tipos de cáncer. La ciclofosfamida y el clorambucilo se usan en la leucemia y linfomas y en una variedad de otros tumores malignos. La ci- clofosfamida también es aprobada por la FDA para el síndrome nefrótico en niños y se utiliza de manera generalizada en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico grave, MS y vasculitis como la granulomatosis de Wegener. La leflunomida es un inhibidor de la síntesis de pirimidina in- dicado para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide. Se ha ob- servado un mayor uso empírico de este fármaco en el tratamiento de la nefropatía por poliomavirusque se observa en receptores de trasplante renal con inmunodepresión. No hay estudios controlados de nefropatía por poliomavirus BK que demuestren la eficacia comparada con pacien- tes testigos que se tratan con supresión o reducción de la inmunodepre- sión únicamente. El fármaco inhibe la deshidrogenasa de dihidroorotato en la vía de novo de la síntesis de pirimidina. Es hepatotóxico y puede causar daño al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. Fingolimod El fingolimod es el primer agente en una nueva clase de moléculas peque- ñas, agonistas S1P-R. Este profármaco S1P-R reduce la recirculación de los linfocitos procedentes del sistema linfático hacia la sangre y los tejidos periféricos, eliminando los linfocitos de las lesiones inflamatorias y tras- plante de órganos. Mecanismo de acción. El fingolimod causa el secuestro de manera espe- cífica y reversible de los linfocitos del hospedero hacia los ganglios linfá- ticos y placas de Peyer y por tanto se aleja de la circulación, protegiendo de esta manera las lesiones y los injertos de ataque mediados por linfoci- tos T. El fingolimod no deteriora las funciones de células T y B. La cinasa 2 de esfingosina fosforilato fingolimod, el producto fingolimod-fosfato es un agonista potente en S1P-R, produciendo la circulación de linfocitos alterado. Usos terapéuticos. El fingolimod no es útil para el tratamiento del recha- zo del trasplante, pero es eficaz y aprobado por la FDA como tratamiento de primera línea en la MS (véase MS en la sección; Pelletier y Hafler, 2012). Toxicidad. La linfopenia, el efecto secundario predecible y más común del fingolimod, se revierte al suspender el medicamento. De mayor preo- cupación es el efecto cronotrópico negativo en el corazón, que ha sido observado con la primera dosis en hasta 30% de los pacientes (Vincenti y Kirk, 2008). En la mayoría de los pacientes, la frecuencia cardiaca vuelve a la línea de base dentro de las 48 horas, y el resto vuelve a la línea de ba- se a partir de entonces. Anticuerpos de inmunosupresión y proteína del receptor de fusión Los policlonales y mAb contra los antígenos de superficie de los linfocitos son ampliamente utilizados para la prevención y el tratamiento del recha- zo del trasplante de órganos. Los antisueros policlonales se generan me- diante inyecciones repetidas de timocitos humanos (ATG) o contra linfocitos (ALG) en animales y purificando después la fracción de inmu- noglobulina del suero. Estas preparaciones varían en eficacia y toxicidad de lote a lote. Se ha demostrado que la capacidad de producir mAb (figura 35-3) son los problemas de eficacia y toxicidad más variables vistos con los produc- tos policlonales, pero los mAb se limitan más a sus objetivos específicos. La primera generación de anticuerpos de murinos de mAb se ha reem- plazado con los anticuerpos monoclonales humanizados o completamen- te humanos más recientes que carecen de antigenicidad, tienen una t1/2 prolongada, y pueden ser objeto de mutagénesis para modificar su afini- dad por los receptores Fc. Otra clase de agentes biológicos que se están desarrollando tanto para la autoinmunidad como para el trasplante son las proteínas receptoras de fusión. Estos agentes constan de dominios de unión a ligandos de los re- ceptores unidos a la región Fc de una inmunoglobulina (por lo general IgG1) para obtener una mayor t1/2 (Baldo, 2015). Ejemplos de tales agen- tes incluyen abatacept (CTLA4-Ig) y belatacept (una segunda