Fármacos antirretrovirales y tratamiento de la infección por VIH

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La farmacoterapia de la infección por VIH es un campo que cambia con rapidez. El mínimo estándar de 
atención para el tratamiento de esta infección es la combinación de tres fármacos, de forma que los medi­
camentos actuales dan origen a varias combinaciones posibles de regímenes terapéuticos. El cono­
cimiento de las características esenciales de la fisiopatología de esta enfermedad y de la forma en que los 
quimioterapéuticos afectan al virus y al hospedador son aspectos fundamentales en el desarrollo de un 
método terapéutico racional. Las características singulares de esta clase farmacológica incluyen la nece-
sidad de tratamiento de por vida para controlar la replicación viral y el posible surgimiento de resisten-
cia farmacológica rápida y permanente si estos fármacos no se utilizan de manera apropiada.
PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD RELACIONADA CON VIH
Los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son lentivirus, una familia de retrovirus que evolucio­
naron para establecer una infección crónica persistente con inicio gradual de los síntomas. La replicación 
(copia) es constante después de la infección y aunque algunas células infectadas podrían portar virus que 
no se replican por años, en ausencia de tratamiento en general no existe un verdadero periodo de latencia 
viral después de la infección. Los seres humanos y los primates no humanos son los únicos hospedadores 
naturales para estos virus.
Existen dos familias principales de VIH. La mayor parte de las epidemias involucra al VIH-1; el VIH-2 
tiene relación más estrecha con el virus de la inmunodeficiencia de los simios (SIV) y está concentrado 
en África occidental. El VIH-1 tiene diversidad genética con al menos cinco subfamilias o clados. Ambos 
virus tienen sensibilidad similar a la mayor parte de los fármacos antirretrovirales, aunque algunos inhi­
bidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) son específicos de VIH-1 y no tienen activi­
dad contra VIH-2.
ESTRuCTuRA VIRAL. El VIH es un retrovirus típico con un genoma de RNA pequeño con 9 300 pares de bases. La 
nucleocápside contiene dos copias del genoma y está rodeada por una bicapa lipídica o envoltura que se deriva de 
la membrana plasmática de la célula hospedadora (figura 59-1). El genoma viral codifica tres marcos de lectura 
abierta principales: la codificación de gag, una poliproteína es procesada para liberar las principales proteínas estruc­
turales del virus; pol, que se superpone a gag y que codifica tres actividades enzimáticas importantes (una DNA 
polimerasa dependiente de RNA o transcriptasa inversa con actividad de RNAasa, una proteasa e integrasa viral) 
mientras que env codifica una envoltura con una gran proteína transmembrana que es la causante de la unión y 
entrada a la célula. Varios genes pequeños codifican proteínas reguladoras que incrementan la producción de viriones 
o que afectan las defensas del hospedador. Éstas incluyen tat, rev, nef y vpr.
CICLO VITAL DEL VIRuS (figura 59-1). El tropismo de VIH es controlado por una proteína de envoltura 
gp160 (env). El principal objetivo para la unión de env es el receptor CD4 presente en los linfocitos y 
macrófagos, aunque la entrada a las células también requiere la unión con un correceptor, por lo general 
un receptor de quimiocinas CCR5 o CXCR4. El CCR5 se presenta en la línea celular de los macrófagos. 
La mayor parte de los individuos infectados porta de forma predominante el virus con tropismo para 
CCR5; el VIH con este tipo de tropismo causa casi todas las infecciones adquiridas naturalmente. La 
modificación de la utilización de CCR5 a CXCR4 se asocia con el avance de la enfermedad y el incre­
mento de la afinidad de VIH-1 por CXCR4 permite la infección de la línea celular de los linfocitos T. Un 
cambio fenotípico de CCR5 a CXCR4 anticipa una pérdida acelerada de los linfocitos T colaboradores 
CD4+ e incremento en el riesgo de inmunodepresión. Aún se desconoce si el cambio del correceptor es 
la causa o la consecuencia del avance de la enfermedad, pero es posible desarrollar manifestaciones clí­
nicas de sida sin este cambio.
El dominio gp41 de env controla la fusión de la bicapa lipídica viral con la propia de la célula hospedadora. Después 
de la fusión, la totalidad del RNA viral penetra el citoplasma, donde sufre replicación a una tira complementaria de 
RNADNA de corta duración; el RNA original se degrada por acción de la RNAasa H para permitir la creación de un 
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de la infección por VIH59capítulo
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DNA completo, de doble tira, que es copia de la información viral. Como la transcriptasa inversa del VIH es propensa 
al error y carece de una función para corrección de errores, la mutación es bastante frecuente y ocurre en casi cada tres 
bases de la replicación de la longitud total de la cadena (9 300 pares de bases). El DNA viral es transportado hacia el 
núcleo, donde se integra en el cromosoma del hospedador por acción de la integrasa viral en una ubicación aleatoria 
o casi aleatoria.
Después de la integración, el virus puede permanecer inactivo, sin producir RNA o proteínas, pero se replica con­
forme las células se dividen. Cuando una célula que porta el virus se activa, se producen proteínas y RNA virales. Se 
ensamblan proteínas estructurales alrededor del RNA genómico de longitud completa para formar la nucleocápside. 
Las proteínas estructurales y de la envoltura se ensamblan en la superficie celular, concentrándose en las balsas lipí­
dicas ricas en colesterol. Las partículas de la nucleocápside se dirigen a estos sitios y forman yemas a través de la 
membrana celular, creando nuevas partículas de VIH envueltas que contienen dos genomas completos de RNA de 
una sola tira. La transcriptasa inversa se incorpora en las partículas virales, de forma que la replicación puede iniciar 
inmediatamente después de que el virus entra a una nueva célula.
DE QuÉ FORMA EL VIRuS CAuSA LA ENFERMEDAD. La adquisición sexual de la infección por VIH proba­
blemente es mediada por una o por unas cuantas partículas virales infecciosas. Poco después de la infec­
ción, ocurre una replicación rápida que alcanza su máximo en dos a cuatro semanas, con lo cual se 
infectan ≥ 109 células. Esta cifra máxima se acompaña de disminución transitoria en el número de linfo­
citos T periféricos CD4 (colaboradores). Como consecuencia de una nueva respuesta inmunitaria y la 
reducción en las células afectadas por el virus, la concentración plasmática de RNA de VIH (también 
conocida como carga viral) disminuye a un estado casi inactivo. Este punto de equilibrio refleja la inte­
racción entre respuesta inmunitaria del hospedador y la patogenicidad del virus infectante. En el indivi­
duo infectado promedio, en unos cuantos días se producen varios miles de millones de partículas 
virales.
Finalmente, el recuento de linfocitos T CD4+ del hospedador empieza a reducirse de manera estable, lo que se acom­
paña de incremento en la concentración plasmática de RNA de VIH. Una vez que las células periféricas CD4 dismi­
nuyen por debajo de 200 células/mm3, se incrementa el riesgo de enfermedades oportunistas y finalmente de la 
muerte. La adquisición sexual de VIH-1 con tropismo CCR5 se acompaña de un tiempo promedio para producir sida 
clínico de ocho a 10 años. Algunos pacientes, denominados individuos que no progresan a largo plazo pueden portar 
el VIH por más de dos decenios sin mostrar una reducción significativa en el recuento de células CD4 periféricas o 
sin manifestaciones clínicas de inmunodepresión; esto puede reflejar una combinación de respuestas inmunitarias 
e inmunogenéticas favorables del hospedador.
Figura 59-1 Ciclo de replicación de VIH-1 y sitios de acción de los fármacos antirretrovirales disponibles. Los antirretrovi­
rales disponibles se muestran en color azul. cDNA, DNA complementario; gp120 + gp41, dominios extracelular e intracelular, 
respectivamente, de la glucoproteínade la envoltura; mRNA, RNA mensajero; RNasa H, ribonucleasa H; RT, transcriptasa 
inversa (adaptada de Hirsch M.S., D’Aquila R.T. Therapy for human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med, 1993; 
328:1686­1695).
