ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS

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ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS
ANOMALÍAS Y MUTACIONES CROMOSOMICAS 
INTRODUCCION
 Los cromosomas son los portadores de la mayor parte del material genético y condicionan la organización de la vida y las características hereditarias de cada especie. Se consiguió ver los cromosomas al microscopio mediante tinciones especiales, descubriéndose una serie de propiedades: 
Todos los individuos de una misma especie tienen el mismo número de cromosomas
Los cromosomas se duplican durante la división celular y, una vez completada, recuperan el estado original 
Los cromosomas de una célula difieren en tamaño y forma, y de cada tipo se encuentran dos ejemplares.
 
Durante la formación de células sexuales (meiosis) el número de cromosomas baja a N. La fertilización del óvulo por el espermatozoide, restaura el número de cromosomas a 2N, de los cuales N proceden del padre y N de la madre
Además de los cromosomas usuales, existen los cromosomas “X” e “Y” que condicionan el sexo. El cromosoma “X” está presente en dos copias en las hembras, mientras que los varones tienen un cromosoma “X” y un cromosoma “Y”. 
Los cromosomas se observan mejor al microscopio durante la metafase, a partir de las fotografías obtenidas en esta fase, se crea el cariotipo, agrupando los cromosomas por parejas. 
Dotación cromosómica humana
Cariotipo humano: 46 XY
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Los cromosomas humanos
Las células somáticas contienen el complemento 
diploide (2n) constituido por 23 pares de cromosomas
Las células reproductivas (gametos) contienen 
el complemento haploide (n) constituido por 23 cromosomas, 
un representante de cada pareja
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Elementos característicos del cromosoma (metafásico)
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Clases de cromosomas por la posición del centrómero
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Cromosoma metafásico
Cromátida
Centrómero
Microscopia electrónica de barrido
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El cromosoma metáfasico tiene doble cantidad de ADN porque ya se ha duplicado la molécula de ADN.
El cromosoma metafásico tiene una estructura doble formada por dos subunidades idénticas asociadas que se denominan cromátidas
Cariotipo: conjunto de cromosomas que caracteriza a una especie.
Cariotipo humano
 46 cromosomas
23 pares de homólogos
22 pares de autosomas
 1 par de gonosomas
24 tipos cromosómicos 
10
24 tipos cromosómicos
Se clasifican de mayor a menor tamaño y según su morfología en 8 grupos 
11
Cada cromosoma interfásico equivale a una molécula de ADN asociada a proteínas 
Las moléculas de ADN de los cromosomas tienen entre 50 y 250 Mb
Un gen tiene entre 1’5 Kb y 2000 Kb la media es 28 Kb
Cada cromosomas metafásico esta formado por dos cromáticas hermanas y equivale a dos moléculas de ADN idénticas asociadas a proteínas 
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150 millones de Km
¡¡¡75 veces!!!
13
El ADN podría ir y volver al Sol unas 75 veces
Ideograma
Nomenclatura cromosomas
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Algunas abreviaturas de la nomenclatura cromosómica
	p	brazo corto	del	deleción
	q	brazo largo	t	translocación
	pter	terminal del brazo corto	der	derivado cromosómico 
	qter	terminal del brazo largo	dup	duplicación
	cen	centrómero	inv	inversión
	h	heterocromatina	ins	inserción
	h+	heterocromatina aumentada	upd	disomía uniparental
	h-	heterocromatina disminuida	mat	origen materno
	mar	marcador	pat	origen paterno
AREAS DESIGNADAS PARA EL ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS 
EJEMPLO.- 
Contiene aproximadamente 1800 genes con unos 150 millones de pares de bases. Algunas de las enfermedades asociadas a mutaciones del cromosoma 7 son: 
Fibrosis quística: es una enfermedad hereditaria que afecta principalmente a la respiración y a la digestión.
Diabetes
Obesidad severa
Ejemplos del uso de la nomenclatura en algunas anomalías cromosómicas:
a- 47,XX,+21: trisomía 21 en una mujer ( síndrome de Down). 
b- 47,XY,+18: trisomía 18 en un varón (síndrome de Edwards). 
c- 45,X: monosomía del X (síndrome de Turner) 
d- 47,XXY: trisomía de cromosomas sexuales (síndrome de Klinefelter)
ANOMALIAS CROMOSOMICAS 
 NUMERICAS 
 ESTRUCTURALES 
No disyunciones
Esquema de una no disyunción en una meiosis
Consideremos 10.000 concepciones elegidas al azar.
	Alrededor de 800 presentarán anormalidades cromosómicas
	De estas 800:
		Como mínimo 140 serán 45, X. 
		Como mínimo 110 serán 47, +16
		Como mínimo 100 serán triploides
		Como mínimo 40 serán 47, +21
		Como mínimo 20 serán 47, +18
		El resto presentarán anormalidades varias 
	De las 800 concepciones, alrededor de 750 abortarán espontaneamente:
		139 de las 140 que sean 45, X. 
		Todas las 47, +16
		99 de las 100 triploides. El superviviente tendrá una esperanza de vida muy corta
		35 de los 40 que sean 47, +21. Los supervivientes tendrán síndrome de Down
		19 de las 20 que sean 47, +18. El superviviente tendrá una esperanza de vida muy corta
		La mayor parte de las que presenten anormalidades varias
No disyunciones
Triploidía
Cariotipo 69,XXX
Mutaciones
Genómicas
	Poliploidía
	
