Compplemento

Vista previa del material en texto

46
Early Studies of the T-Cell Receptor.
■ Las principales vías de activación del 
complemento
■ Las diversas funciones del complemento
■ La regulación de la actividad del complemento
■ Deficiencias de complemento
■ Estrategias microbianas de evasión del 
complemento
■ Los orígenes evolutivos del sistema del 
complemento
Eritrocitos de oveja (rojo) son fagocitados por 
macrófagos (verde) después de opsonización 
por complemento.
Sistema del complemento
E l término complemento se refiere a un grupo de proteínas séricas que cooperan con los sistemas inmunitarios tanto innato como adaptativo para eliminar agentes patógenos de la sangre y los tejidos. 
Al igual que los componentes del sistema de coagulación de 
la sangre, las proteínas del complemento interactúan entre 
sí en cascadas catalíticas. Diversos componentes del 
complemento se unen a bacterias y las opsonizan, lo que las 
hace susceptibles a fagocitosis mediada por receptor por 
macrófagos, que expresan receptores de membrana para 
proteínas del complemento (capítulos 3 y 5). Otras proteínas 
del complemento desencadenan respuestas inflamatorias, 
constituyen la interfaz con componentes del sistema 
inmunitario adaptativo, eliminan inmunocomplejos del 
suero, o eliminan células apoptóticas, o realizan varias de 
estas funciones. Finalmente, un complejo de ataque a 
membrana (mac) montado a partir de proteínas del 
complemento mata directamente algunos agentes 
patógenos al crear poros en membranas microbianas. La 
importancia biológica del complemento es recalcada tanto 
por las consecuencias patológicas de mutaciones en genes 
que codifican para proteínas del complemento, como por la 
amplia gama de estrategias que los microorganismos han 
adquirido por evolución para evadirlas.
La investigación sobre el complemento empezó durante la 
década de 1890-1899, cuando Jules Bordet en el Institut 
Pasteur en París mostró que el antisuero de oveja contra la 
bacteria Vibrio cholerae causó lisis (destrucción de 
membrana) de las bacterias, y que el calentamiento del 
antisuero destruyó su actividad bacteriolítica. Resultó 
sorprendente que la capacidad para lisar las bacterias se 
restituyó al suero calentado al añadir suero fresco que no 
contuvo anticuerpos antibacterianos. Este dato llevó a Bordet 
a razonar que la bacteriólisis requería dos sustancias 
diferentes: los anticuerpos específicos estables ante el calor 
que se unieron a la superficie bacteriana, y un segundo 
componente lábil al calor (sensible al calor) del cual 
dependió la actividad lítica.
En un esfuerzo por purificar este segundo componente 
inespecífico, Bordet desarrolló anticuerpos específicos para 
eritrocitos y los usó, junto con fracciones de suero 
purificadas, para identificar las fracciones que cooperaron 
con los anticuerpos para inducir lisis de los eritrocitos 
(hemólisis). El famoso inmunólogo Paul Ehrlich, que estaba 
trabajando de manera independiente en Berlín, llevó a cabo 
experimentos similares, y acuñó el término complemento; lo 
definió como “la actividad del suero sanguíneo que completa 
la acción de los anticuerpos”.
Durante los años siguientes, ciertos investigadores han 
descubierto que la acción del complemento es el resultado de 
interacciones entre un grupo complejo de más de 30 
glucoproteínas. Casi todos los componentes del 
complemento son sintetizados en el hígado por hepatocitos, 
aunque algunos también son producidos por otros tipos de 
células, entre ellos monocitos de la sangre, macrófagos 
tisulares, fibroblastos y células epiteliales de los tractos 
gastrointestinal y genitourinario. Los componentes del 
complemento constituyen alrededor de 15% de la fracción de 
proteína globulina en el plasma, y su concentración 
combinada puede ser hasta de 3 mg/ml. Además, varios de 
los componentes reguladores del sistema existen sobre 
membranas celulares, de modo que el término complemento, 
por ende, ahora abarca glucoproteínas distribuidas entre el 
plasma sanguíneo y membranas celulares. Los componentes 
del complemento pueden clasificarse en siete categorías 
funcionales (figura 6-1, Perspectiva general):
187
s e c c i ó n i i | Inmunidad innata188
1) Las vías del complemento son iniciadas por proteínas que se unen 
a agentes patógenos, sea directamente o por medio de un anti-
cuerpo u otra proteína específica para agente patógeno. Después de 
un cambio conformacional, 2) mediadores enzimáticos activan otras 
enzimas que generan las proteínas fundamentales de la cascada del 
complemento, las C3 y C5 convertasas, que dividen C3 y C5, y liberan com-
ponentes activos que median todas las funciones del complemento, 
entre ellas 3) opsonización, 4) inflamación y 5) la generación del 
complejo de ataque a membrana (mac). Las proteínas del comple-
mento efectoras pueden marcar un complejo de anticuerpo-antí-
geno para fagocitosis (opsoninas), iniciar inflamación (anafilatoxinas), 
o unirse a un agente patógeno y nuclear la formación del mac. 
A menudo estos efectores actúan por medio de 6) receptores de com-
plemento sobre células fagocíticas, granulocitos o eritrocitos. 7) Pro-
teínas reguladoras limitan los efectos del complemento al promover 
su degradación o evitar su unión a células huésped.
Proteínas involucradas en el sistema de complemento
6-1
Iniciadoras
(C1q, Mbl, ficolinas)
1
Proteínas reguladoras
7
Activadoras de convertasa
(C1r, C1s, C4b, C2a)
y mediadores enzimáticos
(C3 convertasa, C5 convertasa)
2
Opsoninas
3
Anafilatoxinas
4
Complejo de ataque
a membrana
5
Receptores de complemento
6
Fagocito
Inflamación
Degradan componentes
del complemento Evitan el
depósito de
componentes
+
C5b
C6
C7
C8C9 C9C9 C9 C9
9
FIgura de perspectIva general
sistema del complemento | c a p í t u l o 6 189
La unión del componente del complemento C5a a recepto-
res C5aR sobre neutrófilos estimula la desgranulación de 
neutrófilos y la inflamación. Los receptores de comple-
mento se denominan con “R”, como CR1, CR2 y C5aR.
7. Componentes del complemento reguladores. Las células hués-
ped están protegidas contra lisis mediada por complemento 
accidental por la presencia de proteínas reguladoras unidas 
a membrana, así como solubles. Estas proteínas reguladoras 
comprenden factor I, que degrada C3b, y protectina, que 
inhibe la formación del mac sobre células huésped.
En este capítulo se describen los componentes del sistema 
del complemento, su activación por medio de tres vías 
principales, las funciones efectoras de las moléculas de la 
cascada del complemento, así como sus interacciones con 
otros componentes celulares y moleculares de las 
inmunidades innata y adaptativa. Además, aborda los 
mecanismos que regulan la actividad de estos componentes 
del complemento, las estrategias evasivas adquiridas por 
evolución por los agentes patógenos para evitar destrucción 
por complemento, y la evolución de las diversas proteínas del 
complemento. El experimento clásico que se presenta en este 
capítulo narra la historia del científico que descubrió la vía 
alternativa del complemento. En el segmento Enfoque 
clínico, se abordan diversas terapias que se dirigen a 
elementos de las cascadas del complemento. Por último, en 
un recuadro de Avances se describen algunas de las muchas 
tácticas usadas por bacterias Staphylococcus aureus para 
escapar a la destrucción mediada por complemento.
Principales vías de activación 
del complemento
Los componentes del complemento representan algunos de los 
participantes más antiguos desde el punto de vista evolutivo en 
la respuesta inmunitaria. A medida que los virus, parásitos y 
bacterias han atacado a huéspedes vertebrados y aprendido a 
evadir un aspecto del sistema del complemento, vías alternativas 
han evolucionado en una danza interminable de ataque micro-
biano y respuesta del huésped. En las vías del complemento que 
se presentan a continuación, es posible vislumbrar el estado ac -
tual de lo que en realidad es una lucha evolutiva continua por 
parte de organismoshuésped para combatir la infección micro-
biana, mientras que se minimiza el daño a sus propias células.
La figura 6-2 muestra las principales vías de inicio de la cas-
cada del complemento. Aunque el evento iniciador de cada una 
de las tres vías de activación del complemento es diferente, todas 
convergen en la generación de un complejo enzimático capaz de 
dividir la molécula C3 en dos fragmentos, C3a y C3b. Las enzi-
mas que logran esta transformación bioquímica se denominan 
C3 convertasas. En las vías clásica y de la lectina se usa el dímero 
C4b2a para su actividad de C3 convertasa, mientras que en la vía 
alternativa se utiliza C3bBb para lograr el mismo fin; empero, el 
resultado final es el mismo: un incremento notorio de la concen-
tración de C3b, una proteína del complemento ubicada central-
mente y multifuncional (figura 6-2).
El segundo grupo de enzimas convertasa de la cascada, C5 
convertasas, se forman por la adición de un componente C3b a las 
1. Componentes del complemento iniciadores. Estas proteínas 
inician sus cascadas del complemento respectivas al unirse 
a moléculas unidas a membrana o solubles particulares. 
Una vez unidas a su ligando activador, pasan por alteraciones 
conformacionales que dan lugar a cambios de su actividad 
biológica. El complejo C1q, lectina de unión (binding) a 
manosa (mbl) y las ficolinas son ejemplos de componentes 
del complemento iniciadores.
2. Mediadores enzimáticos. Varios componentes del comple-
mento (p. ej., C1r, C1s, MASP2 y factor B) son enzimas 
proteolíticas que dividen otros miembros de la cascada del 
complemento y los activan. Algunas de estas proteasas son 
activadas por unión a otras macromoléculas y al pasar por 
un cambio conformacional. Otras son inactivas en tanto no 
son divididas por otra enzima proteasa y, así, se llaman 
zimógenos: proteínas que son activadas por división pro-
teolítica. Los dos complejos enzimáticos que dividen los 
componentes del complemento C3 y C5, respectivamente, 
se llaman las C3 y C5 convertasas, y ocupan sitios de 
importancia fundamental en las cascadas del complemento.
3. Componentes de unión a membrana u opsoninas. En el 
momento de activación de la cascada del complemento, 
varias proteínas son divididas hacia dos fragmentos, cada 
uno de los cuales a continuación adopta un papel particular. 
Para C3 y C4, los fragmentos más grandes, C3b y C4b, 
sirven como opsoninas, que aumentan la fagocitosis al 
unirse a células microbianas y sirven como marcas de unión 
para células fagocíticas que portan receptores para C3b o C4b. 