Maduración
extracelular
del virión
gp160
+
gp41
Proteínas
estructurales
gp120, p24, 
p18, etc.
Proteínas
reguladoras
tat, rev, nef, etc.
Unión
y fusión
Penetración 
y desnudamiento
Transcripción
inversa
Integración Transcripción Traducción
Partícula de VIH
(virión maduro)
Maduración
Ensamble Gemación
y liberación
Enfuvirtida
Maraviroc
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa,
inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
Inhibidores
de la proteasa
Receptores
de quimiocinas
y CD4
Citoplasma
Genoma
viral
de RNA
Nucleocápside Complejo
cDNA-RNA Integrasa
RT RT
RNasa
H
DNA no
integrado
de doble tira
Cromosoma
del hospedador
Provirus
Membrana celular Núcleo
vRNA
mRNA
viral
Regulación
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Una pregunta importante relevante para el tratamiento es si la enfermedad por VIH es consecuencia sólo de la dismi­
nución de recuento de linfocitos CD4+. La mayor parte de los datos de la evolución natural de la enfermedad sugie­
ren que esto es cierto. Sin embargo, el tratamiento exitoso se basa en la inhibición de la replicación del VIH; las 
intervenciones diseñadas específicamente para mejorar la respuesta inmunitaria sin ejercer un efecto antiviral directo 
no tienen efecto clínico beneficioso fiable.
PRINCIPIOS DE LA QuIMIOTERAPIA DE VIH
El tratamiento actual asume que todos los aspectos de la enfermedad se derivan de efectos tóxicos direc­
tos del VIH en las células hospedadoras, principalmente los linfocitos T CD4+. El objetivo del trata­
miento es suprimir la replicación viral tanto como sea posible por el periodo más largo posible. El 
estándar actual de tratamiento es utilizar al menos tres fármacos de manera simultánea durante todo el 
tratamiento.
Las guías actuales estadounidenses recomiendan iniciar el tratamiento en individuos con recuentos de células CD4+ 
£ 350 células/mm3. El tratamiento también se recomienda para mujeres embarazadas infectadas con VIH, individuos 
con nefropatía por VIH y aquellos con infección simultánea por virus de la hepatitis B que requieren tratamiento, sin 
importar el recuento de células CD4. Evidencia creciente apoya la utilidad del tratamiento antirretroviral en la pre­
vención de la transmisión del virus de persona a persona. En un futuro previsible, podría recomendarse el tratamiento 
para todos los adultos y niños infectados.
La resistencia farmacológica es un problema clave. Existe una elevada probabilidad de que todos los individuos 
infectados no tratados porten virus con mutaciones de un solo aminoácido lo que confiere cierto grado de resistencia 
a todos los antirretrovirales conocidos por la alta tasa de mutación del VIH y el gran número de viriones infecciosos. 
Así, se requiere tratamiento combinado para evitar la resistencia farmacológica, de manera similar a las estrategias 
empleadas en el tratamiento de la tuberculosis (capítulo 56). Las interrupciones programadas en la administración de 
fármacos, lo que se conoce como interrupciones estructuradas del tratamiento, permiten que el virus se replique 
nuevamente, lo que incrementa el riesgo de resistencia farmacológica y progresión de la enfermedad y es una medida 
que no se recomienda.
El resultado esperado del tratamiento inicial en un paciente sin tratamiento previo es lograr una carga viral indetec-
table (RNA de VIH plasmático < 50 copias/ml) en las 24 semanas siguientes al inicio del tratamiento. Los modelos 
matemáticos de replicación de VIH sugieren que el número mínimo de fármacos necesarios para garantizar la supre­
sión eficaz a largo plazo de la replicación de VIH sin resistencia, es de tres medicamentos. En pacientes sin trata­
miento previo, un régimen que contenga un fármaco no nucleósido más dos inhibidores de la transcriptasa inversa 
nucleósidos, es un régimen eficaz que contiene un nucleósido adicional, lo que indica la equivalencia de los regíme­
nes de tres o cuatro fármacos. En pacientes que han recibido tratamiento previo pueden utilizarse cuatro o más fár­
macos si portan un virus con resistencia farmacológica, pero el número de pacientes que reciben estos tratamientos 
se ve limitado por la toxicidad e inconveniencia del régimen terapéutico.
Se define como fracaso del régimen antirretroviral al incremento persistente en las concentraciones plasmáticas de 
RNA de VIH en pacientes con virus previamente indetectable, pese al tratamiento continuado con dicho régimen. 
Esto indica resistencia a uno o más fármacos en el régimen y es indicación para cambio en el tratamiento. La elección 
de un nuevo fármaco se basa en los antecedentes de tratamiento del paciente en las pruebas de resistencia viral. La 
falla terapéutica por lo general requiere la implementación de una nueva combinación de fármacos. La adición de un 
solo fármaco activo a un régimen con falla terapéutica correspondería a una monoterapia funcional del paciente 
resistente a todos los fármacos incluidos en el régimen terapéutico. El riesgo de falla terapéutica depende del porcen­
taje de dosis prescritas tomadas durante cualquier periodo dado de tratamiento.
Conforme el tratamiento antirretroviral se vuelva más eficaz y más fácil de tomar, la toxicidad a largo plazo de estos 
fármacos se vuelve un motivo de preocupación. Una consecuencia importante del tratamiento a largo plazo es el 
desarrollo de síndrome metabólico (síndrome de lipodistrofia por VIH), que se caracteriza por resistencia a la insu­
lina, redistribución de grasa e hiperlipidemia, lo cual ocurre en 10 a 40% de los pacientes tratados. Las características 
clínicas incluyen pérdida de grasa periférica (lipoatrofia), acumulación central de grasa, lo que incluye aumento de 
tamaño mamario y giba de búfalo, resistencia a la insulina, hiperglucemia, así como elevaciones en las concentracio­
nes séricas de colesterol y triglicéridos. La lipodistrofia se ha asociado con incremento en el riesgo de infarto miocár­
dico en pacientes con control biológico. Una preocupación potencial que aplica a todos los inhibidores de la proteasa 
y NNRTI son las interacciones farmacológicas de importancia clínica. Todos los fármacos en estas dos clases pueden 
actuar como inhibidores o inductores de las CYP hepáticas y de otras enzimas que metabolizan fármacos, así como 
proteínas transportadoras de fármacos.
Una complicación reconocida más a menudo del inicio del tratamiento antirretroviral es una reacción inflamatoria 
acelerada o bien, la aparición de infecciones oportunistas o cánceres subclínicos. El síndrome inflamatorio por 
reconstitución inmunitaria (IRIS) se observa más a menudo cuando se inicia el tratamiento en individuos con 
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Cuadro 59-1
Fármacos antirretrovirales aprobados en Estados unidos.