Las poliploidías implican alteraciones en el número de cromosomas, debido a un cambio, por exceso o por defecto, bien en una serie completa de cromosomas o bien en un sólo cromosoma. Este tipo de mutaciones puede observarse al microscopio y casi siempre están originadas por errores en la división meiótica. Si se multiplica todo el grupo de cromosomas se produce un estado de poliploidía. Dentro de este grupo, el caso más habitual es la triploidía, en la cual se portan tres dotaciones cromosómicas.
Cuando un gameto diploide es fertilizado por otro portador de un número de cromosomas haploide, se formará un cigoto triploide. 
También puede darse la poliploidía mediante la fertilización de un óvulo por dos espermatozoides.
Por último, puede producirse poliploidía cuando durante las primeras fases del desarrollo de un cigoto normal, después de una duplicación de los cromosomas, no ocurra una división celular. Dependiendo del estadio de desarrollo en el que ocurra, todas o sólo una parte de las células resultantes serán poliploides. Son los mosaicos, por ejemplo (46 XY / 69 XXY)
Triploidía
Mosaico 
46XY/69XXY
Mutaciones
Genómicas
	Poliploidía
	
Se calcula que aproximadamente entre el 1 y el 2 % de todas las concepciones en nuestra especie son triploides. Sin embargo, el efecto de este tipo de mutaciones es tan severo que más del 99 % de los cigotos resultantes mueren antes de nacer. Probablemente más del 15 % de los abortos expontáneos presentan triploidía.
Sin embargo, algunos niños triploides llegan a nacer. De hecho, aproximadamente 1 de cada 10.000 nacidos vivos lo son. Su esperanza de vida en todo caso no suele superar el primer mes, dadas las graves malformaciones que presentan.
Entre otros síntomas, un niño triploide muestra una cabeza muy grande con malformaciones en los huesos del cráneo, fusión de los dedos de manos y pies y malformaciones en la boca, los ojos, los genitales y otros órganos vitales.
Síndrome de Turner
Cariotipo de 
(45, X)
Mutaciones
Genómicas
	Poliploidía
	Aneuploidía
		
La aneuploidía es el aumento o disminución en número de unos pocos cromosomas. Si se trata de un sólo cromosoma por aumento será trisomía (el individuo tiene 47 cromosomas en lugar de 46) y por decremento monosomía (el individuo tiene 45 cromosomas). 
En general las monosomías son letales, de modo que la mayorparte de los embriones se pierden muy precozmente. Sin embargo, esto es aplicable a los cromosomas autosómicos y al cromosoma Y, pero no al cromosoma X. Cuando llegan a nacer las afectadas, la monosomía del cromosoma X (Síndrome de Turner, codificada como 45, X) da lugar a mujeres que alcanzan la vida adulta con una calidad de vida aceptable, aunque presentan aspecto infantil, algunos problemas en los ovarios, con infertilidad y a veces problemas en la aorta.
Síndrome de Down
Cariotipo de
 trisomía 21
Mutaciones
Genómicas
	Poliploidía
	Aneuploidía
		
Entre las trisomías, destaca el síndrome de Down, ya que es la única trisomía autosómica en la que los individuos pueden llegar a la edad adulta. Corresponde a una dotación triple del cromosoma 21 (codificado como 47, +21). 
Síndrome de Down
Norma lateral de recién nacido normal, joven normal y joven (47, +21)
Mutaciones
Genómicas
	Poliploidía
	Aneuploidía
		
Aparece en aproximadamente 1 de cada 900 nacidos vivos.
Los individuos con este síndrome se caracterizan por tener en general un cráneo ancho y más aplanado de lo habitual por su parte posterior. Los párpados muestran un pliegue de epicanto, parecido al de muchos asiáticos. La lengua puede sobresalir de la boca, haciendo que ésta permanezca abierta. Hay retraso del crecimiento corporal, del comportamiento y del desarrollo mental y un 40% de los afectados tienen malformaciones cardíacas congénitas. Además, son propensos a las infecciones respiratorias y a enfermar de leucemia con una frecuencia 15 veces superior a lo normal.
Síndrome de Down
Pliegue epicantal en un niño (47, +21)
Mutaciones
Genómicas
	Poliploidía
	Aneuploidía
		
Síndrome de Patau
Trisomía (47, +13)
Mutaciones
Genómicas
	Poliploidía
	Aneuploidía
		