Como regla general, el fragmento más grande de un compo-
nente del complemento dividido es designado con el sufijo 
“b”, y el de menor tamaño con el sufijo “a”. Sin embargo, hay 
una excepción a esta regla: la forma más grande, enzimática-
mente activa, del componente C2 se llama C2a.
4. Mediadores inflamatorios. Algunos fragmentos del comple-
mento pequeño actúan como mediadores inflamatorios. 
Estos fragmentos aumentan el aporte sanguíneo al área en 
la cual son liberados, al unirse a receptores sobre células 
endoteliales que revisten los vasos sanguíneos de pequeño 
calibre e inducen un aumento del diámetro capilar. Tam-
bién atraen otras células al sitio de daño de tejido. Dado 
que esos efectos pueden ser perjudiciales en exceso, estos 
fragmentos se llaman anafilatoxinas, lo que significa sus-
tancias que causan anafilaxia (“contra protección”). Los 
ejemplos son C3a, C5a y C4a.
5. Proteínas de ataque a membrana. Las proteínas del com-
plejo de ataque a membrana (mac) se insertan en las 
membranas celulares de microorganismos invasores y 
hacen hoyos que dan lugar a lisis del agente patógeno. Los 
componentes del complemento del mac son C5b, C6, C7, 
C8 y múltiples copias de C9.
6. Proteínas receptoras de complemento. Las moléculas recep-
toras sobre superficies celulares se unen a proteínas del 
complemento y emiten señales para funciones celulares 
específicas. Por ejemplo, algunos receptores del comple-
mento, como CR1, se unen a componentes del complemento 
como C3b sobre la superficie de agentes patógenos, lo que 
desencadena fagocitosis del agente patógeno unido a C3. 
s e c c i ó n i i | Inmunidad innata190
menudo se denominan inmunocomplejos, y sólo los complejos 
formados por IgM o ciertas subclases de anticuerpos IgG son 
capaces de activar la vía clásica del complemento (capítulo 13). 
La etapa inicial de activación involucra los componentes del 
complemento C1, C2, C3 y C4, que están presentes en el plasma 
como zimógenos.
La formación de un complejo de antígeno-anticuerpo induce 
cambios conformacionales en la porción no de unión a antígeno 
(Fc) de la molécula de anticuerpo; este cambio conformacional 
expone un sitio de unión para el componente C1 del comple-
mento. En el suero, C1 existe como un complejo macromolecu-
lar que consta de una molécula de C1q y dos moléculas, cada 
una, de las serina proteasas, C1r y C1s, mantenidas juntas en 
un complejo estabilizado por Ca2+ (C1qr2s2) (figura 6-3a). La 
molécula de C1q en sí está compuesta de 18 cadenas polipep-
tídicas que se asocian para formar seis brazos de triple hélice 
C3 convertasas. Las C5 convertasas dividen C5 hacia el mediador 
inflamatorio, C5a y C5b, que es el factor iniciador del mac.
Ahora se describirán con mayor detalle cada una de estas 
vías. En el cuadro 6-1 se listan las proteínas involucradas en 
cada una de estas vías.
La vía clásica es iniciada por unión 
a anticuerpo
La vía clásica de activación del complemento se considera 
parte de la respuesta inmunitaria adaptativa porque empieza 
con la formación de complejos de antígeno-anticuerpo. Estos 
complejos pueden ser solubles, o pueden formarse cuando un 
anticuerpo se une a determinantes antigénicos, o epítopos, si -
tua dos sobre membranas celulares de virus, hongos, parásitos o 
bacterias. Los complejos de anticuerpo-antígeno solubles a 
FigurA 6-2 la generación de c3 y c5 convertasas por las 
tres vías principales de activación del complemento. La vía 
clásica es iniciada cuando C1q se une a complejos de antígeno-anti-
cuerpo. El anticuerpo se muestra aquí en color rojo oscuro, y el anticuerpo 
iniciador, en verde. El componente enzimático C1r de C1 (que se muestra 
en azul) a continuación es activado y divide C1s que, a su vez, divide C4 
hacia C4a (una anafilatoxina, rojo claro) y C4b. C4b se fija a la membrana 
y se une a C2, que entonces es dividida por C1s para formar C2a y C2b. 
(A continuación se actúa más sobre C2b para que se convierta en un 
mediador inflamatorio.) C2a permanece fijo a C4b, lo cual forma la C3 
convertasa de la vía clásica (C4b2a). En la vía de la lectina, la lectina de 
unión a manosa (Mbl, verde) se une de manera específica a disposiciones 
carbohidrato conservadas sobre agentes patógenos, lo cual activa las 
serina proteasas asociadas con mbl (masp, azul). Las masp dividen C2 y 
C4, lo cual genera la C3 convertasa como en la vía clásica. En la vía alter-
nativa, C3 pasa por hidrólisis espontánea hacia C3(H2O), que se une al 
factor B sérico. En el momento de la unión a C3(H2O), B es dividido 
por el factor sérico D, y el complejo C3(H2O)Bb resultante forma una C3 
convertasa de fase fluida. Parte de C3b, liberada después de división de 
C3 por este complejo, se une a superficies microbianas. Ahí, se une al 
factor B, que es dividido por el factor D, lo cual forma la C3 convertasa de 
la vía alternativa unida a célula, C3bBb. Este complejo es estabilizado 
por la properdina. Las C5 convertasas se forman mediante la adición de 
un fragmento de C3b a cada una de las C3 convertasas.
Inmunocomplejos de
antígeno-anticuerpo
Vía clásica Vía de la lectina Vía alternativa
Reconocimiento de
PAMP por lectinas
Hidrólisis espontánea o
superficies patogénicas
C1r2s2
C1q
Carbohidratos
MBL
Anticuerpo
C2
C4b2a
C3bBb
C3 convertasas C5 convertasas
C4b2a3b
C5
C3bC3a
C4a
Inflamación
Terminación
Amplificación
Inicio
Opsonización Lisis Inflamación
C3 C5b C5a
C3bBbC3bC4
C3
C3
C3a
C3bBb
Factores B, D,
properdina
C3(H2O)Bb
C3bMASP
sistema del complemento | c a p í t u l o 6 191
 Fragmentos 
 biológicamente vía en la que es 
Molécula activos Función biológica activa
IgM, IgG Unión a la superficie del agente patógeno, Vía clásica 
 e inicio de la cascada del complemento.
Lectina de unión Unión a carbohidratos sobre la superficie Vía de la lectina 
a manosa, o ficolinas microbiana, e inicio de la cascada del complemento.
C1 C1q Inicio de la vía clásica mediante unión a Ig. Vía clásica
 Unión a vesículas apoptóticas e inicio de 
 la fagocitosis de células apoptóticas.
 (C1r)2 Serina proteasa, divide C1r y C1s.
 (C1s)2 Serina proteasa, divide C4 y C2.
MASP-1 Serina proteasa asociada con MBL 1. MASP-2 Vía de la lectina 
 parece ser funcionalmente la MASP-proteasa más importante. 
MASP-2 Serina proteasa. En complejo con MBL/ficolina Vía de la lectina 
 y MASP-2, divide C4 y C2.
C2 C2a* Serina proteasa. Con C1 y C4b, es una C3 convertasa. Vías clásica y de 
 la lectina
 C2b* Inactiva en la vía del complemento. La división de C2b por 
 plasmina libera cinina C2, un péptido que estimula la vasodilatación.
C4 C4b Se une a membrana celular microbiana por medio de un enlace tioéster. Vías clásica y de 
 Con C1 y C2a, es una C3 convertasa. la lectina
 C4a Tiene actividad de anafilatoxina (inflamatoria) débil.
 C4c, C4d Productos de división proteolítica generados por el factor I.
C3 C3a Anafilatoxina. Media señales inflamatorias por medio de C3aR.
 C3b Potente en la opsonización; marca inmunocomplejos, 
 agentes patógenos y células apoptóticas para fagocitosis.
 Con C4b y C2a, forma la C5 convertasa. Vía clásica
 Con Bb, forma la C3 convertasa. Vías alternativas al 
 ralentí y de la properdina
 Con Bb y una molécula más de C3b (C3bBbC3b) Vías alternativas al 
 actúa como una C5 convertasa. ralentí y de la properdina
 C3(H2O) Molécula de C3 en la cual el enlace tioéster interno Vía alternativa
 ha pasado por hidrólisis.
 Con Bb, actúa como una C3 convertasa de fase fluida.
 iC3b y C3f Fragmentos proteolíticos de C3b, generados por el factor I. 
 iC3b se une a los receptores CR3, CR4 y CRIg; CR2 se une débilmente.
 C3c y C3d Fragmentos proteolíticos de iC3b generados por el factor I. C3d/dg 
 o C3dg se une a antígeno y a CR2, lo cual facilita la unión de antígeno a células B.
 C3c se une a CRIg sobre macrófagos tisulares fijos.
Factor B Se une a C3(H2O) y después es dividido por el factor D Vía alternativa
 hacia dos fragmentos: Ba y Bb.
 Ba Fragmento más pequeño de división del factor B mediada por el factor D. 
 Puede inhibir la proliferación de células B activadas.
 Bb Fragmento más grande de división del factor B mediada por el factor D.
 Con C3(H2O), actúa como C3 convertasa de fase fluida. Vía alternativa
 Con C3b, actúa como C3 convertasa unida a célula. Vía alternativa
 Con dos moléculas de C3b, actúa como C5 convertasa. Vía alternativa
Factor D Enzima proteolítica que divide el factor B hacia Ba y Bb sólo cuando Vía alternativa 
 está unido a C3(H2O) o C3b.
Proteínas de las tres vías principales de activación del complementocuadro 6-1
(continúa)
s e c c i ó n i i | Inmunidad innata192
Factor P (properdina) Estabiliza el complejo C3bPBb sobre la superficie celular microbiana. Vía alternativa
C5 C5a La unión de anafilatoxina a C5aR induce inflamación.
 C5b Componente del complejo de ataque a membrana (mac). 
 Se une a la membrana celular y facilita la unión de otros Todas 
 componentes del mac.
C6 Componente del mac. Estabiliza C5b. En ausencia de C6, Todas
 C5b es rápidamente degradada.
C7 Componente del mac. Se une a C5bC6 e induce un cambio Todas
 conformacional que permite a C7 insertarse en el interior 
 de la membrana.
C8 Componente del mac. Se une a C5bC6C7 y crea un poro Todas
 pequeño en la membrana.
C9 Componente del mac. 10 a 19 moléculas de C9 se unen a Todas
 C5bC6C7C8 y crean un poro grande en la membrana.