NoMbRe geNéRico AbReviATuRA; NoMbReS quíMicoS
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa
Zidovudinaa ZDV; azidotimidina (AZT)
Didanosina ddI; didesoxiinosina
Estavudina d4T; didehidrodesoxitimidina
Zalcitabinac DDC; didesoxicitidina
Lamivudinaa 3TC; didesoxitiacitidina
Abacavira ABC; ciclopropilami nopurinilciclopenteno
Tenofovir, disoproxiloa TDF; fosfinil metoxipropiladenina (PMPA)
Emtricitabina FTC; fluorooxatiolanil citosina
inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
Nevirapina NVP
Efavirenza EFV
Delavirdina DLV
Etravirina ETV
inhibidores de la proteasa
Saquinavir SQV
Indinavir IDV
Ritonavir RTV
Nelfinavir NFV
Amprenavirc APV
Lopinavirb LPV/r
Atazanavir ATV
Fosamprenavir FPV
Tipranavir TPV
Darunavir DRV
inhibidores de la entrada
Enfuvirtida T-20
Maraviroc MVC
inhibidores de la integrasa
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aSe dispone de varias preparaciones combinadas de dosis fijas: AZT + lamivudina; AZT + lamivudina+ abacavir; abacavir + 
lamivudina; tenofovir + emtricitabina; tenofovir + efavirenz + emtricitabina.
bLopinavir se encuentra disponible sólo como parte de una formulación de dosis fija con ritonavir.
cYa no se comercializa en ninguna parte del mundo.
recuentos bajos de CD4 o con enfermedad avanzada por VIH. Las infecciones que más a menudo se asocian con IRIS 
incluyen tuberculosis y otras enfermedades por micobacterias, criptococosis, infecciones por virus de la hepatitis y 
neumonía por Pneumocystis.
Fármacos utilizados para el tratamiento de la infección por VIH
NuCLEÓSIDOS Y NuCLEÓTIDOS INHIbIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA
La DNA polimerasa dependiente de RNA, también conocida como transcriptasa inversa, que es codifi­
cada por el VIH, convierte el RNA viral en DNA proviral que se incorpora en los cromosomas de las 
células hospedadoras. Los inhibidores disponibles de esta enzima son análogos nucleósidos o nucleóti - 
dos o inhibidores no nucleósidos (cuadro 59-1). Los nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcrip­
tasa inversa (NRTI) previenen las infecciones de células susceptibles pero no erradican los virus de las 
células que ya portan el DNA proviral. Casi todos los pacientes inician el tratamiento antirretroviral con 
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al menos un fármaco de esta clase. La figura 59-2 muestra el mecanismo de acción de los NRTI, lo que 
implica la fosforilación de la forma inhibidora activa por las células hospedadoras.
Todos los fármacos de esta clase, con excepción de uno, son nucleósidos que deben ser trifosforilados en la posición 
5′ hidroxilo para ejercer su actividad. El tenofovir, como única excepción, es un análogo del monofosfato dinucleó­
tido que requiere dos fosfatos adicionales para lograr su actividad plena. Este compuesto inhibe a los VIH-1 y VIH-2 
y varios tienen un amplio espectro de actividad contra otros retrovirus de seres humanos y animales; la emtricitabina, 
lamivudina y tenofovir tienen actividad contra el virus de la hepatitis B (HBV) y el tenofovir también tiene actividad 
contra herpesvirus (capítulo 58).
 La toxicidad selectiva de estos fármacos depende de su capacidad para inhibir la transcriptasa inversa de VIH 
sin inhibir las DNA polimerasas de las células hospedadoras. Aunque los trifosfatos intracelulares de los fármacos 
tienen menor afinidad por la DNA polimerasa a y la DNA polimerasa b, algunos inhiben la DNA polimerasa g, la 
cual es una enzima mitocondrial. Como resultado, las toxicidades importantes comunes a esta clase de fármacos son 
consecuencia de la inhibición de la síntesis de DNA mitocondrial. Estos efectos tóxicos incluyen anemia, granuloci­
topenia, miopatía, neuropatía periférica y pancreatitis. Complicaciones poco comunes pero potencialmente letales 
con estavudina, zidovudina y didanosina incluyen acidosis láctica con o sin hepatomegalia y esteatosis hepática. Los 
fármacos fosforilados como emtricitabina, lamivudina y tenofovir tienen baja afinidad por la DNA polimerasa g y en 
gran medida carecen de efectos tóxicos mitocondriales.
En el cuadro 59-2 se resumen las propiedades farmacocinéticas de los NRTI aprobados para el trata­
miento de la infección por VIH. Una característica farmacológica notable de estos fármacos es la elimi­
nación de las formas difosfato o trifosfato de nucleósido intracelular, que son las formas activas. En 
términos generales, los anabolitos fosforilados se eliminan de las células de manera mucho más gradual 
en comparación con la eliminación del fármaco original del plasma. Como consecuencia, los NRTI dis­
ponibles se dosifican una o dos veces al día.
Estos fármacos no son sustratos importantes para las CYP hepáticas. Las interacciones farmacocinéticas que afectan 
al tenofovir e inhibidores de la proteasa probablemente pueden explicarse por la inhibición de los transportadores de 
fármacos OATP (capítulo 5). El alto nivel de resistencia a los NRTI, en especial a análogos de la timidina, ocurre con 
lentitud en comparación con los inhibidores de la proteasa de primera generación que no pertenecen a los NRTI. 
Figura 59-2 Mecanismos de los inhibidores de la transcriptasa inversa, nucleósidos/nucleótidos (NRTI). Se ilustra la zidovu­
dina; en el cuadro 59­1 se enumeran otros fármacos de la clase de los NRTi. Los análogos nucleósidos y nucleótidos deben 
penetrar la célula y ser fosforilados para generar sustratos sintéticos para la transcriptasa inversa. Los análogos completa­
mente fosforilados antagonizan la replicación del genoma viral al ocasionar inhibición competitiva de la incorporación de 
los nucleótidos originales y la terminación de la elongación del DNA proviral naciente por la falta de un grupo 3’­hidroxilo.
Transcriptasa inversa de VIH
Tira original de RNA
Tira hija del DNA
1. El trifosfato compite con los
nucleótidos originales
(se muestra la zidovudina 5′-trifosfato)
2. Incorporación
y terminación de
la cadena
–O O O OPPP
O O O
N– N+ N
N– N+ N
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CH3
CH3
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Puede ocurrir resistencia intensa y con rapidez con lamivudina y emtricitabina. Es común la resistencia cruzada, pero 
a menudo se limita a fármacos con estructura química similar. Varios análogos nucleósidos tienen perfiles favorables 
de seguridad y tolerabilidad y son útiles para suprimir el surgimiento de aislados de VIH resistentes a fármacos más 
potentes en regímenes combinados.
ZIDOVuDINA. La zidovudina (AZT) es un análogo sintético de la timidina (véase la estructura en la 
figura 59-2) con potente actividad contra un amplio espectro de retrovirus, lo que incluye VIH-1, VIH-2 
y virus linfotrófico de los linfocitos T humanos (HTLV) I y II. La zidovudina tiene actividad en líneas 
celulares linfoblásticas y monocíticas pero no tiene impacto en las células que ya han sidoinfectadas con 
VIH. La AZT parece tener más actividad en linfocitos T activados que en reposo, porque la enzima fos­
forilante, la timidina cinasa, es específica de la fase S. La FDA aprobó el tratamiento con AZT para 
adultos y niños con infección por VIH y para la prevención de la transmisión de la madre al feto; también 
se recomienda para la profilaxis después de la exposición en trabajadores sanitarios expuestos a VIH. La 
AZT se comercializa en tabletas orales, cápsulas y solución así como en solución para inyección intrave­
nosa. Se encuentra disponible en tabletas combinadas con lamivudina o con lamivudina y abacavir.
MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA. La AZT intracelular sufre fosforilación a AZT 5′-trifosfato. La AZT 
5′-trifosfato termina la elongación del DNA pilonidal porque se incorpora al DNA naciente por acción de la trans-
criptasa inversa, pero carecen de un grupo 3′-hidroxilo. El monofosfato produce inhibición competitiva de la timidi­
lato cinasa celular y esto puede reducir la cantidad de trifosfato de timidina intracelular. La AZT 5′-trifosfato produce 
inhibición celular débil de la DNA polimerasa a pero es un inhibidor más potente de la polimerasa g mitocondrial. 
Como la conversión de AZT 5′-monofosfato a difosfato es muy ineficaz, se acumulan altas concentraciones de 
monofosfato en el interior de la célula y pueden servir como un depósito precursor para la formación de trifosfato. 