generación de CTLA4-Ig) discutida en la sección bloqueo coestimulante. Globulina antitimocito La globulina antitimocítica es una globulina gamma purificada a partir del suero de conejos con timocitos humanos inmunizados (Thiyagarajan et al., 2013). Se comercializa como un producto estéril liofilizado para ad- ministración intravenosa después de la reconstitución con agua estéril. El ATG es una de las muchas preparaciones de globulina inmune utilizadas terapéuticamente, para la inmunización pasiva general (véanse tabla 35-2 y capítulo 36). Mecanismo de acción. La globulina antitimocítica contiene anticuerpos citotóxicos que se unen a CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, CD44, CD45 y HLA clases I y II en la superficie de las moléculas de los linfocitos T humanos. Los anticuerpos agotan los linfocitos circulantes por citotoxicidad directa (mediada por complemento y por mecanismos celulares) y bloquean la función de los linfocitos mediante la unión a mo- léculas de la superficie celular implicadas en la regulación de la función celular. Usos terapéuticos. La globulina antitimocítica está indicada para la in- ducción de la inmunosupresión, aunque las indicaciones aprobadas son sólo para el tratamiento y la profilaxis del rechazo del trasplante renal agudo en combinación con otros agentes inmunosupresores y para el tra- tamiento de la anemia aplásica. Los fármacos eliminadores antilinfocíti- cos (timoglobulina, Atgam, y OKT3) no están registrados para su uso como inductores de la inmunosupresión. Una serie de globulina antiti- mocitos se da a menudo a los pacientes con trasplante renal con retraso en el funcionamiento del injerto para evitar el tratamiento temprano con los inhibidores de la calcineurina nefrotóxicos, ayudando de esta manera en la recuperación de la lesión isquémica por la reanudación del riego. La dosis recomendada de timoglobulina para el rechazo agudo de riñón es de 1.5 mg/kg/d (durante 4-6 h) durante 7-14 días. El recuento medio de células T disminuye al segundo día del tratamiento. La dosis recomenda- da de Atgam para el rechazo agudo de riñón es de 10-15 mg/kg/d duran- te 14 días. El ATG también se usa para el rechazo de otros tipos de trasplantes de órganos y para la profilaxis del rechazo. Toxicidad. Los anticuerpos policlonales son proteínas xenogénicas que pueden provocar efectos secundarios importantes, que incluyen fiebre y escalofríos con el potencial para hipotensión. La premedicación con corti- costeroides, acetaminofén o un antihistamínico y de la administración del antisuero por infusión lenta (más de 4-6 horas) en un vaso sanguíneo de gran diámetro minimiza tales reacciones. Pueden ocurrir la enfermedad del suero y la glomerulonefritis; la anafilaxia es rara. Las complicaciones hematológicas incluyen leucopenia y trombocitopenia. Como con otros agentes inmunosupresores existe un mayor riesgo de infección y neopla- sias malignas, especialmente cuando se combinan con múltiples agentes inmunosupresores. No se han descrito interacciones con otros medica- mentos; se forman anticuerpos anti-ATG pero no limitan su uso repetido. Anticuerpos monoclonales Inmunoterapia y la naturaleza de la coestimulación y la inhibición Múltiples moléculas coestimuladoras e inhibidoras interactúan para regu- lar las respuestas de las células T. La activación de la inmunización requie- re dos señales que emanan de la interacción de proteínas de membrana en APC y células T (figuras 34-5A y 34-5B). Un número creciente de anticuer- pos dirigidos a estas proteínas que interactúan permite la interrupción de la activación inmune para producir un estado de supresión inmune. Las https://booksmedicos.org 645 In flam ación , in m un om od ulación y h em atop oyesis SECCIÓ N IV Seleccionar y clonar células híbridas en el medio HAT Cribado para clones específicos que secretan anticuerpos HPRT– lg– Células B de mieloma HPRT – lg+ Células B de bazo/ganglios linfáticos La inmunización con el antígeno específico Hibridoma Células de fusión Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y YY Y Y