Existen otras trisomías autosómicas con las que puede llegar a nacer el niño y vivir durante unos pocos meses. Es el caso de la trisomía del par 13 (47, +13) o síndrome de Patau (1/12000, sólo el 5% vive 1 año, 1 sólo caso llegó a los 33 años), y la trisomía del par 18 (47, +18), o síndrome de Edwards.
Síndrome de Edwards
Trisomía (47, +18)
Mutaciones
Genómicas
	Poliploidía
	Aneuploidía
		
Síndrome de Klinefelter
Principales características 
de (47, XXY)
Mutaciones
Genómicas
	Poliploidía
	Aneuploidía
		
Sin entradas
Poco vello
Desarrollo de 
pechos
Patrón de vello
púbico
femenino
Pequeño
tamaño
testicular
Lampiños
 Hombros estrechos
 
 Caderas
 anchas
 Largos brazos
 y piernas
Las trisomías de los cromosomas XY dan lugar a capacidades de supervivencia muy superiores a las trisomías autosómicas, ya que en general los individuos alcanzan la edad adulta sin graves problemas. Son tres las combinaciones posibles, XXY (Síndrome de Klinefelter, 47, XXY), XYY (47, XYY) y XXX (47, XXX).
trisomía 21: síndrome de Down (47, XX, +21)
Frecuencia: 1/ 800
Fenotipo: ojos oblicuos, retraso mental, cabeza ancha, cara redondeada
y mas: obstrucción del duodeno, infecciones respiratorias, leucemias, defectos 
cardíacos, esterilidad, sordera, alteraciones oculares y Alzheimer juvenil.
Causas del síndrome de Down
El 94% son debidos a una no disyunción durante la 1ª división meiótica en los 
gametos que provienen de la madre. Son 47, XX, +21 ó 47, XY, +21
El 2% son debidos a mosaicismo 47, XX, +21/ 46, XX 
El 4% son debidos a translocación del cromosoma 21 al 14 
			 46, XX der(14;21)(q10;q10), +21
es muy importante determinar 
la causa en cada caso 
Frecuencia:1/4.000 nacidas vivas
Fenotipo: baja estatura, cuello ancho,
infantilismo sexual, defectos 
cardiacos y renales, no retraso mental.
y problemas en la percepción espacial.
Causas: 
50% son 45, X0
30% son mosaicos 46, XX/45, X u otra alteración
20% son 46, XX con anomalías en el cromosoma X
Aneuploidía de los cromosomas sexuales
monosomía del cromosoma X: Síndrome de Turner (45, X) 
 
 
shox (Xp22, Yp11) codifica un factor de transcripción, cuya monodosis provoca
la talla reducida.
En general, todos los genes ubicados en las regiones que escapan a la inactivación
del X y, por lo tanto, están presentes 2 copias activas de los mismos tanto en 
varones como en mujeres
Genes implicados
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GEN SHOX
La región distal terminal del brazo corto del cromosoma X(P) y la del Y(P) tienen una secuencia idéntica. Se denomina región pseudoautosómica del brazo corto (Par1) y es el lugar donde los cromosomas X e Y combinan su material genético durante la división meiótica. Los genes ubicados en la Par1 escapan a la inactivación del X y, por lo tanto, están presentes 2 copias activas de los mismos tanto en varones como en mujeres. Se ha observado que delecciones que afectan a la zona Par1 se asocian a talla baja. Recientemente (Rao E et al; Nature Genet 1997, 16: 54-63) han identificado un nuevo gen en la parte distal de la Par1 y dado que este gen contiene un homeodominio, se le ha denominado SHOX (short stature homeobox containing gene). Se ha descrito la asociación de la haploinsuficiencia del gen SHOX y la disminución de la talla final en 10-12 cm; se cree que este podría ser uno de los mecanismos de producción de talla baja en el síndrome de Turner. Las alteraciones del gen SHOX se asocian a un limitado grupo de pacientes con alteraciones óseas características de las discondrosteosis.
Aneuploidía de los cromosomas sexuales
Síndrome de Klinefelter (47, XXY) 
Frecuencia 1:1000
Causas			 50%
			 50%
Variantes; (48, XXYY) (48, XXXY) (48, XXXY) (49, XXXXY)
Fenotipo
Al nacer, el niño presenta una apariencia normal, pero el defecto usualmente 
comienza a notarse cuando éste llega a la pubertad y las características sexuales 
secundarias no se desarrollan o lo hacen de manera tardía, y se presentan 
cambios en los testículos que producen esterilidad en la mayoría de los afectados.
 * Pene pequeño y Testículos pequeños 
 * Vello púbico, axilar y facial disminuido
 * Disfunción sexual
 * Tejido mamario agrandado (ginecomastia)
 * Estatura alta
 * Proporción corporal anormal (piernas largas, tronco corto)
 * Discapacidad para el aprendizaje
 * Personalidad alterada
Aunque, la severidad de los síntomas puede variar.
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Al nacer, el niño presenta una apariencia normal, pero el defecto usualmente comienza a notarse cuando éste llega a la pubertad y las características sexuales secundarias no se desarrollan o lo hacen de manera tardía, y se presentan cambios en los testículos que producen esterilidad en la mayoría de los afectados. Algunos casos leves pueden pasar inadvertidos por no presentar anomalías, a excepción de la esterilidad. Un factor de riesgo lo representan las madres de edad avanzada. Lo que ocasiona el cromosoma X adicional es usualmente un evento esporádico, no heredado.
Síntomas
 * Pene pequeño
 * Testículos pequeños y firmes
 * Vello púbico, axilar y facial disminuido
 * Disfunción sexual
 * Tejido mamario agrandado (ginecomastia)
 * Estatura alta
 * Proporción corporal anormal (piernas largas, tronco corto)
 * Discapacidad para el aprendizaje
 * Personalidad alterada
 * Pliegue simiesco (un solo pliegue en la palma de la mano) 
Nota: la severidad de los síntomas puede variar.
En los cambios incluidos dentro de este grupo, sólo se encuentra alterada una parte de la estructura de un cromosoma, sin variar el número total de cromosomas. Cuando el cambio es sustancial, pueden observarse al microscopio.
Puede ocurrir que se de una transferencia de un fragmento de un cromosoma a otro no homólogo. Esta alteración se denomina translocación y puede ser de dos tipos: translocación recíproca o translocación robertsoniana.Se dice que una translocación es recíproca cuando se da un intercambio de fragmentos entre los dos cromosomas no homólogos. Si los dos cromosomas se separan durante la meiosis, el resultado en los gametos puede ser la falta de algún fragmento importante de alguno de los dos cromosomas involucrados o por el contrario la presencia de algún gen en dosis doble, de modo que pueden aparecer síntomas negativos en la descendencia.
 Se dice que una translocación es robertsoniana cuando se unen dos cromosomas por sus centrómeros, de modo que, en general, se pierden los brazos cortos de ambos. Si ocurre durante la meiosis, entre la descendencia posible aparecerán trisomías y monosomías de uno u otro cromosoma. En realidad las trisomías serán parciales, ya que muchas veces sólo se encontrará repetido el brazo largo del cromosoma.
Mutaciones de cromosomas
Mutaciones
Genómicas
	Poliploidía
	Aneuploidía
Cromosómicas
			
Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material
	translocaciones
		translocación recíproca
		translocación robertsoniana	
	inversiones 
		pericéntrica
		paracéntrica
reordenaciones desequilibradas: hay pérdida ó ganancia de material
	deleciones: microdeleciones
	duplicaciones
Origen de las anomalías estructurales
rotura y reunión
sobrecruzamiento 
Origen de las anomalías estructurales
Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material
	translocaciones
		translocación recíproca
		translocación robertsoniana	
	inversiones 
		pericéntrica
		paracéntrica
translocación recíproca
El portador suele ser
normal 
Su descendencia
puede ser:
normal
con trisomia
con monosomía
(para el material traslocado)
producción de gametos
(meiosis)
40
translocación recíproca
El portador suele ser
normal 
Su descendencia
puede ser:
normal
con trisomia
con monosomía
(del material translocado)
producción de gametos
(meiosis)
41
translocación robertsoniana: cromosomas 13, 14,15, 21 y 22
El padre portador es normal 
45, XY, t(14q;21q)
Su descendencia
puede ser: normal, con trisomia o
con monosomía para el material traslocado
Translocación en el síndrome 
de Down familiar
se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no
homólogos y los largos se unen por el centrómero
45, XX, t(13;14) Frecuencia 1/900 nacidos
13
13
13
13
13
13
13
13
13
13
13
13
13
13
Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material
	translocaciones
		translocación recíproca
		translocación robertsoniana	
	inversiones 
		pericéntrica
		paracéntrica
Inversión pericéntrica
cuando la inversión 
incluye al centrómero
haya una recombinación 
dentro del bucle en un 
heterocigoto para una inversión
los cromosomas
homólogos aparean
formando una bucle
No hay problema a menos
que 
Inversión paracéntrica
cuando la inversión NO
incluye al centrómero
haya una recombinación 
dentro del bucle en un 
heterocigoto para una inversión
los cromosomas
homólogos aparean
formando una bucle
No hay problema a menos
que 
Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material
	translocaciones
		translocación recíproca
		translocación robertsoniana	
	inversiones 
		pericéntrica
		paracéntrica
reordenaciones desequilibradas: hay pérdida ó ganancia de material
	