Como consecuencia, existe poca correlación entre las concentraciones extracelulares del fármaco original y las con­
centraciones intracelulares de trifosfato; concentraciones plasmáticas más elevadas de AZT no incrementan de 
manera proporcional las concentraciones intracelulares de trifosfato.
La resistencia a la AZT se asocia con mutaciones al nivel de la transcriptasa inversa en los codones 41, 44, 67, 70, 
210, 215 y 219. Estas mutaciones se conocen como mutaciones análogas de timidina (TAM, thymidine analog muta-
tions) por su capacidad para conferir resistencia cruzada a otros análogos de la timidina, como la estavudina. La 
sustitución M184V en el gen de la transcriptasa inversa que se asocia con el uso de lamivudina o emtricitabina resta­
blece la sensibilidad a la AZT. La combinación de AZT y lamivudina produce mayor supresión a largo plazo del RNA 
plasmático de VIH que la administración sólo de AZT.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN. La AZT se absorbe con rapidez y alcanza concentra­
ciones plasmáticas máximas en 1 h. En el cuadro 59-2 se resume el perfil farmacocinético del fármaco, el cual no se 
altera de manera significativa durante el embarazo; las concentraciones farmacológicas en el recién nacido son simi­
lares a las de la madre. El fármaco original cruza la barrera hematoencefálica relativamente bien y también se puede 
detectar en leche del seno materno, semen y tejido fetal.
EFECTOS SECuNDARIOS. Los pacientes que inician el tratamiento con AZT a menudo refieren fatiga, malestar gene­
ral, mialgias, náusea, anorexia, cefalea e insomnio; estos síntomas suelen resolverse en unas cuantas semanas. En 
casi 90% de los pacientes suele observarse macrocitosis microcítica, pero no suele asociarse con anemia. La admi­
nistración crónica de AZT se ha asociado con hiperpigmentación de las uñas. Puede ocurrir miopatía de los músculos 
estriados, la cual se asocia con disminución del DNA mitocondrial, más probablemente como consecuencia de la 
inhibición de la DNA polimerasa g. La toxicidad hepática grave, con o sin esteatosis y acidosis láctica, es poco común 
pero puede ser letal.
PRECAuCIONES E INTERACCIONES. La AZT no es un sustrato ni es inhibidor de los CYP. Sin embargo, el probene­
cid, fluconazol, atovacuona y ácido valproico pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de ésta, tal vez a 
través de la inhibición de las glucuronosilo transferasas. La AZT puede causar supresión de la médula ósea y debe 
utilizarse con precaución en pacientes con anemia o granulocitopenia preexistentes y en aquellos que toman otros 
fármacos que pueden suprimir la médula ósea. La estavudina y AZT compiten por la fosforilación intracelular y no 
deben utilizarse en forma simultánea.
ESTAVuDINA. La estavudina (d4T) es un análogo sintético de la timidina que tiene actividad in vitro 
contra VIH-1 y VIH-2. La estavudina se aprobó para su uso en adultos y niños infectados con VIH, inclui­
dos recién nacidos.
MECANISMOS DE ACCIÓN Y RESISTENCIA. La estavudina intracelular sufre fosforilación secuencial a estavudina 
5′-trifosfato. Al igual que la AZT, la estavudina es más potente en células activadas, tal vez porque la timidina cinasa, 
que produce el monofosfato, es una enzima específica de la fase S. La resistencia de estavudina se observa más a 
menudo con mutaciones en los cordones de la transcriptasa inversa 41, 44, 67, 70, 210, 215 y 219, las cuales son 
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mutaciones que se asocian con resistencia a la AZT. Las mutaciones de resistencia para la estavudina parecen acumu-
larse con lentitud. Después del tratamiento prolongado se ha reportado resistencia cruzada a múltiples análogos 
nucleósidos.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN. En el cuadro 59-2 se resumen los datos farmacocinéti­
cos de la estavudina; ésta se absorbe bien y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 1 h; los alimentos no 
afectan su biodisponibilidad. El fármaco penetra bien en el líquido cefalorraquídeo, logrando concentraciones cerca­
nas a 50% de las que se observan en el plasma. Las concentraciones placentarias de estavudina son casi de 50% en 
comparación con la AZT. El fármaco sufre secreción tubular activa y la eliminación renal corresponde a 40% del 
fármaco original; así, la dosis debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal.
EFECTOS SECuNDARIOS. El efecto tóxico más común y grave de la estavudina es la neuropatía periférica. Aunque 
puede reflejar toxicidad mitocondrial, la estavudina es un inhibidor menos potente de la DNA polimerasa g que la 
didanosina o zalcitabina, lo que sugiere que pueden existir otros mecanismos involucrados. La estavudina también se 
asocia con neuropatía motora progresiva que se caracteriza por debilidad y en algunos casos por insuficiencia respi­
ratoria, similar a lo que ocurre con el síndrome de Guillain-Barré.
El uso de estavudina se acompaña de acidosis láctica y esteatosis hepática y podría ser más común cuando se combi­
nan estavudina y didanosina. No hay incremento de la incidencia de pancreatitis aguda con el uso de estavudina, pero 
es más común cuando se combina la estavudina con didanosina en comparación a cuando se administra didanosina 
sola. De todos los análogos nucleósidos, el uso de estavudina se asocia con mayor emaciación grasa (lipoatrofia). Ya 
no se favorece tanto el uso de estavudina en los países desarrollados, principalmente a causa de este efecto tóxico.
PRECAuCIONES E INTERACCIONES. La estavudina se elimina principalmente por vía renal y no sufre interacciones 
farmacológicas metabólicas. La incidencia y gravedad de la neuropatía periférica puede incrementarse cuando se 
combinan estavudina con otros fármacos que producen neuropatía; así, deben evitarse fármacos como el etambutol, 
isoniazida, difenilhidantoinato y vincristina. La combinación de estavudina con didanosina ocasiona incrementar el 
riesgo y gravedad de la neuropatía periférica y la posibilidad de pancreatitis letal; por tanto, estos dos fármacos no 
deben utilizarse en combinación. La estavudina y AZT compiten por la fosforilación intracelular y no deben utili­
zarse en forma simultánea.
LAMIVuDINA. La lamivudina es un análogo de la citidina inhibidor de la transcriptasa inversa que tiene 
actividad contra VIH-1, VIH-2 y HPV. Se ha aprobado el uso de lamivudina para adultos y niños ≥ 3 
meses de edad con VIH. La lamivudina ha sido eficaz en combinación con otros fármacos antirretrovira­
les para tratar pacientes sin tratamiento previo y pacientes que ya han recibidoel mismo, y es un compo­
nente común del tratamiento, dada su seguridad, conveniencia y eficacia. La lamivudina se ha aprobado 
para el tratamiento de la hepatitis B crónica.
MECANISMOS DE ACCIÓN Y RESISTENCIA. La lamivudina penetra las células por difusión pasiva y sufre fosforila­
ción secuencial a lamivudina 5′-trifosfato, que es el anabolito activo. La lamivudina tiene baja afinidad por las DNA 
polimerasa humanas, lo que explica su baja toxicidad para el hospedador. Ocurre resistencia de gran intensidad a la 
lamivudina con las sustituciones de un solo aminoácido, M184V o M184I. Estas mutaciones pueden reducir la sen­
sibilidad in vitro a la lamivudina hasta en 1 000 veces. La mutación M184V restablece la susceptibilidad a la AZT en 
casos de VIH resistente a AZT y restablece parcialmente la susceptibilidad a tenofovir en individuos resistentes a 
dicho fármaco y que portan la mutación K65R. Este efecto puede contribuir a los beneficios virológicos sostenidos 
de la combinación de AZT con lamivudina.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN. En el cuadro 59-2 se resumen los parámetros farmaco­
cinéticos para la lamivudina. Ésta se secreta principalmente sin cambios en la orina; se recomienda el ajuste de la 
dosis para pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min. La lamivudina cruza libremente la placenta hacia 
la circulación fetal.