YY Y YY Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y YY Y YY YY YY Y YY Y Y Y Clones extendidos Células de mieloma en cultivo YY YY Y YY Y YY Y YYYY YY YY TABLA 35-2 ■ Preparaciones de inmunoglobulina seleccionada noMBRE GEnÉRIco SInónIMoS coMUnES oRIGEn Globulina antitimocítica ATG Conejo Inmunoglobulina intravenosa del botulismo BIG-IV Humano Inmunoglobulina de citomega- lovirus intravenosaCMV-IGIV Humano Inmunoglobulina de la hepati- tis B HBIG Humano Inmunoglobulina intramuscular Gammaglobulina, IgG, IGIM Humano Inmunoglobulina intravenosa IVIG Humano Inmunoglobulina subcutánea IGSC Humano Inmunoglobulina antilinfocítica ALG, globulina antiti- mocítica (equino), ATG (equino) Equino Inmunoglobulina antirrábica RIG Humano Inmunoglobulina Rho (D) intramuscular Rho[D] IGIM Humano Inmunoglobulina Rho (D) intravenosa Rho[D] IGIV Humano Inmunoglobulina Rho (D) en microdosis Rho [D] IG en microdosis Humano Inmunoglobulina antitetánica TIG Humano Inmunoglobulina antivariólica intravenosa VIGIV Humano figuras 35-2 y 35-4 señalan algunos de estos anticuerpos, que son particu- larmente útiles para prevenir el rechazo después del trasplante de órga- nos, tal como se resume en el material que sigue. En lo que podría considerarse un sistema antiparalelo de activación, regulación inhibitoria de la actividad de las células T, también puede ser el resultado de la interacción de ligandos de membrana pareada de APC y células T (figura 35-4C). Estos puntos de regulación negativa se llaman puntos de control inmune. Al dirigirse y bloquear estos puntos de control inmunológico, los anticuerpos pueden permitir que la activación de las células T proceda, sin restricciones por la regulación a la baja (figuras 35- 4C y 35-4D). La activación de los ataques inmunes de las células tumorales median- te el bloqueo de los puntos de control inmunológico está produciendo nuevas opciones terapéuticas para la terapia del cáncer (Callahan et al., 2016; Topalian et al., 2015). El capítulo 67 presenta el uso de la inmunote- rapia en el tratamiento del cáncer. Anticuerpos monoclonales anti-CD3 El CD3 es un componente del complejo de TCR en la superficie de los linfocitos T humanos (figura 35-2). Los anticuerpos dirigidos a la cadena ε de CD3 se han usado con considerable eficacia en el trasplante huma- no. El anticuerpo anti-CD3 es monoclonal y se dirige a la cadena CD3 del TCR, induciendo su endocitosis y la inactivación y eliminación de células T a través de la fagocitosis. El original IgG2a de ratón antihumano CD3 mAb, muromonab-CD3 (OKT3) ya no es comercializado debido a los efectos secundarios: es frecuentemente causa del síndrome de libera- ción de citocinas y edema pulmonar grave. Sin embargo, el muromonab sigue registrado por la FDA y podría reintroducirse en el mercado en cualquier momento. De manera reciente se han desarrollado mAb anti-CD3 genéticamente modificados que están “humanizados” para minimizar la aparición de receptores antianticuerpos y se han mutado para evitar la unión a recep- tores Fc. En ensayos clínicos iniciales, un mAb anti-CD3 humanizado que no se une a los receptores de Fc revirtió el rechazo de aloinjerto renal sin el síndrome de liberación de citocina en la primera dosis. Los mAb an- ti-CD3 humanizados también se encuentran en ensayos de fase 3 en pa- cientes con diabetes autoinmune tipo 1. Figura 35-3 Generación de mAb. Los ratones se inmunizan con el antígeno seleccionado, y en el bazo o el ganglio linfático se recolectan y se separan las células B. Estas células B se fusionan con un mieloma de células B adecuado seleccionado por su capacidad para crecer en un medio suplementado con HAT (hipoxan- tina, aminopterina y timidina). Sólo las células de mieloma que se fusionan con las células B pueden sobrevivir en un medio suplementado con HAT. Los hibridomas se expanden en cultivo. Los hibridomas de interés se basan en una técnica de cribado específica y luego se clonan por dilución limitante. Los mAb pueden usarse directamente como sobrenadantes o fluido de ascitis para uso experimental, pero se purifican