* Puesto que C2a es el fragmento activo, más grande, de C2, algunos escritores han tratado de alterar la nomenclatura a fin de conformar C2 a la convención de que el 
fragmento “b” es el fragmento activo, de mayor tamaño, y el fragmento “a” es de menor tamaño y puede ser una anafilatoxina. De cualquier modo, este esfuerzo no 
parece estar logrando avance. Note que el fragmento más pequeño de C2, que los autores denominan C2b, es inactivo en la vía del complemento.
(continuación)cuadro 6-1
FigurA 6-3 estructura del complejo macromolecular c1. a) C1q interactúa con dos 
moléculas, cada una, de C1r y C1s para crear el complejo C1. b) La molécula C1q consta de 18 cadenas 
polipeptídicas en seis triples hélices tipo colágeno, cada una de las cuales contiene una cadena A, B y C, 
que se muestran en tres tonos de verde. El grupo cabeza de cada tripleta contiene elementos de las tres 
cadenas. c) Micrografía electrónica de una molécula de C1q que muestra el tallo y seis cabezas globula-
res. El círculo oscuro es una molécula de fibromodulina (marcada con oro), un componente del cartílago 
que se une a los grupos cabeza de C1q. [Sjoberg, A, et al. September 16, 2005 The J. Biological Chem, Vol. 280, 
Issue 37, 32301-32308. [2005 by the Merican Society for Biochemistry and Molecular Biology.]
b)
× 3× 2
Se une al dominio
CH2 de anticuerpo
Triple hélice
tipo colágeno
c)
C1r2s2
Anticuerpo
IgG
Complejo
C1
a)
C1q
s r
sistema del complemento | c a p í t u l o 6 193
La unión de C1q a los dominios CH2 de las regiones Fc de la 
molécula de anticuerpo que ha formado un complejo con antí-
geno induce un cambio conformacional en una de las moléculas 
C1r que la convierte en una enzima serina proteasa activa. Esta 
molécula de C1r a continuación divide y activa su molécula 
pareja C1r. Las dos C1r proteasas a continuación dividen y acti-
van las dos moléculas C1s (figura 6-5, parte 1).
La C1s tiene dos sustratos, C4 y C2. C4 es activada cuando 
C1s hidroliza un fragmento pequeño (C4a) desde el amino ter-
minal de una de sus cadenas (figura 6-5, parte 2). El fragmento 
C4b se fija de manera covalente a la superficie de la membrana 
blanco en la vecindad de C1, y después se une a C2. La unión de 
C4b a la membrana ocurre cuando un tioéster interno inestable 
en C4b, expuesto en el momento de división de C4, reacciona 
con grupos hidroxilo o amino de proteínas o carbohidratos 
sobre la membrana celular. Esta reacción debe ocurrir con rapi-
dez; de otro modo el tioéster C4b es más hidrolizado y ya no 
puede hacer un enlace covalente con la superficie celular (figura 
6-6). Alrededor de 90% de C4b es hidrolizado antes de que 
pueda unirse a la superficie celular.
En el momento de unión a C4b, C2 se hace susceptible a 
división por la enzima C1s vecina, y el fragmento C2b de 
me nor tamaño se difunde, y deja atrás un complejo C4b2a en -
zimáticamente activo. En este complejo, C2a es el fragmento 
que tiene actividad enzimática, pero sólo es activo cuando es 
unido por C4b; este complejo C4b2a se llama C3 convertasa, 
que hace referencia a su papel en la conversión de C3 hacia 
una forma activa. El fragmento más pequeño generado por 
división de C4, C4a, es una anafilatoxina, y su función se des-
cribe más adelante.
La enzima C3 convertasa unida a membrana, C4b2a, ahora 
hidroliza C3, lo cual genera dos fragmentos desiguales: la anafi-
latoxina pequeña C3a y el fragmento fundamental C3b. Una 
sola molécula de C3 convertasa puede generar más de 200 mo -
léculas de C3b, lo que da lugar a tremenda amplificación en este 
paso de la vía clásica.
tipo colágeno, cuyos extremos se unen al dominio CH2 de la 
molécula de anticuerpo unido a antígeno (figura 6-3 b, c).
Cada complejo macromolecular C1 debe unirse por medio de 
sus cabezas globulares C1q a por lo menos dos sitios Fc para que 
ocurra una interacción de C1-anticuerpo estable. Recuérdese 
que la IgM sérica existe como un pentámero de la estructura de 
inmunoglobulina de cuatro cadenasbásica (capítulo 3). La IgM 
no unida a antígeno, circulante, adopta una configuración pla-
nar (figura 6-4a), en la cual los sitios de unión a C1q no están 
expuestos. Con todo, cuando la IgM pentamérica está unida a 
un antígeno multivalente, pasa por un cambio conformacional, 
y adopta la llamada configuración en “grapa” (figura 6-4b), en la 
cual quedan expuestos al menos tres sitios de unión para C1q. 
De este modo, una molécula de IgM involucrada en un com-
plejo de anticuerpo-antígeno puede unirse a C1q, mientras que 
la IgM no unida a antígeno no puede hacerlo.
En contraste con la IgM pentamérica, la IgG monomérica 
sólo contiene un sitio de unión a C1q por cada molécula, y los 
cambios conformacionales por los que pasa la IgG en el mo -
mento de la unión a antígeno son mucho más sutiles que los 
experimentados por la IgM. Por ende, hay una notoria disimi-
litud de la eficiencia con la cual la IgM y la IgG son capaces de 
activar el complemento. Menos de 10 moléculas de IgM uni-
das a un eritrocito pueden activar la vía clásica del comple-
mento e inducir lisis, mientras que se requieren alrededor de 
1 000 moléculas de IgG unida a célula para asegurar el mismo 
resultado.
En la figura 6-5 se representan esquemáticamente los inter-
mediarios en la vía de activación clásica. Las proteínas de la vía 
clásica están numeradas en el orden en el cual se descubrieron, 
lo que no corresponde bien con el orden en el cual las proteínas 
actúan en la vía (una desconexión que ha metido en problemas 
a generaciones de estudiantes de inmunología). Note que la 
unión de un componente al siguiente siempre induce un cam-
bio conformacional o una división enzimática, lo que permite 
que ocurra la siguiente reacción en la secuencia.
FigurA 6-4 Modelos de IgM pentamérica en forma planar a) y en forma de “grapa” b). Varios sitios de unión a C1q en la región Fc 
son accesibles en la forma de grapa, mientras que ninguno está expuesto en la forma planar. [Tomado de A. Feinstein et al., 1981, Monographs in Allergy 17:28, 
y 1981, Annals of the New York Academy of Sciences 190:1104.]
a)
b)
s e c c i ó n i i | Inmunidad innata194
2
C1s divide C4 y C2. C4 es dividida primero y C4b se une a la 
membrana cerca de C1. C4b se une a C2 y la expone a la acción 
de C1s. C1s divide C2, lo cual crea la C3 convertasa, C4b2a.
C4b2a
C3 convertasa
C4a
C2b
C4b
C4bC2
C4
C1q
Sitios de unión
a anticuerpo sobre
antígeno (epítopos)
FC
Anticuerpo
C1r2s2
C1qr2s2
C1q se une a anticuerpos unidos a antígeno, e induce un cambio
conformacional en una molécula de C1r, lo cual la activa. Esta C1r
a continuación activa la segunda C1r y las dos moléculas de C1s.
1
La C3 convertasa hidroliza muchas moléculas de C3. Algunas
se combinan con la C3 convertasa para formar la C5 convertasa.
3
+
C4b2a C4b2a3b
C5 convertasa
C3 C3b C3a 
Los determinantes antigénicos se muestran en color rojo oscuro, los componentes iniciadores (anticuerpos y C1q) se muestran en verde, las 
enzimas activas se muestran en azul y las anafilatoxinas se muestran en rojo claro.
Intermediarios en la vía clásica de activación del complemento 
hasta la formación de la C5 convertasa
6-5
La generación de C3b tiene importancia fundamental para 
muchas de las acciones del complemento. Las deficiencias de 
componentes del complemento que actúan antes de división 
de C3 dejan al huésped en extremo vulnerable a enfermeda-
des tanto infecciosas como autoinmunitarias, mientras que 
las de ficiencias de componentes más adelante en la vía por lo 
común generan menos consecuencias. Esto se debe a que C3b 
actúa de tres maneras importantes y distintas para proteger al 
huésped.
En primer lugar, de un modo muy similar al de C4b, C3b se 
une de manera covalente a superficies microbianas, lo que pro-
porciona una “marca” molecular y, así, permite que células 
fagocíticas que tienen receptores de C3b rodeen a los micro-
bios marcados; este proceso se llama opsonización. En segundo 
lugar, las moléculas de C3b pueden fijarse a las porciones Fc de 
anticuerpos que participan en complejos de antígeno-anti-
cuerpo solubles. Estos inmunocomplejos marcados con C3b 
son unidos por receptores de C3b sobre fagocitos o eritrocitos, 
El componente C3b de la C5 convertasa se une a C5, lo
cual permite que C4b2a divida C5.
4
C5 convertasa
C5
C5b
C5a
FIgura de perspectIva general
sistema del complemento | c a p í t u l o 6 195
y son fagocitados o transportados al hígado, donde son des-
truidos.
Por último, algunas moléculas de C3b se unen a la enzima 
C4b2a localizada a la membrana para formar el complejo de C5 
convertasa unido a membrana, trimolecular, C4b2a3b. El com-
ponente C3b de este complejo se une a C5, y el complejo a 
continuación divide C5 hacia los dos fragmentos: C5b y C5a 
(figura 6-5, parte 4). Por consiguiente, C4b2a3b es la C5 conver-
tasa de la vía clásica. Estas tres tareas logradas por la molécula 
de C3b la colocan exactamente en el centro de las vías de ataque 
por complemento. C5b sigue adelante para formar el mac con 
C6, C7, C8 y C9 (véase más adelante).
La vía de la lectina es iniciada cuando 
proteínas solubles reconocen 
antígenos microbianos
La vía de la lectina, al igual que la vía clásica, procede por medio 
de la activación de una C3 convertasa compuesta de C4b y C2a. 
Aun así, en lugar de depender de anticuerpos para reconocer la 
amenaza microbiana y para iniciar el proceso de activación del 
complemento, en esta vía se utilizan lectinas —proteínas que 
reconocen componentes carbohidrato específicos que se en -
cuentran principalmente sobre superficies microbianas— como 
sus moléculas receptoras específicas (figura 6-7; figura 5-7a). La 
lectina de unión a manosa (mbl), la primera lectina que se 
demostró que es capaz de iniciar la activación del complemento, 
se une a disposiciones unidas de residuos de manosa que se 
encuentran sobre superficies microbianas como las de cepas de 
bacterias Salmonella, Listeria y Neisseria; cepas de hongos Cryp-
tococcus neoformans y Candida albicans, e incluso las mem-
branas de ciertos virus, como el HIV-1 y el virus sincitial res - 
piratorio. La vía del complemento que inicia se denomina la vía 
de la lectina de activación del complemento.