EFECTOS SECuNDARIOS. La lamivudina es uno de los fármacos antirretrovirales menos tóxicos. Se han reportado 
casos de neutropenia, cefalea y náusea con dosis superiores a las recomendadas. Se ha reportado pancreatitis en 
pacientes en edad pediátrica.
PRECAuCIONES E INTERACCIONES. Como la lamivudina tiene actividad contra HBV, está indicado tener precaución 
cuando se utilice este fármaco en pacientes coinfectados con HBV o en áreas donde la HBV es endémica: la interrup­
ción de la lamivudina puede acompañarse de un rebote en la replicación de HBV y exacerbación de la hepatitis.
AbACAVIR. El abacavir es un análogo sintético de purinas, que se aprobó para el tratamiento de la infec­
ción por VIH-1 en combinación con otros fármacos antirretrovirales. El abacavir se encuentra disponible 
en combinación con AZT y lamivudina para dosificación cada 12 h y en combinación con lamivudina 
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para su administración una vez al día. Se ha aprobado el uso de abacavir en pacientes adultos y pediátri­
cos ≥ 3 meses de edad, con posología de estos últimos basada en el peso corporal.
MECANISMOS DE ACCIÓN Y RESISTENCIA. El abacavir es el único antirretroviral aprobado que tiene actividad como 
análogo de guanosina. Sufre fosforilación secuencial en la célula del hospedador a carbovir 5′-trifosfato, que termina 
la elongación del DNA proviral porque se incorpora al DNA naciente por acción de la transcriptasa inversa, pero 
carece de un grupo 3′-hidroxilo. La resistencia clínica al abacavir se asocia con cuatro sustituciones específicas: 
K65R, L74V, Y115F y M184V. En combinación, estas sustituciones pueden reducir la susceptibilidad hasta en 10 
veces. K65R confiere resistencia cruzada a todos los nucleósidos con excepción de la AZT. Una vía alternativa para 
la resistencia al abacavir implica mutaciones en los codones 41, 210 y 215.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN. En el cuadro 59-2 se resumen los parámetros farmaco­
cinéticos para el abacavir. La presencia de alimentos no afecta la biodisponibilidad oral del fármaco. El abacavir no es 
sustrato o un inhibidor de los CYP. La razón de área bajo la curva de líquido cefalorraquídeo/plasma es cercana a 0.3.
EFECTOS SECuNDARIOS. El efecto secundario más importante del abacavir es un síndrome de hipersensibilidad 
singular y potencialmente letal que se caracteriza por fiebre, dolor abdominal y otros síntomas gastrointestinales; 
exantema maculopapular leve, malestar o fatiga. Síntomas respiratorios (tos, faringitis, disnea); síntomas musculoes­
queléticos, cefalea y parestesias. La presencia simultánea de fiebre, dolor abdominal y exantema en las seis semanas 
siguientes al inicio del abacavir permite el diagnóstico y requiere de la interrupción inmediata del fármaco. Nunca 
debe reiniciarse la administración de abacavir después de que se ha interrumpido por un caso de hipersensibilidad. 
El síndrome de hipersensibilidad (que se observa en 2 a 9% de los pacientes) es consecuencia de una respuesta inmu­
nitaria mediada por mecanismos genéticos y que está relacionada con el locus HLA-B*5701 y el alelo M493T en el 
locus de golpe de calor Hsp70-Hom. Este último gen es implicado en la presentación de antígenos y este haplotipo 
se asocia con liberación aberrante del factor de necrosis tumoral α después de la exposición de linfocitos humanos al 
abacavir ex vivo.
PRECAuCIONES E INTERACCIONES. El abacavir no se asocia con interacciones farmacocinéticas significativas. Sin 
embargo, una gran dosis de etanol (0.7 g/kg) incrementa el área bajo la curva plasmática de abacavir en 41% y pro­
longa la semivida de eliminación en 26%, tal vez por la competencia con la alcohol deshidrogenasa, que produce el 
metabolito dehidro de este fármaco (cuadro 59-2).
TENOFOVIR. El disoproxilo de tenofovir es un derivado de la adenosina 5′-monofosfato que carece de 
un anillo de ribosa completo; es el único dinucleótido análogo comercializado a la fecha para el trata­
miento de la infección por VIH. El tenofovir se encuentra disponible en forma del profármaco diso­
proxilo, lo que mejora sustancialmente la absorción oral. Tiene actividad contra VIH-1, VIH-2 y HBV. El 
tenofovir ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH en adultos en combi­
nación con otros fármacos antirretrovirales y para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos.
MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA. El disoproxilo de tenofovir se hidroliza con rapidez a tenofovir, el cual se 
fosforila por acción de las cinasa celulares a su metabolito activo, difosfato de tenofovir (que en realidad es un trifos­
fato: el fármaco original es un monofosfato). El difosfato de tenofovir es un inhibidor competitivo de las transcripta­
sas inversas virales y se incorpora en el DNA del VIH para causar la terminación de la cadena, por la ausencia de un 
anillo de ribosa. Aunque el difosfato de tenofovir tiene actividad de amplio espectro contra las DNA polimerasas, 
tiene afinidad baja por las DNA polimerasas a, b y g de seres humanos, la cual es la base para su toxicidad 
selectiva.
Ocurre resistencia específica con la sustitución K65R, lo que se ha asociado con falla clínica de los regímenes que 
contienen tenofovir. La sensibilidad y eficacia antiviral del tenofovir también se ha reducido en pacientes que poseen 
aislados de VIH con alto nivel de resistencia a AZT o estavudina. La mutación M184V que se asocia con resistencia 
a lamivudina o emtricitabina restablece parcialmente la susceptibilidad en individuos con VIH resistente al tenofovir 
y que portan la mutación K65R.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN. En el cuadro 59-2 se muestran los datos farmacociné­
ticos para el tenofovir. Después de una dosis intravenosa, se recupera 70 a 80% del fármaco sin cambios en la orina; 
así, la dosis debe disminuirse en individuos con insuficiencia renal. No se sabe que el tenofovir induzca o inhiba a los 
CYP hepáticos.
EFECTOS INDESEADOS. En términos generales el tenofovir es bien tolerado, con pocos efectos secundarios significa­
tivos reportados, con excepción de flatulencia. Se han reportado episodios poco comunes como insuficiencia renal 
aguda y síndrome de Fanconi y este fármaco debe utilizarse con precaución en pacientes con nefropatía preexistente. 
El uso de tenofovir se asocia con una reducción pequeña en la depuración de creatinina calculada después de meses 
de tratamiento en algunos pacientes; como debe disminuirse la dosis en casos de insuficiencia renal, debe vigilarse 
con regularidad la función renal (creatinina y fósforo).Como el tenofovir tiene actividad contra HBV, se recomienda 
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precaución cuando se utilice este fármaco en pacientes coinfectados con HBV; la interrupción del tenofovir puede 
acompañarse de un rebote en la replicación de HBV y exacerbación de la hepatitis. El tenofovir puede incrementar 
el área bajo la curva de didanosina y probablemente no deban utilizarse estos fármacos en combinación.
EMTRICITAbINA. La emtricitabina es un análogo de la citidina que tiene relación química con la lami­
vudina y que comparte muchas de sus propiedades. Tiene actividad contra VIH-1, VIH-2 y HBV. El fár­
maco ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH en adultos en combinación 
con otros antirretrovirales y se encuentra disponible en combinación con tenofovir, con o sin efavirenz.