para uso clínico. https://booksmedicos.org 646 In m un osup resores y tolerógen os CA PÍTU LO 35 A B D APC APC APC Células T CD154 CD28 CD80/2 CD40 MHC TCR antígeno 1 MHC TCR antígeno 1 MHC TCR antígeno 1 CD86 (+) abatacept belatacept nivolumab pembrolizumab CD28 PD-L1 PD1 CD28 CD80 CD86 C APC MHC TCR antígeno 1 PD1 (–) PD-L1 CD152 (–) CD28 CD80 CD86 CD80 2 CD86 Agotamiento de células T Señales inhibidoras Anticuerpo monoclonal anti-CD52 (alemtuzumab) El alemtuzumab es un mAb anti-CD52 humanizado que se está ago- tando. Mecanismo de acción. El alemtuzumab se une a la proteína CD52 que se expresa de forma salvaje en los linfocitos B y T, así como en los macrófa- gos, células NK y algunos granulocitos. La unión del alemtuzumab a CD52 induce la lisis de las células dependientes del anticuerpo y una leu- copenia profunda que puede durar más de un año (Jones y Coles, 2014). Usos terapéuticos. El alemtuzumab se usa principalmente para la induc- ción de la terapia inmunosupresora y permite evitar las dosis altas de es- teroides. Para los trasplantes, el régimen más común es una sola dosis intraoperatoria de 30 mg. El alemtuzumab también se usa para el trata- miento de rechazos refractarios agudo mediados por células y por anticuer- pos con la misma dosis utilizada durante la inducción. El medicamento tiene licencia para el manejo de CLL y MS (CAMMS223 Investigators et al., 2008). Toxicidad. La neutropenia sigue siendo el efecto adverso más común ob- servado con el alemtuzumab. Casi la mitad de los pacientes también expe- rimentarán trombocitopenia y anemia. Otro efecto secundario importante es la anemia hemolítica autoinmune y otras enfermedades autoinmunes que se cree que son inmunes a la reconstitución después de un agotamien- to profundo de los linfocitos. Anticuerpos antirreceptores de IL-2 (anti-CD25) El daclizumab es un mAb quimérico de IgG1 humana/región que determi- na la complementariedad, de origen murino humanizado. El basiliximab es un mAb quimérico murino humano. Ambos tienen licencia para su Figura 35-4 Activación de linfocitos T: coestimulación y puntos de verificación coinhibitorios. Numerosas proteínas CD de membrana pueden expresarse en APC en los linfocitos T que conducen a interacciones de señalización entre ligandos y receptores. Estas interacciones pueden mejorar o reducir el estado de activación de los linfocitos T. Se necesitan dos señales para activar el linfocito T: la presentación de un antígeno al ligando de TCR y la señalización por un “coestimulador” adicional juntos. A. La señal primaria, la señal 1, es la interacción del TCR con el complejo MHC-antígeno en la APC. La activación requiere una segunda interacción coestimulatoria. B. Señal 2, la interacción coestimulatoria entre CD28 en el linfocito T (el receptor coestimulador) y el ligando coestimulador en la APC, CD80/CD86, conduce a la activación de los linfocitos T. Las señales coestimuladoras adicionales, tales como la interacción de CD154 con CD40 sobre la APC, pueden lograr una mejoría adicional de los linfocitos T (+). En la falta de coestimulación, una célula T puede convertirse en anérgica o no respondedora. C. Las interacciones adicionales de células APC-T pueden ocurrir después de la activación de las células T, y algunas pueden ser inhibitorias, proporcionando inmunidad en los puntos de control que son importantes para la reducción de la autoinmunidad y para regular el tamaño y la extensión de la respuesta inmune. Por ejemplo, la interacción de CD152 (CTLA4) con CD80/86 produce señales inhibitorias que atenúan la activación y proliferación de linfocitos T (–). CD28 y CD152 compiten para unirse a CD80/CD86. Como la figura indica, la afinidad de CD152 por CD80/CD86 excede la de CD28, y el equilibrio se encuentra hacia la formación del complejo de señalización inhibitorio, CD152-CD80/CD86. Las células T pueden expresar cantidades variables de otra modificación impor- tante, PD1 (CD279). Cuando han interactuado con ligandos por PD-L1, PD-1 produce señales inhibitorias (actividad de la fosfatasa de proteína, ↓ la señaliza- ción