La caracterización adicional de los azúcares reconocidos por 
la mbl demostró que la mbl también reconoce estructuras ade-
más de manosa, incluso N-acetil glucosamina, D-glucosa y 
L-fucosa. Todos esos azúcares, incluso la manosa, presentan sus 
grupos hidroxilo asociados en una disposición tridimensional 
particular. Así, puede pensarse en la mbl como un receptor de 
FigurA 6-6 la unión de c4b a la superficie de membrana 
microbiana ocurre por medio de un enlace tioéster mediante 
un grupo amino o hidroxilo expuesto. a) Tanto C3b como C4b 
contienen tioésteres altamente reactivos, que quedan sujetos a ataque 
nucleofílico por grupos hidroxilo o amino sobre proteínas y carbohidra-
tos de membrana celular. b) La desintegración del tioéster conduce a la 
formación de enlaces covalentes entre las macromoléculas de mem-
brana y los componentes del complemento. c) Si esta formación de 
enlace covalente no ocurre rápidamente después de la generación de los 
fragmentos C3b y C4b, el tioéster será hidrolizado hacia una forma no 
reactiva.
c) C4b hidrolizada
Membrana celular
S
S
S
S
S
S
S
SSHC
NH2
O
OH
a) C4b no unida
Membrana celular
S
S
S
S
S
S
S
SSC
NH2
O
b) C4b unida
Membrana celular
S
S
S
S
S
S
S
SSHC
NH
O
Enlace tioéster
MBL
MASP-1
o MASP-2
Antígeno
polisacárido
FigurA 6-7 el inicio de la vía de la lectina depende del 
reconocimiento por el receptor de lectina de carbohidratos 
en la superficie celular microbiana. Los receptores de lectina, 
como mbl, se unen a carbohidratos en la superficie celular microbiana. 
Una vez fijos a los carbohidratos, se unen a las serina proteasas de la 
familia masp, que dividen C2 y C4, con la formación de una C3 conver-
tasa de la vía de la lectina.
reconocimiento de patronesclásico (capítulo 5). Congruente 
con el sitio de la mbl al principio de una importante cascada 
inmunitaria, muchos individuos que tienen cifras bajas de mbl 
sufren infecciones bacterianas graves y repetidas.
La mbl es expresada de manera constitutiva por el hígado y, 
al igual que C1q, a la cual es estructuralmente parecida, la mbl 
pertenece a la subclase de selectinas conocidas como colectinas 
(capítulo 5). En fecha más reciente, las ficolinas (capítulo 5), 
s e c c i ó n i i | Inmunidad innata196
B (figura 6-8a). Cuando está unido a C3(H2O), el factor B se 
hace susceptible a división por una proteasa sérica, el factor D. 
Este último divide el factor B, lo que libera una subunidad Ba 
más pequeña, que se difunde, y deja una subunidad Bb catalíti-
camente activa que permanece unida a C3(H2O).
Este complejo de C3(H2O)Bb, que en este punto aún se en -
cuentra en la fase fluida (esto es, en el plasma, no unido a célula 
alguna), tiene actividad de C3 convertasa. Divide rápidamente 
muchas moléculas de C3 hacia C3a y C3b (figura 6-8b). Esta C3 
convertasa iniciadora se está formando constantemente en el 
plasma, y desintegrando algunas moléculas de C3, pero a conti-
nuación es degradada con la misma rapidez. No obstante, en 
presencia de una infección, algunas de las moléculas de C3b 
otra familia de proteínas que muestran relación estructural con 
las colectinas, se han reconocido como iniciadoras adicionales 
de la vía de la lectina de activación del complemento. La L-fico-
lina, H-ficolina y M-ficolina se unen, cada una, a tipos específi-
cos de carbohidratos sobre superficies microbianas. Se usará la 
mbl como el ejemplo en párrafos subsiguientes.
La mbl está asociada en el suero con serina proteasas asocia-
das a mbl, o proteínas masp. Se han identificado tres proteínas 
masp —MASP1, MASP2 y MASP3—, pero casi todos los estu-
dios de la función de la masp orientan hacia que la proteína 
MASP2 es el factor de mayor importancia en el si guiente paso 
de la vía de la mbl.
La MASP2 muestra relación estructural con la serina pro-
teasa C1s, y puede dividir tanto C2 como C4 (figura 6-2), lo que 
da lugar a la C3 convertasa, C4b2a, que se mencionó primero en 
la exposición sobre la vía clásica. Así, en la vía de la lectina se 
utilizan los mismos componentes que en la vía clásica, con la 
única excepción del complejo C1. El receptor de lectina soluble 
reemplaza al anticuerpo como el complejo de reconocimiento 
de antígeno, y las proteínas masp toman el lugar de C1r y C1s 
en la división de la C3 convertasa y la activación de la misma. 
Una vez que se forma la C3 convertasa, las reacciones de la vía 
de la lectina son las mismas que para la vía clásica; la C5 con-
vertasa de la vía de la lectina, al igual que la de la vía clásica, 
también es C4b2a3b.
La vía alternativa es iniciada 
de tres maneras
El inicio de la vía alternativa de activación del complemento 
es independiente de interacciones de anticuerpo-antígeno; así, 
también se considera que esta vía, al igual que la vía de la lec-
tina, forma parte del sistema inmunitario innato. De cualquier 
modo, a diferencia de la vía de la lectina, en la vía alternativa se 
usa un grupo propio de C3 y C5 convertasas (figura 6-2). La C3 
convertasa de la vía alternativa está constituida de una molécula 
de C3b y una molécula singular para la vía alternativa, Bb (véase 
más adelante). A continuación se añade una segunda C3b para 
sintetizar la C5 convertasa de la vía alternativa.
Investigaciones recientes han revelado que la vía alternativa 
puede iniciarse en sí de tres maneras. En el primer modo de 
inicio que se descubrió, la vía “al ralentí”, se utilizan los cuatro 
componentes séricos C3, factor B, factor D y properdina (cua-
dro 6-1). El término al ralentí se refiere al hecho de que C3 
constantemente está siendo sintetizada y desactivada de ma -
nera espontánea, y, así, está “al ralentí”. También se han identi-
ficado otros dos modos de activación de la vía alternativa: uno 
es iniciado por la proteína properdina, y el otro por proteasas 
como la trombina y la calicreína. La historia del descubri-
miento de la properdina se aborda en el recuadro de Experi-
mento clásico 6-1.
La vía al ralentí alternativa
La vía al ralentí alternativa es iniciada cuando C3, cuya con-
centración sérica es alta, pasa por hidrólisis espontánea en su 
enlace tioéster interno, lo que da la molécula C3(H2O). Por me -
dios espectrofotométricos se ha demostrado que la conforma-
ción de C3(H2O) es diferente de la de la proteína original, C3. 
C3(H2O) explica alrededor de 0.5% de la C3 plasmática y, en 
presencia de Mg2+ sérico, se une a otra proteína sérica, el factor 
FigurA 6-8 el inicio de la vía al ralentí alternativa del 
complemento. a) La hidrólisis espontánea de C3 soluble hacia C3(H2O) 
permite que la conformación alterada de C3(H2O) se una al factor B, lo 
que lo hace susceptible a división por el factor D. El complejo C3(H2O)Bb 
resultante forma una convertasa de fase fluida capaz de dividir C3 hacia 
C3a y C3b. b) Algunas de las moléculas de C3b formadas por la conver-
tasa de fase fluida se unen a membranas celulares. C3b, al igual que 
C3(H2O), se une al factor B de tal manera que hace a B susceptible a divi-
sión mediada por el factor D. c) Aun así, C3bBb unido a membrana es 
inestable en ausencia de properdina (factor P), que se une al complejo 
C3bBb sobre la membrana y lo estabiliza. La adición de una segunda 
molécula de C3b al complejo de C3bBb forma la C5 convertasa, que 
también es estabilizada por el factor P.
C3 convertasa
Properdina
(factor P)
C5 convertasa
C3 C3b
+
C3bBbC3b
C3
a)
C3a
Ba Ba
C3a
Factor B
Factor D
C3(H2O)B
C3(H2O)Bb
C3 convertasa
de fase fluida
C3(H2O)
C3
C3b
b)
c)
Factor B
C3 convertasa
de fase fluida
Factor D
C3bB
C3bBb
C3 convertasa unida
a membrana
C5 C5b C5a
 
sistema del complemento | c a p í t u l o 6 197
Factor B Factor DC3b
C3bPB C3bPBb
Ba
Properdina
FigurA 6-9 Inicio de la vía alternativa por unión especí-
fica, no covalente, de properdina a la membrana blanco. 
La properdina se une a componentes de membranas microbianas, y 
estabiliza la unión de complejos C3bBb de la vía alternativa del com-
plemento. La diferencia entre esta vía y la vía al ralentí es que la 
properdina se une primero e inicia el depósito de complemento 
sobre la membrana.
recién formadas se unen a superficies microbianas cercanas por 
medio de sus enlaces tioéster.
Puesto que el factor B es capaz de unirse a C3b, así como a 
C3(H2O), el factor B ahora se une a las moléculas de C3b recién 
fijadas sobre la superficie de la célula microbiana (figura 6-8b), 
y de nuevo se torna susceptible a división por el factor D, con la 
generación de complejos C3bBb. Estos complejos C3bBb ahora 
están ubicados en la superficie de la membrana microbiana. Al 
igual que los complejos C4b2a de la vía clásica, los complejos 
C3bBb unidos a célula tienen actividad de C3 convertasa, y este 
complejo ahora asume el papel, desde la C3(H2O)Bb de fase 
fluida, como la C3 convertasa predominante.
Para aclarar, hay dos C3 convertasas en la vía al ralentí alter-
nativa: una a C3(H2O)Bb de fase fluida, que activa la vía, y una 
C3 convertasa C3bBb unida a membrana.
La C3 convertasa C3bBb unida a célula es inestable en tanto 
no es unida por properdina, una proteína proveniente del suero 
(figura 6-8c). Una vez estabilizados por properdina, estos com-
plejos de C3 convertasa C3bBb asociados a célula generan con 
rapidez grandes cantidades de C3b en la superficie microbiana; 
éstas, a su vez, se unen a más factor B, lo que facilita su división 
y activación, y da lugar a amplificación notoria de la tasa de 
generación de C3b. Esta vía de amplificación es rápida y, una 
vez que se ha iniciado la vía alternativa, pueden depositarse más 
de 2 × 106 moléculas de C3b sobre la superficie de un microbio 
en menos de 5 min.