MECANISMOS DE ACCIÓN Y RESISTENCIA. La emtricitabina penetra la célula por difusión pasiva y sufre fosforilación 
secuencial a su metabolito activo, emtricitabina 5′-trifosfato. Ocurre resistencia de gran intensidad a la emtricitabina 
con las mismas mutaciones que afectan a la lamivudina (sobre todo M184V), aunque esto parece ocurrir con menos 
frecuencia con la emtricitabina. La mutación M184V restablece la sensibilidad a la AZT y en individuos con VIH 
resistente a la AZT restablece de manera parcial la sensibilidad al tenofovir en individuos con VIH resistente a teno­
fovir que portan la mutación K65R. La misma mutación confiere resistencia a la emtricitabina y a la lamivudina, otro 
análogo de la citidina, así como a didanosina, estavudina y abacavir.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN. En el cuadro 59-2 se resumen los datos farmacocinéti­
cos de la emtricitabina. El fármaco se administra por vía oral, se absorbe bien y con rapidez; puede tomarse con o sin 
alimentos. Se secreta principalmente sin cambios en la orina, y por tanto la dosis debe reducirse en pacientes con 
depuración de creatinina < 50 ml/min.
EFECTOS SECuNDARIOS. La emtricitabina es uno de los fármacos antirretrovirales menos tóxicos y tiene pocos 
efectos secundarios significativos. La exposición prolongada se ha asociado con hiperpigmentación de la piel, en 
especial en áreas expuestas al sol. Como la emtricitabina tiene actividad in vitro contra HBV, se recomienda precau­
ción cuando se utilice este fármaco en pacientes coinfectados con HBV y en regiones con elevada seroprevalencia 
para HBV.
PRECAuCIONES E INTERACCIONES. La emtricitabina no se metaboliza en grado significativo a través de los CYP y 
no es susceptible a interacciones farmacológicas conocidas.
DIDANOSINA. La didanosina (2¢,3¢-didesoxiinosina: ddI) es un análogo nucleósido de purina que tiene 
actividad contra VIH-1, VIH-2 y otros retrovirus, incluido HTLV-1. El fármaco se aprobó por la FDA 
para adultos y niños con infección con VIH en combinación con otros fármacos antirretrovirales. El fár­
maco ya no se prescribe en países desarrollados por la disponibilidad de fármacos con menor toxicidad.
MECANISMOS DE ACCIÓN Y RESISTENCIA. La didanosina penetra en las células a través de un transportador de 
nucleósidos y sufre fosforilación secuencial por enzimas celulares a trifosfato, el anabolito activo que funciona como 
análogo de la adenosina con acción antiviral. La resistencia a la didanosina se asocia con mutaciones en la transcrip­
tasa inversa en los codones 65 y 74. La sustitución L74V, que reduce la susceptibilidad en cinco a 26 veces in vitro 
se observa más a menudo en pacientes que no responden al tratamiento con didanosina. Otras mutaciones de los 
análogos de nucleósidos, incluidas TAM, pueden contribuir a la resistencia a la didanosina, incluso aunque el fár­
maco no parezca elegir estas mutaciones de novo. La inserción de mutaciones de la transcriptasa inversa en el codón 
69 produce resistencia cruzada en todos los análogos nucleósidos actuales, incluida la didanosina.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN. En el cuadro 59-2 se resumen algunos parámetros 
farmacocinéticos importantes para la didanosina. El fármaco tiene labilidad en medio ácido y por tanto se administra 
con un amortiguador antiácido. Los alimentos disminuyen la biodisponibilidad de la didanosina. Todas las formula­
ciones de ésta deben administrarse al menos 30 min antes o 2 h después de consumir alimentos. Esto complica el 
esquema de dosificación de la didanosina en combinación con otros fármacos antirretrovirales que deben adminis­
trarse con los alimentos, como ocurre en el caso de la mayor parte de los inhibidores de la proteasa de VIH. La 
didanosina se excreta por filtración glomerular y por secreción tubular; por tanto, las dosis deben ajustarse en pacien­
tes con insuficiencia renal.
EFECTOS INDESEADOS. Los efectos tóxicos más graves relacionados con didanosina incluyen neuropatía periférica 
y pancreatitis, los cuales parecen ser consecuencia de la toxicidad mitocondrial. La didanosina debe evitarse en 
pacientes con antecedente de pancreatitis o neuropatía. Los pacientes refieren dolor, parestesias y hormigueo en las 
extremidades afectadas. Si el fármaco se interrumpe tan pronto como aparecen los síntomas, la neuropatía podría 
mejorar o desaparecer. Sin embargo, puede ocurrir neuropatía irreversible con el uso continuo. También se han repor­
tado cambios en la retina y neuritis óptica. La administración simultánea de otros fármacos que causan pancreatitis o 
neuropatía (p. ej., estavudina) también incrementa el riesgo y gravedad de los síntomas. Debe evitarse el uso de fár­
macos como etambutol, isoniazida, vincristina, cisplatino y pentamidina. Rara vez ocurre toxicidad hepática grave, 
pero puede ser letal. Otros efectos secundarios reportados incluyen incremento de las transaminasas hepáticas, cefa­
lea, hiperuricemia asintomática e hipertensión portal.
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Figura 59-3 Mecanismo de los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI).
PRECAuCIONES E INTERACCIONES. Los fármacos amortiguadores incluidos en las preparaciones de didanosina 
pueden interferir con la biodisponibilidad de algunos fármacos administrados de manera simultánea, por alteración 
del pH o por quelación con cationes en el amortiguador. Por ejemplo, la didanosina reduce en gran medida el área 
bajo la curva de ciprofloxacina e indinavir; también disminuyen las concentraciones de cetoconazol e itraconazol, 
cuya absorción depende del pH. Estas interacciones por lo general pueden evitarse al separar la administración de 
didanosina de la de otros fármacos con al menos 2 h después o 6 h antes del fármaco con el que interactúa. Las pre­
paraciones con cubierta entérica de didanosina no alteran la absorción de ciprofloxacina o indinavir. La didanosina 
se excreta por vía renal y comparten mecanismos de excreción renal lo que constituye la base para las interacciones 
con ganciclovir, alopurinol y tenofovir administrados por vía oral. La metadona disminuye el área bajo la curva de 
didanosina en casi 60 por ciento.
INHIbIDORES NO NuCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI)
Los NNRTI incluyen diversos sustratos químicos que se unen a una cavidad hidrófoba en la subunidad 
p66 de la transcriptasa inversa de VIH-1, en un sitio distante del sitio activo (figura 59-3). Estos compues­
tos inducen un cambio conformacional en la estructura tridimensional de la enzima que reduce en gran 
medida su actividad y de esta forma actúan como inhibidores no competitivos. Como el sitio de unión 
para los NNRTI es específico para una cepa viral, los fármacos aprobados tienen actividad contra VIH-1 
pero no contra VIH-2 u otros retrovirus y no deben utilizarse en el tratamiento de las infecciones por 
VIH-2. Estos compuestos no tienen actividad contra la DNA polimerasa de las células del hospedador. 
Los cuatro NNRTI aprobados son nevirapina, efavirenz, etravirina y delavirdina. En el cuadro 59-3 se 
resumen suspropiedades farmacocinéticas.
Los fármacos en esta clase comparten varias propiedades. Todos los NNRTI aprobados se eliminan del organis mo por 
metabolismo hepático. El efavirenz, la etravirina y la nevirapina son inductores moderadamente potentes como las 
enzimas que metabolizan fármacos en el hígado, incluyendo CYP3A4; la delavirdina es principalmente un inhibidor 
de CYP3A4. Las interacciones farmacocinéticas son una consideración importante con esta clase de compuestos. 
Todos los NNRTI con excepción de la etravirina son susceptibles a resistencia farmacológica de gran intensidad 
causada por cambios en un solo aminoácido en la cavidad de unión de los NNRTI (por lo general en los codones 103 
o 181). La exposición a incluso una dosis de nevirapina en ausencia de otros fármacos antirretrovirales se asocia con 
resistencia por mutación en hasta una tercera parte de los pacientes. Estos fármacos son muy potentes y eficaces, pero 
deben combinarse con al menos otros dos fármacos activos con el fin de evitar la resistencia.