	deleciones: microdeleciones
		 cromosomas en anillo
	
	duplicaciones
Deleciones
Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal
microscópicas: detectables al microscopio
Síndrome del maullido del gato 
(46,5p–) tb 46,XX del(5p)
Frecuencia: 1:50.000
Fenotipo: tono de llanto especial,
retraso mental, microcefalia
Síndrome de Wolf-Hirschhorn (46,4p–) tb 46,XX del(4p). Frecuencia: 1/50.000
Fenotipo: cara peculiar en forma de “casco griego”, microcefalia, cardiopatías, 
problemas renales y respiratorios, retraso mental. Mueren antes de los dos años.
Otros síndromes: Deleción 18p, Deleción Parcial 4p, Deleción 4q, 
Deleción 4q (31 qter), Deleción 4q (32 qter), Deleción 4q (33 qter), Deleción Parcial 8p, Deleción Parcial 9, Deleción 11q Parcial, Deleción Parcial 13q.
48
El síndrome del maullido del gato, fue descrito por primera vez por Lejeune en 1963. Se estima que tiene una frecuencia de 1/20.000-50.000 nacimientos y predomina en las niñas. Alrededor del 1% de los pacientes ingresados en instituciones con retraso mental tienen esta alteración.
Clínicamente se caracteriza por retraso mental y del crecimiento, microcefalia (cabeza inusualmente pequeña) y aspecto facial característico: hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos), pliegues palpebrales antimongoloides (el canto externo del ojo más bajo que el canto interno), epicantus (pliegue de la piel que cubre el ángulo interno y carúncula de los ojos), orejas displásicas (displasia es el desarrollo anómalo de tejidos u órganos) y de implantación baja y micrognatia (mandíbula subdesarrollada pequeña). Al nacimiento suele llamar la atención el tamaño pequeño del cráneo, que contrasta con la cara redonda y llena, el bajo peso y la hipoplasia (desarrollo incompleto o defectuoso) laríngea, que provoca el llanto característico de estos niños. 
Anualmente, el Cri du Chat o "síndrome del maullido de gato" se encuentra en aproximadamente uno en 20.000 a 50.000 nacimientos vivos en los Estados Unidos. La causa del Cri du Chat es la deleción del cromosoma 5p, cuya nomenclatura es "5p-". Las características de los bebés que sufren Cri du Chat son: llanto muy agudo, falta de tonicidad muscular, microcefalia y bajo peso al nacer. También tienen problemas con el lenguaje, y es posible que se expresen a través de una cantidad reducida de palabras o lenguaje de señas. Otros problemas de salud que pueden presentarse incluyen retardo para comenzar a caminar, problemas en la alimentación, hiperactividad, escoliosis y retardo mental severo. El promedio de vida de la mayoría de las personas con Cri du Chat estará dentro de lo normal, a menos que nazcan con otros defectos severos en los órganos.
Para lograr el desarrollo pleno del potencial de un niño con Cri du Chat, es importante la educación desde una edad temprana, además de terapias físicas y del lenguaje.
Síndrome de Wolf-Hirschhorn
Clínicamente se caracteriza por una cara peculiar en forma de “casco griego”, microcefalia (cabeza anormalmente pequeña), asimetría craneal, hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos), coloboma (fisura congénita en alguna parte del ojo) bilateral, retrognatia (deformidad de la mandíbula, que vista de perfil, parece desplazada hacia atrás), boca en forma de carpa, orejas displásicas (displasia es el desarrollo anómalo de tejidos u órganos) y de implantación baja, convulsiones con inicio temprano generalmente a los 9-10 meses, cardiopatía (término general de la enfermedad del corazón) congénita (que está presente desde el nacimiento): coartación (estrechez) aórtica, comunicación interauricular e interventricular, pene incurvado, hipospadias (apertura urinaria o meatus, que se puede colocar anormalmente en el superficie inferior del pene), hipoplasia (desarrollo incompleto o defectuoso) o ausencia renal en menos del 10% de los casos y retraso mental.
El pronostico es grave, alrededor de un tercio de los pacientes mueren antes de los dos años de edad, por las complicaciones broncopulmonares y cardiológicas, se han descrito pocos casos con supervivencia superior a los 10-16 años.Lossupervivientes presentan retraso mental severo y retraso del crecimiento con tendencia a infecciones broncopulmonares de repetición. 
Deleciones
Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal
microdeleciones: menores a 5Mb. Detección por
 Bandeo de alta resolución