Del mismo modo que la C5 convertasa de las vías clásica 
y de la lectina se formó mediante laadición de C3b al comple jo 
de C3 convertasa C4b2a, la C5 convertasa de la vía alternativa 
se forma mediante la adición de C3b al complejo de C3 conver-
tasa de la vía alternativa. Por ende, el complejo de C5 convertasa 
tiene la composición C3bBbC3b y, al igual que la C3 convertasa, 
también es estabilizado por unión a factor P. Al igual que la C5 
convertasa de las vías clásica y de la lectina, C3bBbC3b divide 
C5, que sigue adelante para formar el mac (figura 6-8c).
La vía alternativa activada por properdina
En la sección previa, se introdujo la properdina como un factor 
regulador que estabiliza la C3 convertasa unida a membrana, 
C3bBb. Sin embargo, datos recientes sugieren que, además de 
estabilizar la actividad continua de la vía alternativa, la proper-
dina también puede servir para iniciarla.
Experimentos in vitro demostraron que si moléculas de pro-
perdina se fijaron a una superficie artificial y se permitió que 
interactuaran con componentes del complemento purificados 
en presencia de Mg2+, la properdina inmovilizada se unió a C3b 
y factor B (figura 6-9). Este factor B unido resultó ser suscepti-
ble a división por el factor D, y el complejo C3bPBb resultante 
actuó como una C3 convertasa eficaz, y llevó al proceso de am -
plificación antes comentado. De este modo, pareció que la pro-
perdina podía iniciar la activación de la vía alternativa sobre un 
sustrato artificial.
Empero, probar que un grupo de reacciones puede ocurrir in 
vitro no necesariamente significa que en realidad ocurre in vivo. 
Investigadores a continuación probaron la capacidad de la pro-
perdina para unirse de manera específica a ciertos microbios, 
incluso Neisseria gonorrhoeae, así como a superficies de células 
apoptóticas y necróticas. De hecho, una vez unida, la proper-
dina fue capaz de iniciar la vía alternativa, como se indicó.
La importancia fisiológica de esta vía iniciada por proper-
dina recibe apoyo por la observación de que pacientes con una 
deficiencia de producción de properdina muestran susceptibili-
dad singular a enfermedad meningocócica inducida por la 
bacteria Neisseria gonorrhoeae. Estos datos sugieren que la pro-
perdina tiene la capacidad para actuar como un receptor de 
reconocimiento de patrones (prr), al dirigir de manera especí-
fica la activación de la vía alternativa sobre la superficie de 
Neisseria y otras células microbianas.
Note que esta vía se fundamenta en la preexistencia de cifras 
bajas de C3b, que debe ser generada por mecanismos como la 
vía al ralentí. Con todo, la unión específica de properdina a mem-
branas de Neisseria demuestra cómo la vía de la properdina 
puede proporcionar mayor selectividad que la disponible a par-
tir de unión de C3b inespecífica de la vía al ralentí.
La vía alternativa activada por proteasa
En las vías del complemento y de la coagulación de la sangre se 
usan división por proteasa, y alteraciones conformacionales para 
modificar actividades de enzimas, así como amplificación de 
diversos pasos de las vías mediante asas de anteroacción. A úl -
timas fechas, algunas investigaciones bien realizadas han reve-
lado la existencia de interacciones funcionales, así como de 
paralelos teóricos, entre estas dos cascadas proteolíticas.
Hace varias décadas, se mostró que factores proteínicos in -
volucrados en la coagulación de la sangre, como la trombina, 
podían dividir los componentes C3 y C5 del complemento, in 
vitro, con la liberación de las anafilatoxinas activas C3a y C5a. 
Dado que estas reacciones de división requirieron concentracio-
nes de trombina relativamente altas, al principio se creyó que no 
eran significativas desde el punto de vista fisiológico. Aun así, en 
fecha más reciente se ha demostrado en un modelo de enferme-
dad en ratones que el inicio de la cascada de la coagulación 
podría dar lugar a la división de cantidades importantes desde el 
punto de vista fisiológico de C3 y C5 para producir C3a y C5a.
De modo específico, en un modelo de inflamación pulmonar 
aguda por inmunocomplejos, se mostró que la trombina es 
capaz de dividir C5, con la liberación de C5a activa. Esta divi-
sión de C5 mediada por trombina también se demostró en 
ratones con deleción (knockout) de C3, en los cuales las C5 
convertasas canónicas posiblemente no podían haberse gene-
rado. De este modo, reacciones inflamatorias fuertes pueden 
dar lugar a la activación de al menos una parte de la vía alterna-
tiva del complemento, por medio de las enzimas de la cascada 
s e c c i ó n i i | Inmunidad innata198
Después de estos éxitos, Pillemer dirigió 
su atención a los aspectos bioquímicos del 
sistema del complemento, que él había 
encontrado de manera intuitiva durante su 
trabajo de posgrado. La vía clásica mediada 
por anticuerpos ya había sido establecida. 
Sin embargo, Pillemer estuvo interesado por 
algunos experimentos más recientes que 
habían mostrado que la mezcla de suero de 
ser humano con zimosán, un extracto de car-
bohidrato insoluble proveniente de paredes 
de célula de levadura, a 37 °C, dio lugar a la 
pérdida selectiva del tercer componente 
vital del complemento, C3. Él tuvo curiosi-
dad acerca del mecanismo de esta pérdida 
de C3, e inicialmente interpretó que el resul-
tado sugería que la C3 estaba siendo adsor-
bida de manera selectiva sobre la superficie 
del zimosán. Razonó que, si esto fuera cierto, 
la absorción de zimosán podría usarse como 
un método para purificar C3 a partir del plasma. 
No obstante, esa primera idea re sultó ser 
incorrecta, y en lugar de eso empezó a in -
vestigar si la pérdida de C3 dependía de di -
visión de C3 que estaba ocurriendo en la 
superficie del zimosán.
Pillemer logró demostrar que eso en rea-
lidad era lo que sucedía, y siguió adelante 
para mostrar que la división de C3 sólo suce-
dió cuando sus experimentos se efectua-
ron a pH de 7.0 y a 37 °C. Esto le sugirió que 
quizá una enzima en el suero se estaba 
uniendo al zimosán y causando la desactiva-
ción del componente C3. Congruente con 
esta hipótesis, cuando mezcló el suero y el 
zimosán a 17 °C, no ocurrió división. Empero, 
sí permitió que el suero y el zimosán se mez-
claran a 17 °C y después calentó la mezcla a 
37 °C; la C3 fue dividida con tanta eficacia 
como si se hubiera incubado a 37 °C todo el 
tiempo.
A continuación, incubó el suero y zimosán 
juntos a 17 °C, los centrifugó y eliminó el zi -
mosán de la mezcla, y en seguida añadió 
zimosán fresco al suero restante que conte-
nía la C3. A continuación aumentó la tem-
peratura a 37 °C. Nada pasó; la C3 estuvo 
in tacta. Cualquiera que fuera la actividad 
en zimática en el suero de la cual dependió la 
desintegración de C3 había sido adsorbida 
por el zimosán y eliminada del suero.
época, en plena Depresión, los individuos 
en Kentucky que podían aprobar un examen en 
los rudimentos de atención médica eran 
animados para que atendieran a pacientes 
que por lo demás no eran atendidos por un 
médico. Expresando un profundo sentido de 
obligación, Pillemer aprobó este examen y 
empezó a viajar a caballo por Kentucky, visi-
tando a los enfermos y ofreciendo cuales-
quiera tratamientos que estaban entonces 
disponibles. En 1935, abandonó su vida 
errante e ingresó a la escuela de posgrado 
en lo que entonces era la Western Reserve 
University (hoy la Case Western Reserve Uni-
versity).
Ahí, Pillemer obtuvo su Ph.D. y, excepto 
por algún tiempo en Harvard y una misión 
en la Army Medical School en Washington 
D.C., permaneció en la Case Western Reserve 
durante el resto de su vida, donde obtuvo 
gran reputación como un excelente bioquí-
mico. Entre sus más notorios logros estuvie-
ron las primeras publicaciones sobre las 
toxinas tanto tetánica como diftérica, que se 
usaron, junto con organismos Bacillus pertus-
sis muertos, en el desarrollo de la vacuna 
dpt estándar.
El descubrimiento de la properdina
El estudio de la historia de la ciencia 
muestra que los científicos, al igual que 
cualquier otro profesional, a menudo están 
tentados a pensar acercade problemas sólo 
de maneras que ya están muy trilladas y les 
resultan familiares. La ciencia, al igual que el 
arte y la moda, tiene sus modas pasajeras y 
sus gentes “in”. De hecho, a veces aquellos 
cuyo trabajo se mueve en direcciones dife-
rentes de las de la corriente principal en su 
campo tienen dificultades para obtener cre-
dibilidad en tanto el pensamiento del resto 
de sus colegas se pone al día con el suyo 
propio. Eso sucedió a Louis Pillemer, el des-
cubridor de la properdina; para el momento 
en que, en el floreciente campo de la inmu-
noquímica, otros apreciaron la relevancia de 
su descubrimiento, era demasiado tarde.
Louis Pillemer (figura 1) nació en 1908 en 
Johannesburgo, Sudáfrica. En 1909, la familia 
emigró a Estados Unidos y se asentó en 
Kentucky. Pillemer obtuvo su licenciatura 
en la Duke University, y empezó sus estudios 
de medicina en la misma institución. Aun así, 
a la mitad de su tercer año, los problemas 
emocionales que lo agobiarían durante el 
resto de su vida se manifestaron por vez 
primera, y él abandonó sus estudios. En esa 
FiguRA 1
louis pillemer, el descubridor de la properdina. [Presidential Address to the AAI, 1980, por Lepow; 
reimpreso en J. Immunol. 125,471, 1980. Fig. 1. 1980. The American Association of Immunologists, Inc.]
eXperIMento clÁsIco
sistema del complemento | c a p í t u l o 6 199
como 2007 muestran que la properdina se 
une al zimosán de una manera similar a su 
unión a membranas de Neisseria.