F3C
H
N
Cl
O
O
Transcriptasa
inversa de VIH
El efavirenz se une a un sitio
no esencial distante del 
sitio catalítico de la enzima.
Tira original
de RNA
Tira hija de DNA
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El uso de efavirenz con nevirapina en combinación con otros fármacos antirretrovirales se asocia con supresión 
favorable a largo plazo de la viremia e incremento en los recuentos de linfocitos CD4+. El efavirenz es un compo­
nente común de los primeros regímenes para tratamiento en pacientes sin tratamiento previo por su conveniencia, 
tolerabilidad y potencia. Con frecuencia ocurren lesiones cutáneas con todos los NNRTI, por lo general durante las 
primeras cuatro semanas de tratamiento. Con la nevirapina, el efavirenz y la etravirina se han reportado casos poco 
comunes de síndrome de Stevens Johnson potencialmente letal. Se ha observado acumulación de grasa con el uso a 
largo plazo de otros NNRTI y el uso de nevirapina se ha asociado con casos de hepatitis letal.
NEVIRAPINA. La nevirapina es un NNRTI del grupo de las dipiridodiazepinonas con potente actividad 
contra VIH-1. El fármaco ha sido probado por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH-1 en 
adultos y niños, en combinación con otros fármacos antirretrovirales. La nevirapina nunca debe utili-
zarse como único fármaco o como una sola adición cuando ocurren fracasos terapéuticos con un régi-
men antiviral. La nevirapina se ha aprobado para su uso en lactantes y niños ≥ 15 días de edad, con 
dosificación con base en el área de superficie corporal. En mujeres embarazadas infectadas con VIH se 
ha utilizado una dosis única de nevirapina a fin de evitar la transmisión de la madre al hijo.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN. En el cuadro 59-3 se resumen los datos farmacocinéti­
cos para la nevirapina; ésta se absorbe bien y su biodisponibilidad no se altera por el consumo de alimentos o antiá­
cidos. El fármaco cruza con facilidad la placenta y se ha encontrado en la leche materna. La nevirapina es un inductor 
moderado de CYP e induce su propio metabolismo. Para compensar esto, se recomienda que se inicie el fármaco con 
dosis de 200 mg cada 24 h por 14 días, con un incremento subsiguiente de la dosis a 200 mg cada 12 h si no ocurren 
reacciones secundarias.
EFECTOS SECuNDARIOS. El efecto secundario más frecuente relacionado con la nevirapina es el exantema cutáneo 
(en casi 16% de los pacientes) y prurito. En la mayor parte de los pacientes el exantema se resuelve con la continua­
ción del tratamiento; la administración de glucocorticoides puede causar una lesión cutánea más grave. Es poco 
común la aparición de síndrome de Stevens-Johnson que pueda poner en riesgo la vida, pero ocurre hasta en 0.3% de 
los individuos que reciben el fármaco. La hepatitis clínica ocurre hasta en 1% de los pacientes. La hepatitis grave y 
letal se ha asociado con el uso de nevirapina y ésta puede ser más común en mujeres con recuentos de CD4 > 250 
células/mm3, en especial durante el embarazo. Otros efectos secundarios reportados incluyen fiebre, fatiga, cefalea, 
somnolencia y náusea.
PRECAuCIONES E INTERACCIONES. Como la nevirapina induce al CYP3A4, este fármaco puede reducir las concen­
traciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4 administrados en forma simultánea. Se ha reportado abstinencia 
de metadona en pacientes que reciben nevirapina, tal vez como consecuencia del incremento de la depuración de 
metadona. Las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol y noretindrona disminuyen en 20% con la nevirapina; 
se recomiendan métodos alternativos de control anticonceptivo.
EFAVIRENZ. Este fármaco (cuya estructura se muestra en la figura 59-3) es un NNRTI con potente acti­
vidad contra VIH-1. El fármaco debe utilizarse sólo en combinación con otros fármacos eficaces y no 
Cuadro 59-3
Propiedades farmacocinéticas de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.a
PARáMeTRo NeviRAPiNAb efAviReNZb eTRAviRiNA
Biodisponibilidad oral, % 90 a 93 50 NR
Efectos de los alimentos en AUC ↔ ↑17 a 28% ↑33 a 102%
Semivida plasmática de eliminación, h 25 a 30 40 a 55 41
Unión a proteínas plasmáticas, % 60 99 99.9
Metabolismo a través de CYP 3A4 > 2B6 2B6 > 3A4 3A4, 2C9, 2C19, UGT
Excreción renal del fármaco original, % < 3 < 3 1%
Autoinducción del metabolismo Sí Sí NR
Inhibición por CYP3A No Sí No
AUC, área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo; ↑, incremento; ↓ disminución; ↔, sin efecto; NR, no reportado; 
CYP, citocromo P-450; UGT, UDP-glucuronosil transferasa.
aCifras medias reportadas en adultos con función hepática y renal normales.
bCifras en estado de equilibrio después de varias dosis orales.
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debe añadirse como único fármaco nuevo a un régimen con fracaso terapéutico. El efavirenz se utiliza 
ampliamente en países desarrollados por su conveniencia, eficacia y tolerabilidad a largo plazo. La for­
mulación de efavirenz, tenofovir y emtricitabina en una tableta administrada una vez al día, es de especial 
aceptación. El efavirenz en combinación con dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa 
permanece como el régimen preferido para pacientes sin tratamiento previo. El efavirenz puede combi­
narse con seguridad con rifampicina y utilizarse en pacientes que reciben tratamiento por tuberculosis. Se 
ha aprobado para adultos y pacientes pediátricos ≥ 3 años de edad y peso de al menos 10 kg.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN. En el cuadro 59-3 se resumen los datos farmacocinéti­
cos para el efavirenz; éste se absorbe bien del tubo digestivo, pero disminuye su absorción conforme se incrementa 
la dosis. La biodisponibilidad (área bajo la curva) se incrementa en 22% con una comida rica en grasa. El efavirenz 
se une a las proteínas plasmáticas en más de 99% y, como consecuencia, tiene una razón entre las concentraciones en 
líquido cefalorraquídeo/plasma de 0.01. El fármaco debe tomarse al inicio con el estómago vacío al ir a la cama por 
las noches para reducir los efectos secundarios; se elimina principalmente a través de CYP2B6 y en menor grado, a 
través de CYP3A4. El fármaco original no se excreta por vía renal en grado significativo. Su larga semivida de eli­
minación permite la dosificación una vez al día.
EFECTOS SECuNDARIOS. Los efectos secundarios más importantes con efavirenz afectan al sistema nervioso central. 
Hasta 53% de los pacientes reporta algunos efectos secundarios psiquiátricos o del SNC, pero menos de 5% de los 
pacientes interrumpe el fármaco por esta razón. Los pacientes a menudo reportan mareo, alteración de la concentra­
ción, disforia, sueños vívidos o perturbadores e insomnio. Los efectos secundarios sobre el SNC por lo general se 
tornan más tolerables y se resuelven en las primeras cuatro semanas de tratamiento. Con efavirenz a menudo ocurren 
lesiones cutáneas (27% de loscasos), por lo general en las primeras semanas de tratamiento que ceden en forma 
espontánea y rara vez requieren la interrupción del fármaco. Las erupciones cutáneas que ponen en riesgo la vida, 
como el síndrome de Stevens-Johnson son poco comunes. Otros efectos secundarios reportados incluyen cefalea, 
incremento de las concentraciones de transaminasas hepáticas y aumento de las concentraciones séricas de colesterol. 