 FISH
Microdeleciones del cromosoma 22q11.2 Frecuencia 1/5000
	Síndrome Di George tienen una gran susceptibilidad a infecciones 
por microorganismos oportunistas, como los hongos. No debe confundirse 
con el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave.
	Síndrome velo-cardio-facial: malformaciones craneofaciales,
cardiopatías, talla baja, hipotonía, retraso mental, susceptibilidad a 
infecciones por subdesarrollo o ausencia del timo.
Análisis de los fragmentos de DNA tras cortar con ER 
Síndrome de Prader-Willi/Angelman
Microdeleciones del cromosoma Yq, 
que causan el 50% de los casos de 
infertilidad masculina
(RFLP)
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El síndrome velocardiofacial es una enfermedad genética rara que se caracteriza por: anomalías craneofaciales (malformaciones múltiples en la cabeza y la cara), cardiopatías congénitas (enfermedades del corazón que están presentes desde el nacimiento), hipotonía (tono muscular disminuido del músculo), hiperlaxitud articular, talla baja, retraso mental moderado, retraso psicomotor (retraso en la adquisición de las habilidades que requieren la coordinación de la actividad muscular y mental) y de la capacidad de aprendizaje.
Fue descrito por primera vez por Shprintzen, en 1978. se estima una frecuencia de 1 por cada 4.000 recién nacidos.
Las malformaciones craneofaciales más frecuentes son: hendidura palatina (cierre incompleto de la bóveda del paladar), con insuficiencia velofaríngea que provoca la característica voz nasal, microcefalia (cabeza anormalmente pequeña), fisuras palpebrales pequeñas (formación de pliegues por inclinación de los párpados hacia abajo) y epicantus (pliegue adicional de la piel de cualquier lado de la nariz sobre las esquinas internas de los ojos); una nariz prominente con una extremidad (bulbo) grande y redondeada; hipoplasia (desarrollo incompleto o defectuoso) malar (de la mejilla); y una boca pequeña y abierta.
El defecto más común del corazón asociado al síndrome velocardiofacial es defecto septal ventricular (apertura anormal en la parte fibrosa del tabique que separa los dos compartimentos inferiores del corazón o ventrículos).
Los síntomas adicionales y los resultados asociados a menudo a la enfermedad pueden incluir defectos oculares tales como cataratas (opacidad del cristalino) y anomalías de los vasos sanguíneos de la retina; dedos y manos anormalmente finos; un timo subdesarrollado o ausente (el timo es una glándula en la porción superior del pecho que desempeña un papel en la inmunorespuesta del organismo hasta la pubertad) inmunodeficiencia fundamentalmente a expensas de las células T, lo que provoca una mayor susceptibilidad a las infecciones.
El rango y la severidad de los síntomas pueden variar mucho según los casos.
El síndrome velocardiofacial se presenta en la mayoría de los casos de forma esporádica; debido a que se hereda como un rasgo genético autosómico dominante, debe hacerse estudio genético para descartar posibles antecedentes familiares.
La alteración genética se localiza en el brazo largo del cromosoma 22, se asocia a una deleción de la región 22q11.2.
La deleción de la región 22q11.2 es la deleción humana más común con una incidencia de 1 por cada 5.000 nacidos vivos, está descrita en pacientes con cardiopatías conotruncales y esta deleción se asocia también al síndrome de di George.
Cromosomas metacéntricos producidos cuando el 
CENTRÓMERO se divide transversalmente en lugar de 
longitudinalmente. 
Los cromosomas producidos por esta división anormal son 
cromosomas que tienen los dos brazos largos del cromosoma 
original, pero no brazos cortos y otro cromosoma que está formado por los dos brazos 
cortos y no tiene brazos largos. 
Cada uno de estos isocromosomas constituye una duplicación y deleción simultáneas
Isocromosomas
Cromosomas en anillo
Cromosomas en los que se fragmentan los 
extremos y se unen formando una molécula 
circular. Se han descrito para: X, 13, 14, 18, 21.
La cantidad de material genético perdido en los 
dos extremos del cromosoma puede variar, 
 pérdida muy escasa de material genético 
puede no tener ningún síntoma evidente
 falta significativa de material cromosómico puede tener muchos síntomas. 
46,XY, r(13) (p11.2q32)
Duplicaciones
Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal
Síndrome de la duplicación 10q
 