El descubrimiento de Pillemer de la pro-
perdina, junto con su purificación de las to xi- 
nas tetánica y diftérica, deben haber sellado 
su reputación como un bioquímico de pri-
mera categoría. De hecho, sus datos se con-
sideraron de suficiente interés general en el 
momento en que se publicaron en la prensa 
para público general, así como en los medios 
de comunicación científicos; artículos gene-
rales y artículos de fondo acerca de ellos 
aparecieron en el New York Times, la revista Time 
y Collier’s. Tampoco Pillemer hizo una propa-
ganda excesiva a favor de su caso. Los cien-
tíficos que escriben acerca de este periodo 
se esfuerzan por señalar que Pi llemer no hizo 
ni emitió reclamo alguno por su molécula 
más allá de lo que apareció en la literatu- 
ra científica revisada.
Con todo, en 1957 y 1958, el científico 
Robert Nelson ofreció una explicación alter-
nativa para los datos de Pillemer. Señaló que lo 
que Pillemer había descrito como una nueva 
proteína podía simplemente ser una mezcla 
de anticuerpos naturales específicos para 
zimosán. Si fuera así, todo lo que Pi llemer 
había logrado hacer era describir la vía clá-
sica una segunda vez. De hecho, en experi-
mentos bioquímicos sensibles se de mostró 
Pillemer concluyó que un factor presente 
en el suero y adsorbido sobre el zimosán era 
necesario para la división de C3. Con sus 
estudiantes y colaboradores, purificó este 
componente y lo llamó properdina, del latín 
perdere que significa “destruir”. En la figura 2 
se muestra su hoja de flujo para estos expe-
rimentos iniciales, publicada como parte de 
su artículo de 1954 en Science, que sirve 
como punto de referencia. También identi-
ficó un factor lábil al calor en el suero que se 
requirió para que ocurriera división de C3.
Pillemer y colegas a continuación carac-
terizaron la properdina como una proteína 
que representó menos de 0.03% de las pro-
teínas séricas, y cuya actividad fue absoluta-
mente dependiente de la presencia de iones 
magnesio. En una brillante serie de experi-
mentos, Pillemer demostró la importancia 
de su recién descubierto factor en reaccio-
nes antibacterianas y antivirales relacionadas 
con complemento, así como su papel en la 
enfermedad conocida como hemoglobine-
mia paroxística nocturna.
A la luz del conocimiento actual, es posi-
ble interpretar exactamente qué estaba 
sucediendo en sus experimentos. La proper-
dina se unió al zimosán y estabilizó la C3 
convertasa de la vía alternativa, lo que dio 
lugar a división de C3. De hecho, experimen-
tos efectuados en una fecha tan reciente 
la presencia de concentraciones bajas de 
anticuerpos anti-zimosán en preparaciones 
de properdina, y la comunidad inmunoló-
gica empezó a dudar de la importancia de la 
properdina para la activación del comple-
mento que Pillemer describió.
Pillemer estaba devastado. De acuerdo 
con su ex estudiante de posgrado, Irwin H. 
Lepow, que llegó a ser en un inmunólogo 
distinguido, la conducta de Pillemer, que 
nunca fue del todo emocionalmente esta-
ble, “se hizo errática; en ocasiones abusaba 
del alcohol y parecía estar experimentando 
con drogas”. El 31 de agosto de 1957, en 
plena controversia sobre la properdina, 
Pillemer murió por intoxicación aguda por 
barbitúricos. Se consideró que su muerte fue 
un suicidio, aunque nadie puede saber si sólo 
estaba buscando alivio del estrés a corto 
plazo y, por ende, su muerte fue accidental, 
o si en verdad tuvo la intención de poner fin 
a su vida.
En experimentos subsiguientes se de -
mostró que los anticuerpos contra el zi -
mosán podrían eliminarse de properdina 
parcialmente purificada sin pérdida de la ca -
pacidad de la preparación para catalizar la 
división de C3, lo que confirmó así el dato de 
Pillemer. Además, el factor lábil al calor iden-
tificado en los experimentos de Pillemer se 
identificó como una molécula previamente 
desconocida, que después se denominó fac-
 tor B. A finales de la década de 1960-1969, 
otros laboratorios entraron al campo, y len-
tamente el descubrimiento de Pillemer se 
confirmó y se extendió hacia lo que ahora 
se conoce como la vía alternativa de la ac -
tivación del complemento. Uno de los su -
cesos más trágicos en la historia de la in - 
mu nología es el hecho de que Pillemer no 
haya vivido lo suficiente para disfrutar de la 
validación de su bien realizada investigación.
Lepow, I.H. 1980. Louis Pillemer, properdin and 
scientific controversy. Presidential address 
to American Association of Immunologists 
in Anaheim, CA, April 16, 1980. Journal of 
Immunology 125:471-478.
Pillemer, L., et al. 1954. The properdin system 
and immunity. I. Demonstration and isola-
tion of a new serum protein, properdin, and 
its role in immune phenomena. Science 
120:279-285.
FiguRA 2
la hoja de flujo de los experimentos de pillemer, que mostró que una sustancia en el 
suero que es adsorbida hacia zimosán, el extracto de pared de célula de levadura, es 
capaz de catalizar la división de c3. [Pillemer, L, et al. The properdin system and immunity. I. Demonstration 
and isolation of a new serum protein, properdin, and its role in immune phenomena. Science. 1954 Aug 20;120(3112):279-85. 
Reimpreso con autorización de AAAS.]
Suero + zimosán
1 h a 17°
Residuo (PZ)
(complejo de properdina-zimosán)
Sobrenadante (RP)
(suero que carece de properdina)
+ Properdina + zimosán Desactivación
completa de
C′31 h a 37°
+ PZ Desactivación
completa de
C′31 h a 37°
+ PZ Desactivación
nula de
C′31 h a 17°
1 h a 37°
+ Zimosán Desactivación
leve o nula de
C′3
RECUADRO 6-1
s e c c i ó n i i | Inmunidad innata200
significativas de C5b.) De cualquier modo, el resultado final de 
todos los tipos de actividad de C5 convertasa es el mismo: la divi-
sión de la molécula de C5 hacia dos fragmentos, C5a y C5b. El 
fragmento C5b grande es generado sobre la superficie de la cé -
lula blanco o el inmunocomplejo, y proporciona un sitio de 
unión para los componentes subsiguientes del mac. Sin embargo, 
el componente C5b es en extremo lábil, no está unido de modo 
covalente a la membrana como C3b y C4b, y es rápidamente 
desactivado a menos que sea estabilizado por la unión de C6.
C5 inicia la generación del mac
Hasta este punto en las cascadas del complemento, todas las 
reacciones del complemento tienen lugar sobre las superficies 
hidrofílicas de microbios o sobre inmunocomplejos en la fase 
fluida de la sangre, linfa o tejidos. En contraste, cuando C5b se 
une a C6 y C7, el complejo resultante pasa por un cambio con-formacional que expone regiones hidrofóbicas sobre la superfi-
cie del componente C7 capaces de insertarse en el interior de la 
membrana microbiana (figura 6-10a). No obstante, si la reac-
ción ocurre sobre un inmunocomplejo u otra superficie activa-
dora no celular, los sitios de unión hidrofóbicos no pueden fijar 
el complejo, y es liberado. Los complejos de C5b67 liberados 
pueden insertarse en la membrana de células cercanas y mediar 
de la coagulación. Dados los papeles proinflamatorios de las 
anafilatoxinas, esto daría por resultado amplificación adicional 
del estado inflamatorio. Desde entonces, experimentos adiciona-
les han revelado que otras enzimas de la vía de la coagulación, 
como la plasmina, son capaces de generar tanto C3a como C5a.
Además, cuando plaquetas sanguíneas son activadas durante 
una reacción de coagulación, liberan concentraciones altas de 
atp y Ca2+ junto con serina/treonina cinasas. Estas enzimas 
actúan para fosforilar proteínas extracelulares, incluso C3b. La 
C3b fosforilada es menos susceptible a degradación proteolítica 
que su forma no fosforilada y, así, mediante esta vía, la activa-
ción de la cascada de la coagulación aumenta todas las vías del 
complemento.
Las tres vías del complemento convergen 
en la formación de la C5 convertasa
El resultado final de las tres vías de inicio es la formación de una 
C5 convertasa. Para las vías clásica y de la lectina, la C5 conver-
tasa tiene la composición C4b2a3b; para la vía alternativa, la C5 
convertasa tiene la formulación C3bBbC3b. (En la vía iniciada 
por trombina, la anafilatoxina C5a se forma por división de 
C5 por las enzimas de la coagulación de la sangre, pero me -
diante esta ruta no se generan concentraciones funcionalmente 
FigurA 6-10 Formación del complejo de ataque a 
membrana (mac). a) La formación del mac que muestra la 
adición de componentes C6, C7, C8 y C9 al componente C5b. b) 
Fotomicrografía del complejo poli-C9 formado mediante polimeri-
zación in vitro de C9 (recuadro) y lesiones inducidas por comple-
mento sobre la membrana de un eritrocito. Estas lesiones se 
producen por la formación de complejos de ataque a membrana. 
[Parte b tomada de E.R. Podack, 1986, Immunobiology of the Comple-
ment System, G. Ross, ed., Academic Press, Orlando, FL; recuadro de la 
parte b) tomado de J. Humphrey y R. Dourmashkin, 1969, The lesions in 
cell-membranes caused by complement. Advances in Immunology, 
11:75.]
C5b
C6
C7 C8
C9
C5b
C6
C7
C8
C9 C9 C9 C9
9
Membrana celular
C5b
C6
C8
C5b
C6
C7
C7
C5b
C6
C9 
C7 C8
C9 
C9 
C9
b)
a)
sistema del complemento | c a p í t u l o 6 201
también tiene funciones importantes en la inmunidad innata, 
muchas de las cuales están mediadas por los receptores inmuni-
tarios innatos solubles, como la mbl y las ficolinas. La impor-
tancia fundamental de las respuestas mediadas por C3b, como 
la opsonización, se ha demostrado claramente en animales con 
deleción (knockout) de C3–/–, que muestran susceptibilidad 
aumentada a infecciones tanto virales como bacterianas. Ade-
más, en experimentos recientes se han explorado los papeles de 
diversos componentes del complemento en la interfaz de las 
inmunidades innata y adaptativa, y se han identificado múltiples 
mecanismos mediante los cuales la liberación de fragmentos de 
complemento activos actúa para regular el sistema inmunitario 
adaptativo. El complemento también desempeña un papel im -
portante en la fase de contracción de la respuesta inmunitaria 
adaptativa, y en investigación reciente incluso se ha sugerido 
que es importante en la eliminación de sinapsis excesivas du -
rante el desarrollo del sistema nervioso. Estas diversas funcio-
nes se describen más adelante.