por la actividad de TCR y ↓ la actividad MAPK; véase figura 35-2) y reduce la proliferación de las células T, lo que conduce al agotamientode las células T, a un estado de hiporreactividad. Cuando PD1 es altamente expresado, como durante las condiciones de la infección viral crónica y cáncer, la supresión de la actividad de los linfocitos T a través de esta vía puede ser muy eficaz; esta vía puede facilitar la replicación viral continua y la progresión tumoral. D. Estos puntos de control inmunológico son útiles para la regulación farmacológica de la activación de los linfocitos T. Por ejemplo, los agentes abatacept y belatacept son proteínas de fusión que contienen el dominio de CTLA4 de CD154 y actúan como señuelos. Estos agentes bloquean la coestimulación de las células T por CD80/CD86 (véanse ejemplos adicionales en la figura 35-2) de unión. El nivolumab y el pembrolizumab son anticuerpos a PD1 y bloquean la interacción de PD1 con PD-L1, bloqueando de este modo la supresión inmune que se produciría normalmente y produciendo un estado de hiperactividad inmune. Los inhi- bidores del punto de control que aumentan la respuesta inmune se utilizan en la terapia del cáncer (véase capítulo 67). Los anticuerpos pueden ser diseñados para ser ligandos estimuladores en los puntos de control, para ayudar en la generación de un estado de supresión inmune que podría ser útil en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes. https://booksmedicos.org 647 In flam ación , in m un om od ulación y h em atop oyesis SECCIÓ N IV Porción extracelular de CTLA4 (CD152) Fragmento del dominio FC de Ig Mutaciones en las posiciones 29 y 105 confieren potencia aumentada uso conjuntamente con la ciclosporina y los corticosteroides para la pro- filaxis del rechazo agudo de órganos en pacientes que reciben trasplantes renales. Mecanismo de acción. El mAb anti-CD25 se une con alta afinidad a la subunidad α del receptor de IL-2 (figura 35-2) y actúa como un antagonista del receptor, inhibiendo la activación de los linfocitos T y la proliferación sin inducir la lisis celular (tabla 35-1). El daclizumab tiene una afinidad algo menor, pero tiene una semivida más larga (20 días) que el basiliximab (Brennan et al., 2006). Además, la inducción de linfocitos T CD56+ y CD4+ se asocia con la respuesta a la terapia en pacientes con EM (D’Ami- co et al., 2015). Usos terapéuticos. Los mAb anti-CD25 se usan para la terapia de induc- ción en el trasplante de órganos sólidos. También se encuentran en ensa- yos clínicos de fase 3 en pacientes con EM. La t1/2 larga de daclizumab (20 días) da como resultado la saturación de los linfocitos circulantes de IL- 2Rα hasta 120 días después del trasplante. El daclizumab se administra en cinco dosis (1 mg/kg por vía intravenosa durante 15 minutos en 50- 100 mL de solución salina normal) comenzando en el preoperatorio in- mediato y, posteriormente, a intervalos quincenales. La t1/2 del basiliximab es de 7 días. En los ensayos, el basiliximab ha si- do administrado en una dosis fija de 20 mg antes de la cirugía y en los días 0 y 4 después del trasplante. Este régimen de basiliximab saturó los linfo- citos circulantes IL-2R durante 25-35 días después del trasplante. Se uti- lizó basiliximab con un régimen de mantenimiento consistente en ciclosporina y prednisona y se encontró que era seguro y eficaz cuando se utilizaba en un régimen de mantenimiento consistente en ciclospori- na, MMF y prednisona. Si bien el daclizumab y el basiliximab son comparables en efectividad, el daclizumab tiene un régimen de dosificación más costoso. El alto costo ha reducido la demanda, y ahora se produce sólo para su uso en el trata- miento de la EM. Toxicidad. El basiliximab y el daclizumab parecen ser relativamente se- guros como agentes de inducción, y la mayoría de los ensayos clínicos informan reacciones adversas similares a las del placebo. No se ha obser- vado ningún síndrome de liberación de citocinas, pero pueden ocurrir reacciones anafilácticas y trastornos linfoproliferativos raros e infeccio- nes oportunistas. No se han