Síndrome de la duplicación 6q, parcial
Síndrome de la duplicación 10q, Distal
Síndrome de la duplicación 15q, Distal 
Síndrome de la duplicación 6q, Distal 
Síndrome de la duplicación 15q, Parcial 
Inestabilidad cromosómica
normalmente provocada por mutaciones en genes cuyos productos 
están implicados en:
	REPLICACIÓN (actividad correctora de la DNA polimerasa)
	
	REPARACIÓN (enzimas de los diferentes sistemas)
Enfermedades relacionadas
	Anemia de Fanconi: autosómico recesivo (FAN A-G)
	Xeroderma pigmentosum (XPA, XPB) /Síndrome de Cockayne
	Síndrome de Bloom
Aumento de roturas en el DNA y anomalías cromosómicas en células somáticas
Cáncer
leucemia promielocítica aguda, también conocida como leucemia mieloide-3
translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 
15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12)
Como consecuencia de esta translocación se produce una fusión 
del gen situado en el locus 15q22 (gen PML - iniciales de 
ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el ácido retinoico 
(RARa), este último localizado en 17q12-21.
La expresión del gen PML-RARa produce una proteína que contiene los dominios de dimerización y de unión al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unión al DNA y a otros ligandos del receptor al RARa.
Esta proteína muestra un efecto dramático sobre la arquitectura nuclear del promielocito, produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son componentes estructurales criticos, haciendo que la maduración del promielocito quede bloqueada en el estadio de promielocito y no pueda seguir la cadena de diferenciación mieloide
Otros ejemplos
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La leucemia promielocítica aguda, también conocida como leucemia mieloide-3 (o M3 de la clasificación FAB), se caracteriza por un predominio de promielocitos malignos que muestran una translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12). Como consecuencia de esta translocación se produce una fusión del gen situado en el locus 15q22 (que recibe el nombre de gen PML - iniciales de ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el ácido retinoico (RARa), este último localizado en 17q12-21. De esta manera, se forma un gen híbrido PML-RARa, que está presente en la mayoría de los casos de leucemia promielocítica aguda y su recíproco, RARa-PML que se presenta en el 60% de los casos #intro.
La expresión del gen PML-RARa produce una proteína que contiene los dominios de dimerización y de unión al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unión al DNA y a otros ligandos del receptor al RARa. Esta proteína muestra un efecto dramático sobre la arquitectura nuclear del promielocito, produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son componentes estructurales criticos, haciendo que la maduración del promielocito quede bloqueada en el estadio de promielocito y no pueda seguir la cadena de diferenciación mieloide. Además, la desorganización de los cuerpos nucleares juega un papel fundamental en la patogenesis de la leucemia promielocitica aguda al inhibir la apoptosis celular. La presencia de receptores al ácido a-trans-retinoico en las proteínas híbridas explica que este fármaco, administrado terapeúticamente, induzca elpaso de promielocito a mielocito, ocasionando un gran número de remisiones.
El receptor al ácido retinoico posee varias regiones funcionales que regulan la unión al DNA, la interacción con varios co-activadores y co-represores y los receptores para varios ligandos, entre ellos el ácido retinoico. El llamado complejo de represión trancripcional modifica la cromatina en las células normales impidiendo la transcripción, pero son suficientes concentraciones fisiológicas de ácido retinoico para desplazar dicho complejo.(*) En el caso de la APL, los promielocitos leucémicos muestran una mayor cantidad de complejo de represión, debido a la expresión del receptor procedente de la translocación. Por lo tanto, son necesarias concentraciones farmacológicas de ácido retinoico para permitir la activación de la transcripción (*)
Este mecanismo también explica la resistencia al ácido t-retinoico de la leucemia promielocítica producida por la translocación t(11;17)(q23;q12-21) entre el RARa y el gen PLZF. En este caso, la proteína quimérica contiene en el dominio correspondiente al PLZF un lugar de unión para un complejo de represión adicional. La unión del ácido retinoico al receptor RARa-PLZF produce, como antes, el desplazamiento del complejo de represión unido a la parte RARa pero se sigue manteniendo el segundo complejo en la parte PLZF. La tricostatina A, un inhibidor de la HDAC (histona desacetilasa) restaura la actividad transcripcional inducida por el ácido retinoico (*)
La leucemia promielocítica aguda fué identificada en 1957 por Hillestad y descrita con más detalle en 1958. Sin embargo, sólo a partir de 1970 se descubrieron los orígenes genéticos de la enfermedad. En 1990-91 los dos genes implicados en la translocación fueron clonados.
La APL constituye aproximadamente el 5-10% de todos los casos de leucemia mieloide, aumentando este porcentaje en los países mediterráneos (15%) y en America Latina (30%). Esta leucemia se diagnostica sobre todo entre los 15 y 60 años y afecta por igual a hombres y mujeres.
 
	
CARACTERISTICAS MORFOLÓGICAS E INMUNOLÓGICAS
Se conocen dos variantes morfológicas de la leucemia promielocítica aguda, la APL hipergranular (*) que representa la mayor parte de los casos y la variante microgranular denominada M3v que supone el 15-20% de los casos (*)
La forma clásica se caracteriza por la presencia de promielocitos patológicos con abundante coloración azurófila. Los núcleos tienen una forma irregular, presentando escotaduras o lobulaciones (*). Es característica la presencia de abundantes cuerpos de Auer formando astillas apiladas. En muchas ocasiones, la simple observación de los mismos con el microscopio óptico es suficiente para el diagnóstico. La variante microgranular presenta las mismas caracteristicas de la forma de los núcleos pero los gránulos son muy pequeños y no se pueden siempre ver con el microscopio óptico. Esta variante suele presentarse acompañada de hiperleucocitosis.
Ambos tipos de APL son fuertemente positivas a las tinciones con myeloperoxidasa, negro de Sudán y cloroacetato-esterasa. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales que se fijan específicamente al receptor APL-RARa, que se utilizan para el diagnóstico
Uno de los más importantes avances en el conocimiento de la patogénesis y del tratamiento de la leucemia promielocítica aguda ha sido el aclarar la paradoja aparente de que la destrucción del RARa provocada por la translocación APL-RARa bloquea la diferenciación del promielocito, mientras que la administración de un ligando a dicho RARa (ácido retinoico en forma de ácido t-retinoico o tretinoína) permite la diferenciación de las células leucémicas.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Una de las principales características clínicas en el 80% de los pacientes es la presencia de un síndrome hemorrágico grave. A pesar de los avances el tratamiento de los desórdenes de la coagulación, las hemorragias cerebrales letales siguen siendo la causa de la mayor mortalidad durante la fase de inducción. Aunque inicialmente este síndrome se definía como una coagulación intravascular diseminada, los hallazgos de laboratorio (aumento de los productos de degradación de la fibrina y fibrinógeno, reducción en el número de plaquetas y niveles del inhibidor a2 de la plasmina) apuntan a un proceso fibrinolítico-proteolítico alterado. El reciente hallazgo de que los promielocitos en la APL expresan anexina II (un receptor de membrana para el plasminógeno y para el t-PA) lo que se traduce en una activación del plasminógeno a plasmina, confirma una fibrinolisis anormal con la correspondiente diátesis hemorrágica.
Otras características clínicas son la fiebre (15-30% de los casos) y con menor frecuencia, leucocitosis.También son frecuentes los síntomas asociados a anemia y trombocitopenia (*) 
Leucemia mieloide crónica
translocación recíproca entre los brazos largos de los 
cromosomas 9 y 22, t(9;22)(q34;q11). 
Desplazamiento del protooncogen abl del 9 al 22, 
produciendo un aumento de actividad de una kinasa
	 neoplasia (proliferación anormal) linfocitos 
		El cromosoma Philadelphia
translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 8 y 14, t(8;14)(q24;q32). 
Desplazamiento del protooncogen myc del 8 al gen de genes de inmunoglobulinas.
Linfoma de Burkitt
NOMENCLATURA ESTÁNDAR DE CITOGENÉTICA (1960)
 	