Receptores del complemento conectan agentes 
patógenos marcados con complemento a células 
efectoras
Muchas de las actividades biológicas del sistema del comple-
mento dependen de la unión de fragmentos del complemento a 
receptores de complemento de superficie celular. Además, algu-
nos receptores de complemento desempeñan un papel im -
portante en la regulación de la actividad del complemento al 
mediar proteólisis de componentes del complemento que tienen 
lisis de “espectador inocente”. En condiciones fisiológicas, esa li sis 
por lo general es minimizada por proteínas reguladoras (véase 
más adelante).
C8 está formado de dos cadenas peptídicas: C8β y C8αγ. La 
unión de C8β al complejo C5b67 induce un cambio conforma-
cional en el dímero de C8, de modo que el dominio hidrofóbico 
de C8αγ puede insertarse en el interior de la membrana de 
fosfolípido. El complejo C5b678 puede crear un poro pequeño, 
de 10 Å de diámetro, y la formación de este poro puede llevar a 
lisis de eritrocitos, no así de células nucleadas. El paso final en 
la formación del mac es la unión y la polimerización de C9 al 
complejo C5b678. Hasta 10 a 19 moléculas de C9 pueden ser 
unidas y polimerizadas por un complejo de C5b678 único. 
Durante la polimerización, las moléculas de C9 pasan por una 
transición, de modo que ellas también pueden insertarse en la 
membrana. El mac completado, que tiene una forma tubular y 
un diámetro de poro funcional de 70 a 100 Å, consta de un 
complejo C5b678 rodeado por un complejo de poli-C9 (figura 
6-10b). La pérdida de la integridad de la membrana plasmática 
lleva de modo irreversible a muerte celular.
Las diversas funciones 
del complemento
El cuadro 6-2 lista las principales categorías de función del 
complemento, cada una de las cuales se comenta más adelante. 
Además de su papel entendido desde hace mucho tiempo en la 
lisis de microbios inducida por anticuerpos, el complemento 
actividad componente del complemento que se encarga de esa actividad
defensa innata contra infección
Lisis de membranas bacterianas y celulares Complejo de ataque a membrana (C5b-C9).
Opsonización Se une de manera covalente a C3b, C4b.
Inducción de inflamación y quimiotaxis por anafilatoxinas C3a, C4a, C5a (anafilatoxinas) y sus receptores sobre leucocitos.
Interfaz entre las inmunidades innata y adaptativa
Aumento de la respuesta de anticuerpos C3b y C4b, y sus fragmentos proteolizados, unidos a inmuno- 
 complejos y antígeno; receptores de C3 sobre células inmunitarias.
Mejoría de la memoria inmunológica C3b y C4b y sus fragmentos unidos a antígeno e inmunocomplejos; 
 receptores para componentes del complemento sobre células 
dendríticas foliculares.
Aumento de la presentación de antígeno MBL, C1q, C3b, C4b y C5a.
Efectos potenciales sobre células T C3, C3a, C3b, C5a.
complemento en la fase de contracción de la respuesta inmunitaria
Eliminación de inmunocomplejos de los tejidos C1, C2, C4; fragmentos unidos de manera covalente de C3 y C4.
Eliminación de células apoptóticas C1q; fragmentos unidos de manera covalente de C3 y C4. 
La pérdida de CD46 desencadena la eliminación inmunitaria.
Inducción de células T reguladoras CD46.
Este cuadro ha sido considerablemente modificado a partir de la excelente formulación de Mark Walport, Complement, New England Journal of Medicine 344:1058-
1066, Tabla 1.
Las tres clases principales de actividad del complemento en el servicio de defensa 
del huéspedcuadro 6-2
s e c c i ó n i i | Inmunidad innata202
 nombre(s) unión a, o expresión en, 
receptor alternativo(s) ligando superficie celular Función
CR1 CD35 C3b, C4b, Eritrocitos, neutrófilos, monocitos, Eliminación de inmunocomplejos, 
 C1q, macrófagos, eosinófilos, fdc, aumento de la fagocitosis, regulación
 iC3b células B y algunas células T de la desintegración de C3.
CR2 CD21, C3d, C3dg Células B y fdc Aumento de la activación de célula B, 
 receptor de virus (humano), C3d correceptor de célula B, y retención de 
 de Epstein-Barr (ratón) iC3b inmunocomplejos marcados con C3d.
CR3 CD11b/CD18, iC3b y Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Unión a moléculas de adhesión sobre 
 Mac-1 factor H células nk, eosinófilos, fdc, células T leucocitos, facilita la extravasación; la unión 
 a iC3baumenta la opsonización de 
 inmunocomplejos.
CR4 CD11c/CD18 iC3b Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Fagocitosis mediada por iC3b. 
 células dendríticas, células nk, células T
CRIg VSIG4 C3b, iC3b, Macrófagos tisulares fijos Fagocitosis mediada por iC3b e inhibición 
 y C3c de la vía alternativa.
C1qRp CD93 C1q, MBL Monocitos, neutrófilos, células Induce activación de célula T; aumenta
 endoteliales, plaquetas, células T la fagocitosis.
SIGN-R1 CD209 C1q Macrófagos de la zona marginal y de Aumenta la opsonización de bacterias por 
 ganglios linfáticos macrófagos de la zona marginal (mz).
C3aR Ninguno C3a Mastocitos, basófilos, granulocitos Induce desgranulación. 
C5aR CD88 C5a Mastocitos, basófilos, granulocitos, Induce desgranulación; quimioatracción; 
 monocitos, macrófagos, plaquetas, actúa con IL-1β, o con TNF-α, o con ambos, 
 células endoteliales, células T para inducir la respuesta de fase aguda; 
 induce el estallido respiratorio en neutrófilos.
C5L2 Ninguno C5a Mastocitos, basófilos, células dendríticas Es incierta, pero lo más probable es que 
 inmaduras regule en dirección descendente los efectos 
 proinflamatorios de C5a.
Según Zipfel, P.F., y C. Skerka, 2009, Complement regulators and inhibitory proteins. Nature Reviews Immunology 10:729-740; Kemper, C., y J. P. Atkinson, 2007, 
T-cell regulation: With complements from innate immunity, Nature Reviews Immunology 7:9-18; Eggleton, P., A.J. Tenner, y K.B.M. Reid, 2000, C1q receptors, Clinical 
and Experimental Immunology 120:406-412; Ohno, M., et al., 2000, A putative chemoattractant receptor, C5L2, is expressed in granulocyte and immature dendritic cells, 
but not in mature dendritic cells, Molecular Immunology 37(8):407-412; y Kindt, T.J., B.A. Osborne, y R. A. Goldsby, 2006, Kuby Immunology, 6a. ed., New York: W.H. 
Freeman, Tabla 7-4.
Receptores que se unen a componentes del complemento y sus productos de desintegracióncuadro 6-3
actividad biológica. Las concentraciones de varios receptores 
del complemento están sujetas a regulación por aspectos de los 
sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Por ejemplo, se ha 
mostrado que la activación de células fagocíticas por diversos 
agentes, incluso las anafilatoxinas del sistema del complemento, 
aumenta hasta 10 veces el número de receptores de comple-
mento.
Por lo tanto, antes de emprender la descripción de las funcio-
nes biológicas del complemento es necesario familiarizarse con 
los receptores para componentes del complemento, y con sus 
actividades. En el cuadro 6-3 se listan los receptores del comple-
mento y sus ligandos primarios. Cuando los receptores tienen 
más de un nombre, se han ofrecido ambos en la primera introduc-
ción, y después se hace referencia a este receptor por el nombre 
más común.
CR1 (CD35) es expresado tanto sobre leucocitos como sobre 
eritrocitos, y se une con afinidad alta a C4b, C3b y productos de 
la desintegración de C3b más pequeños. Los receptores CR1 
sobre eritrocitos se unen a inmunocomplejos, y los llevan al hí -
gado, donde son captados por fagocitos y eliminados. La unión 
de células microbianas opsonizadas por complemento por 
me dio de CR1 sobre fagocitos da lugar a fagocitosis mediada 
por receptor, y la secreción de moléculas proinflamatorias, 
como IL-1 y prostaglandinas. CR1 sobre células B media capta-
ción de antígeno unido a C3b, lo que lleva a su degradación en 
el sistema lisosomal de la célula B, y presentación subsiguiente 
a células T. Este proceso hace de CR1 un actor en la respuesta 
inmunitaria adaptativa, así como en la innata. CR1 también 
media la protección de células huésped contra los estragos del 
ataque por complemento, al servir como un cofactor para la 
división destructiva de C3b y C4b sobre las membranas de 
célula huésped por el factor I, así como al actuar como un ace-
lerador de la desintegración de las C3 y C5 convertasas (véase 
más adelante).
C3b, sea en solución o unida a la superficie de células, está 
sujeta a desintegración por proteasas endógenas. CD21 (CR2) 
sistema del complemento | c a p í t u l o 6 203
vez primera en el capítulo 4. C3aR y C5aR median funciones 
inflamatorias después de unirse a las anafilatoxinas pequeñas, 
C3a y C5a, respectivamente (figura 6-12). El receptor C5L2 
también se une a C5a, es estructuralmente similar a C5aR, y es 
expresado sobre algunas de las mismas células. Empero, C5L2 
no está acoplado funcionalmente a la vía de señalización de la 
proteína G usada por C5aR; en lugar de eso, la señalización por 
medio de C5L2 parece modular la emisión de señales de C5a 
por medio de C5aR, y los animales con deleción (knockout) de 
C5L2 expresan respuestas inflamatorias aumentadas en el 
momento de unión de C5a a su receptor.
En fecha más reciente, se ha mostrado que una lectina 
transmembrana, SIGN-R1, capaz de unirse a C1q, es expre-
sada sobre la superficie de macrófagos situados en la zona 
marginal del bazo. SIGN-R1 existe sobre la superficie celular 
de macrófagos en forma agregada, y es capaz también de unirse 
a carbohidratos presentes sobre la cubierta de la bacteria 
grampositiva Staphylococcus pneumoniae. Cuando SIGN-R1 
se une a po li sacáridos bacterianos, la capacidad de unión de 
C1q es activada en la misma molécula SIGN-R1, o en molécu-
las SIGN-R1 cercanas, lo que finalmente da lugar a la opsoni-
zación de la bacteria con C3b. Las bacterias opsonizadas a 
continuación son liberadas desde los macrófagos y unidas por 
fagocitos, células B o células dendríticas cercanos. Este meca-
nismo poco común explica un problema notado desde hace 
mucho tiempo en pacientes en quienes se ha practicado 
esplenectomía: un incremento de la susceptibilidad a infec-
ción por S. pneumoniae.
es expresado sobre células B, y se une de manera específica a los 
productos de desintegración de C3b: iC3b, C3d y C3dg. Dado 
que C3b puede formar enlaces covalentes con antígenos, la pre-
sencia de CD21 sobre células B permite a estas últimas unirse 
a antígeno por medio tanto del receptor de célula B como de 
CD21 (figura 6-11). Esta capacidad para co-unir de manera 
simultánea antígeno por medio de dos receptores tiene el efecto 
de disminuir hasta 100 veces la concentración de antígeno nece-
saria para activación de célula B (capítulo 12). Se han identifi-
cado deficiencias de CD21 en pacientes que sufren enfermedades 
autoinmunitarias como lupus eritematoso sistémico (véase más 
adelante).