descrito interacciones con otros medicamen- tos. Belatacept, una proteína de fusión El belatacept es una proteína de fusión compuesta de un fragmento Fc mo- dificado de una inmunoglobulina humana unida al dominio extracelular del CTLA4 (CD152) que está presente en las células T (figura 35-5). Esta segunda generación de CTLA4-Ig tiene dos sustituciones de aminoáci- dos, aumento de su afinidad por CD80 (dos veces) y CD86 (cuatro veces), produciendo un aumento de 10 veces en la potencia in vitro en compara- ción con CTLA4-Ig (Chinen et al., 2015). Mecanismo de acción. La inducción de respuestas inmunes específicas por los linfocitos T requiere dos señales: una señal específica de antígeno a través del TCR y una señal coestimuladora proporcionada por la inte- racción de moléculas tales como CD28 en los linfocitos CD4 con CD80 y CD86 en APC y CD2 contratado por LFA-3 (CD58) en linfocitos CD8 (fi- gura 35-4) (Riella y Sayegh, 2013). El belatacept es un bloqueador de la coestimulación de los linfocitos T selectivos que potentemente unen la superficie celular de ligandos coestimuladores (CD80 y CD86) presente en la APC, interrumpiendo su interacción con CD28 en los linfocitos T (señal 2). La inhibición de la señal 2 inhibe la activación de los linfocitos T, promoviendo anergia y apoptosis. Disposición y farmacocinética. El belatacept es la primera terapia de man- tenimiento intravenoso en el trasplante de órganos sólidos. La farmacoci- nética del belatacept se determina para ser lineal, con infusión intravenosa de orden cero y eliminación de primer orden dentro del rango de la dosis estándar de 5-10 mg/kg. La t1/2 de belatacept es de aproximadamente 11 días. Usos terapéuticos. Los estudios preclínicos de trasplante renal mostra- ron que el belatacept no inducía tolerancia, pero sí prolongaba la super- vivencia del injerto. El belatacept es aprobado por la FDA como una alternativa a los inhibidores de la calcineurina como una estrategia para prevenir la toxicidad de los inhibidores de la calcineurina a largo plazo (Satyananda y Shapiro, 2014; Talawila y Pengel, 2015). El belatacept ha si- do aprobado específicamente para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos que reciben un trasplante de riñón en combinación con la inducción de basiliximab, MMF y corticosteroides. El ensayo BENEFIT comparó dos regímenes basados en belatacep para ciclosporina y mostró una mejor función renal y perfil metabólico en los pacientes tratados con belatacept en comparación con los tratados con ciclosporina. Los pacientes fueron inducidos con basiliximab y manteni- dos con MMF y prednisona disminuida gradualmente. Si bien con fre- cuencia se requieren infusiones de belatacept relativamente temprana después del trasplante, se convierte una vez al mes para el final del pri- mer o tercer mes, dependiendo del régimen de dosificación elegido (Mas- son et al., 2014). Toxicidad. Se ha observado un aumento del riesgo de trastorno linfoproli- ferativo postrasplante en pacientes seronegativos al virus de Epstein-Barr con el tratamiento con belatacept. Por tanto, su uso está restringido a pa- cientes seropositivos del virus de Epstein-Barr. Las reacciones relaciona- das con la infusión ocurren con poca frecuencia, y el medicamento generalmente es bien tolerado (Masson et al., 2014). Interacciones medicamentosas. No se han reportado interacciones far- macocinéticas específicas entre medicamentos con el belatacept (Pestana et al., 2012). Enfoque general para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes La asociación del genoma amplio da una mirada en torno a las variantes genéticas agrupadas alrededor de un grupo de enfermedades que pare- cen estar mediadas por respuestas autoinmunes (Farh et al., 2015). Tera- péuticamente, estas enfermedades responden bien a la inmunosupresión y al uso de mAb dirigidos contra rutas de citocinas. Sin embargo, estas investigaciones han revelado que una variante de riesgo en una enferme- dad que puede ser protectora en otra (Maier et al., 2009),
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