Algunos de las reglas y abreviaturas más frecuentemente empleadas son:
El número de cromosomas se indica por un número que se coloca en primer lugar, 
seguidos de una XX (mujeres) o XY (varones). 
Por ejemplo: 46, XX representa el cariotipo de una mujer normal
	 46. XY el de un hombre normal
Si el número de cromosomas es inferior o superior al normal, se indica en número, 
y el cromosoma duplicado se señala al final. 
Por ejemplo [47, XX+21] es el carotipo que indica que el cromosoma 21 está duplicado
		 en un varón (síndrome de Down) 
	 [45, X0] es el carotipo que indica la ausencia de un cromosoma X
		 en una mujer (síndrome de Turner) 
 p = brazo corto del cromosoma
 q = brazo largo de cromosoma
 p(22): brazo corto del cromosoma afectando a la banda 22
 q(12): brazo largo del cromosoma afectando a la banda 12
Además, se utilizan las siguientes abreviaturas
 * del = Deleción
 * de novo = una anormalidad de un cromosoma no heredada
 * der = cromosoma derivado
 * dic = dicéntrico
 * dup = duplicación
 * fra = locus frágil
 * ins = inserción
 * inv = inversión
 * i o iso = isocromosoma
 * mat = origen materno
 * mos = mosaico
 * pat = origen paterno
 * signo más(+) = de más o ganancia
 * signo menos (-) = pérdida
 * r = cromosoma en anillo
 * rob = translocación robertsoniana
 * t = translocación
 * tel = Telomero (final del brazo del cromosoma)
 * ter = Extremo terminal del cromosoma
 * upd = disomía uniparental
 * ? = incierto
Algunos ejemplos:
46,XX,r(7)(p22q36): mujer con 46 cromosomas de los cuales el cromosoma 7 es en anillo, 
el que la banda 22 del brazo corto se ha fusionado con la banda 36 del brazo largo
46,XY,t(15;17)(q22;q11.2-q12): varón con 46 cromosomas en los que se producido una 
translocación entre los cromosomas 15 y 17 afectando a las bandas q22 del primero y las 
bandas q11.2-12 del segundo. 
46,XX,del(14)(q23): mujer con 46 cromosomas en los que se ha producido una deleción 
de la banda 23 del brazo largo del cromosoma 14
Indicaciones para realizar un análisis cromosómico
 Avanzada edad materna (35 años y más)
 Un padre portador de reordenamiento cromosómico balanceado.
 Hijo previo con síndrome de Down u otras enfermedades cromosómicas.
 Historia familiar de malformaciones congénitas y/o alteraciones 
 cromosómicas
 Diagnóstico del sexo fetal en mujeres portadoras de enfermedades 
 ligadas al sexo.
 Hallazgos ultrasonográficos de malformaciones fetales frecuentementeasociadas con enfermedades cromosómicas (cardiovasculares, 
 digestivas, genitourinarias y pliegue nucal, fundamentalmente)
 Marcadores bioquímicos en suero materno (AFP/hCG)
 Ambientales: exposición a radiaciones ionizantes, ansiedad materna, etc..
 Problemas de fertilidad
Madre Enferma Padre sano
Hijo enfermo Hijo sano
 50% 50%
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
Madre Portadora asintomática Padre portador asintomático
 Hijo/a sano Portadora/portador asintomático Hijo/a enfermo
 25% 50% 25%
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
Madre Portadora obligada Padre sano
 Hijo sano Hija sana Hija portadora Hijo enfermo
 25% 25% 25% 25%
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X