CR3 (un complejo de CD11b y CD18) y CR4 (un complejo 
de CD11c y CD18) son importantes en la fagocitosis de antíge-
nos cubiertos por complemento. CR3 y CR4 se unen a C3b y 
varios de sus productos de desintegración, incluso iC3b, C3c 
y C3dg.
CRIg también se une a C3b. Es expresado sobre macrófagos 
residentes en los tejidos fijos, incluso sobre las células de Kup-
ffer del hígado. Su importancia en la eliminación de antígenos 
opsonizados por C3b al facilitar su eliminación de la circulación 
en el hígado es recalcada por el dato de que ratones con defi-
ciencia de CRIg son incapaces de eliminar con eficiencia partícu-
las opsonizadas con C3. Por ende, los animales que presentan 
esta deficiencia están sujetos a mortalidad más alta durante 
infecciones.
C3aR, C5aR y C5L2 son miembros de la familia de receptor 
acoplado (coupled) a proteína G (gpcr), que se mencionó por 
FigurA 6-11 coligación de antígeno a células B por 
medio de IgM y cd21. El correceptor de célula B es un complejo de 
las tres moléculas de membrana celular, CD21 (CR2), CD81 (TAPA-1) y 
CD19. El componente CD19 tiene importancia en la emisión de señales 
del receptor de antígeno bcr. El antígeno que se ha unido de manera 
covalente a fragmentos del componente del complemento C3 es unido 
tanto por la inmunoglobulina bcr como por el receptor del comple-
mento CD21, lo que aumenta de manera importante la avidez de los 
receptores celulares por el antígeno, y permite que concentraciones más 
bajas de antígeno desencadenen la activación de célula B.
Antígeno
mIgM
C3dCD21
(CR2)
CD81
(TAPA-1)
CD19
s e c c i ó n i i | Inmunidad innata204
con la muerte celular programada y, así, esta apoptosis inducida 
por mac se ha llamado necrosis apoptótica.
En realidad es bastante difícil matar células eucariontes con 
complemento, porque las membranas de esas células tienen va -
rios factores que actúan juntos para desactivar las proteínas del 
complemento y, así, protegen a las células huésped contra daño 
colateral durante un ataque contra microorganismos in fecciosos 
mediado por complemento (véase más adelante). Aun así, en 
presencia de concentraciones altas de componentes del comple-
mento, los mac pueden superar las defensas del huésped contra 
ataque por mac, y los fragmentos celulares resultantes, si están 
presentes en concentraciones suficientemente altas, pueden 
inducir autoinmunidad. De hecho, el daño me diado por comple-
mento es un problema en varias enfermedades autoinmunita-
rias, y el sistema de complemento se considera un blanco para 
intervención terapéutica en síndromes autoinmunitarios.
¿Una célula eucarionte puede recuperarse luego de un ata-
que por mac? En estudios bien documentados se ha demos-
trado que los mac pueden eliminarse de la superficie celular, sea 
mediante desprendimiento de vesículas de membrana que con-
tienen el mac hacia el líquido extracelular, o al internalizar y 
degradar las vesículas que contienen mac en lisosomas intrace-
lulares. Si el mac es desprendido o internalizado suficiente-
mente pronto después de su expresión inicial sobre la membrana, 
la célula puede reparar cualquier daño de membrana y restituir 
su estabilidad osmótica. Un corolario desafortunado de esta 
capacidad para recuperarse contra ataque por mac es que la lisis 
mediada por complemento dirigida por anticuerpos específicos 
para tumor puede hacerse ineficaz por endocitosis o desprendi-
miento del mac (capítulo 19).
Diferentes tipos de microorganismos muestran grados varia-
bles de susceptibilidad a lisis inducida por complemento. Los 
anticuerpos y el complemento desempeñan un papel importante 
en la defensa del huésped contra virus, y pueden ser cruciales 
El complemento aumenta la defensa 
del huésped contra infección
Las proteínas del complemento participan de manera activa en 
la defensa del huésped contra infección al formar el mac, al 
opsonizar microbios en potencia patógenos, y al inducir una 
respuesta inflamatoria que ayuda a guiar a los leucocitos hacia 
el sitio de infección.
Muerte celular inducida por mac
La primera función del complemento que se describió fue su 
papel en la inducción de muerte celular después de la inserción 
del mac en membranas de células blanco. En experimentos 
tempranos sobre la formación del mac se usaron eritrocitos 
como las membranas blanco, y en este sistema celular se repor-
taron poros grandes que involucraron 17 a 19 moléculas de C9. 
La formación de estos orificios en la membrana celular (figura 
6-10b) facilitó el movimiento libre de moléculas pequeñas y 
iones. Las membranas de los eritrocitos penetrados fueron inca-
paces de mantener la integridad osmótica, y las células mostra-
ron lisis después de flujo de entrada masivo de agua desde el 
líquido extracelular.
Con todo, estudios subsiguientes en los que se usaron células 
eucariontes nucleadas indicaron que pueden generarse poros de 
menor tamaño usando sólo algunas moléculas de C9, y que la 
muerte en estas circunstancias ocurre por medio de un tipo 
de apoptosis (muerte celular programada), después de flujo de 
entrada de calcio hacia el citoplasma. La fragmentación nu -
clear, un dato característico de la muerte apoptótica, se observó 
durante lisis de células nucleadas inducida por mac, lo cual 
apoyó más la noción de que al menos algunas células marcadas 
con mac sucumben a apoptosis. Observaciones más cuidado-
sas indicaron que la apoptosis inducida por el mac no comparte 
todas las características bioquímicas normalmente asociadas 
FigurA 6-12 unión de las anafilatoxinas c3a y c5a a los receptores acoplados a proteína g c3ar y c5ar. Los receptores C3aR 
y C5aR son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G descritos en el capítulo 4. La unión de las anafilatoxinas a estos receptores 
estimula la liberación de mediadores proinflamatorios a partir de macrófagos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos y mastocitos, como se indica. [Adaptado 
de J.R. Dunkelberger y W.-C. Song, 2010, Complement and its role in innate and adaptive immune responses, Cell Research 20:34-50, Figura 3B.]
Macrófago
Quimiotaxis
Producción de citocina
Fagocitosis
Quimiotaxis
Explosión oxidativa
Fagocitosis
Desgranulación
Desgranulación
Desgranulación
Quimiotaxis
Desgranulación
Quimiotaxis
Mastocito
Basófilo
Eosinófilo
Neutrófilo
C3a
NH2
NH2
o
C3aR
COOH
GDP
GTP GDP
GTP
COOH
C5aR
C5a
Anafilatoxinas y respuesta inflamatoria
α
α
β
γ
β γ
sistema del complemento | c a p í t u l o 6 205
Opsonización y fagocitosis
C1q
CR1
(CD35)
CR3
(CD11b/
CD18)
CR4
(CD11c/
CD18)
CRlg Receptores
Fc
SIGNR1
MBL-
manosa
Anticuerpo:
antígeno
C3b/
C4b
Productos de la
división de C3b
(iC3b, C3c, C3dg)
b)
Partícula
de virus
cubierta
FigurA 6-13 opsonización de células microbianas por 
componentes del complemento y anticuerpos. a) La fagocitosis 
está mediada por muchos receptores de complemento diferentes sobre 
la superficie de macrófagos y neutrófilos, incluso CR1, CR3, CR4 y Crlg. Los 
fagocitos, al usar sus receptores Fc, también se unen a antígenos opsoni-
zados por unión a anticuerpo. b) Micrografía electrónica de virus de Eps-
tein-Barr cubierto con anticuerpo y C3b, y unido al receptor Fc y C3b 
(CR1) sobre un linfocito B. [Parte b) tomada de N.R. Cooper y G.R. Nemerow, 
1986, Immunobiology of the Complement System, G. Ross, ed., Orlando, FL: 
Academic Press.]
externa, y las rompe simultáneamente. Neisseria meningitidis es 
una bacteria gramnegativa que es susceptible a lisis inducida 
por mac y los pacientes que tienen deficiencia de cualquiera de 
los componentes del complemento del mac muestran vulnera-
bilidad particular a meningitis en potencia mortal causada por 
esta especie de bacterias.
Promoción de la opsonización
El término opsonización se refiere a la capacidad de anticuerpos 
y de componentes del complemento (así como de otras proteí-
nas) para cubrir antígenos peligrosos que entonces pueden ser 
reconocidos por receptores Fc (para anticuerpos) o por recep-
tores del complemento (para componentes del complemento) 
sobre células fagocíticas (cap. 5). La unión de antígeno cubierto 
por complemento por células fagocíticas da lugar a la fagocitosis 
tanto en restringir la diseminación viral durante infección aguda 
como en proteger contra reinfección. Casi todos los virus que 
tienen envoltura, entre ellos herpesvirus, ortomixovirus como 
los que causan sarampión y parotiditis, paramixovirus como el 
virus de la gripe, y retrovirus, son susceptibles a lisis mediada 
por complemento.
De cualquier modo, algunas bacterias no son susceptibles a 
ataque por el mac. Las bacterias grampositivas repelen con efi-
ciencia el ataque por complemento, porque las proteínas del 
complemento no pueden penetrar en la pared celular bacteriana 
para tener acceso a la membrana más allá. En contraste, cuando 
se ataca a bacterias gramnegativas, el complemento primero 
permeabiliza la capa externa y, después de destrucción de la 
pared celular delgada, produce lisis de la membrana bacteriana 
interna. En algunos casos, se ha encontrado que el mac se loca-
liza en regiones de aposición de las paredes celulares interna y 
a)
s e c c i ó n i i | Inmunidad innata206
mediada por receptor de complemento, y a destrucción del 
an tígeno (figura 6-13). Además, receptores de complemento sobre 
eritrocitos también sirven para unir inmunocomplejos, que a 
continuación son transportados hacia el hígado para fagocitosis 
por macrófagos (figura 6-14). Aunque es menos convincente 
desde el punto de vista visual que la