El efavirenz es el único fármaco antirretroviral que es teratógeno sin duda alguna en primates. Las mujeres en edad 
fértil deben utilizar al menos dos métodos de control anticonceptivo y evitar el embarazo mientras toman efavirenz.
PRECAuCIONES E INTERACCIONES. El efavirenz es un inductor moderado de las enzimas hepáticas, en especial de 
CYP3A4, pero también es un inhibidor débil a moderado de CYP. El efavirenz disminuye las concentraciones 
de fenobarbital, difenilhidantoinato y carbamazepina; se reduce el área bajo la curva de metadona en 33 a 66% en 
estado de equilibrio. El efavirenz reduce el área bajo la curva de rifabutina en 38% en promedio. El efavirenz tiene 
un efecto variable en los inhibidores de la corteza de VIH: se reducen las concentraciones de indinavir, saquinavir y 
amprenavir; se incrementan las concentraciones de ritonavir y nelfinavir. Es de esperarse que los fármacos que indu­
cen los CYP 2B6 o 3A4 (p. ej., fenobarbital, difenilhidantoinato y carbamazepina) incrementen la depuración de 
efavirenz y deben evitarse.
ETRAVIRINA. Es un NNRTI del grupo de las diarilpirimidinas que tiene actividad contra VIH-1. La 
etravirina es singular por su capacidad para inhibir la transcriptasa inversa que es resistente a otros 
NNRTI. El fármaco parece tener una flexibilidad conformacional y posicional en la cavidad de unión de 
los otros NNRTI que permite que inhiba la función de la transcriptasa inversa de VIH-1 en presencia 
de mutaciones comunes de resistencia a NNRTI. La etravirina se ha aprobado para su uso en el trata­
miento de pacientes adultos infectados con VIH con tratamiento previo. Los pacientes que han recibido 
tratamiento previo con otros NNRTI no deben recibir etravirina más NRTI solos. La etravirina no se ha 
aprobado para su uso en población pediátrica.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN. En el cuadro 59-3 se resumen los datos farmacocinéti­
cos para la etravirina. Los alimentos incrementan el área bajo la curva de este fármaco en 50% y se recomienda su 
administración con los alimentos. Los metabolitos metilo y dimetilo-hidroxilado se producen en el hígado principal­
mente por las CYP 3A4, 2C9 y 2C19, y corresponde a la mayor parte de la eliminación de este fármaco. No se detecta 
fármaco sin cambios en la orina.
EFECTOS INDESEADOS. El único efecto secundario notable con la etravirina es el exantema cutáneo (17% en compa­
ración con 9% con placebo), que por lo general ocurre unas pocas semanas después del inicio del tratamiento y que 
se resuelve en uno a tres días. Se han reportado lesiones cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y 
necrólisis epidérmica tóxica.
PRECAuCIONES E INTERACCIONES. La etravirina es un inductor de CYP3A4 y de las glucuronosil transferasas y es 
inhibidor de la CYP 2C9 y 2C19 y por tanto puede participar en diversas interacciones farmacocinéticas clínicamente 
significativas. La etravirina puede combinarse con darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir y saquinavir/ritonavir sin 
la necesidad de ajuste de la dosis. Debe duplicarse la dosis de maraviroc cuando estos fármacos se combinan. La 
etravirina no debe administrarse con tipranavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, o atazanavir/ritonavir en ausencia 
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de una mejor información para guiar la posología. La etravirina no debe combinarse con efavirenz, nevirapina o 
delavirdina. A diferencia de otros NNRTI, la etravirina no parece alterar la eliminación de la metadona.
DELAVIRDINA
La delavirdina es un NNRTI bisheteroarilpiperazina que produce inhibición selectiva de VIH-1. Este fármaco com­
parte mutaciones de resistencia con efavirenz y nevirapina. La delavirdina se absorbe bien, en especial con un pH 
< 2. Los antiácidos, antagonistas de los receptores H2 de histamina, inhibidores de la bomba de protones y la aclor­
hidria pueden disminuir la absorción. El fármaco puede administrarse sin tomar en consideración el consumo 
de alimentos. La eliminación de delavirdina ocurre principalmente a través del metabolismo oxidativo por medio de 
CYP3A4, con recuperación de < 5% de la dosis sin cambios en la orina. Con la dosis recomendada de 400 mg tres 
veces al día, la semivida de eliminación es de 5.8 horas.
El efecto secundario más común con la delavirdina es el exantema (18 a 36%), por lo general en las primeras semanas 
de tratamiento y a menudo se resuelve pese al tratamiento continuo. La dermatitis grave, incluido el eritema multi­
forme y el síndrome de Stevens-Johnson, son trastornos poco comunes. Se han reportado incremento de las transa­
minasas hepáticas e insuficiencia hepática, así como neutropenia (poco común). La delavirdina es sustrato e inhibidor 
de CYP3A4 y puede alterar el metabolismo de otros sustratos de CYP3A4. La delavirdina incrementa las concentra­
ciones plasmáticas de la mayor parte de los inhibidores de la corteza de VIH.
INHIbIDORES DE LA PROTEASA DE VIH
Los inhibidores de la proteasa (PI) de VIH son compuestos químicos similares a péptidos que producen 
inhibición competitiva de la aspartil proteasa viral (figura 59-4). Esta proteasa es un homodímero que 
consiste de dos monómeros de 99 aminoácidos; cada monómero contribuye con un residuo de ácido 
aspártico que es esencial para la catálisis. El sitio de desdoblamiento preferido para esta enzima son los 
residuos de prolina del extremo amino terminal, en especial entre la fenil alanina y prolina. Las aspartil 
proteasas humanas (p. ej., renina, pepsina, gastricsina y catepsinas D y E) contienen sólo una cadena po - 
lipeptídica y no sufren inhibición significativa por las PI de VIH.
En el cuadro 59-4 se resumen los datos farmacocinéticos para los fármacos de este grupo. La eliminación 
ocurre principalmente a través del metabolismo oxidativo hepático. Todos con excepción del raltegravir 
se metabolizan de forma predominante a través de CYP3A4 (el principal metabolito del nelfinavir se 
elimina por acción de CYP3A4). Todos los inhibidores de la proteasa de VIH aprobados tienen la posibi­
lidad de interacciones farmacológicas. La mayor parte de ellos inhiben CYP3A4 con las concentraciones 
alcanzadas en la clínica, aunque la magnitud de la inhibición varía en gran medida, siendo con mucho 
más intensas con ritonavir. Hoy en día es una práctica común combinar los inhibidores de la proteasa de 
VIH con dosis bajas de ritonavir para tomar ventaja de la notable capacidad del fármaco de inhibir el 
metabolismo de CYP3A4. Dosis de 100 o 200 mg una o dos veces al día suelen ser suficientes para inhi­
bir CYP3A4 e incrementar la concentración de los sustratos de CYP3A4 que se administran hoy en día. 
El incremento del perfil farmacocinético de los inhibidores de la proteasa de VIH administrados con 
ritonavir reflejan la inhibición de la eliminación de primer paso y de la circulación general, lo que oca­
siona mejor biodisponibilidad y semivida de eliminación más prolongada de los fármacos administrados 
de forma simultánea. Esto permite la reducción de la dosis de fármacos y de la frecuencia de dosificación, 
al tiempo que se incrementan las concentraciones sistémicas. La combinación de darunavir, lopinavir, 
fosamprenavir y atazanavir con ritonavir se han aprobado para su administración una vez al día.
La mayor parte de los inhibidores de la proteasa de VIH son sustratos de una bomba de expulsión de glucoproteína 
P (P-gp) (capítulo 5). Estos fármacos por lo general tienen una menor penetración en el semen en comparación con 
los NRTI y NNRTI. Los inhibidores de la proteasa de VIH tienenuna mayor variabilidad interindividual que puede 
reflejar la actividad diferencial de los CYP hepáticos e intestinales. La velocidad a la cual el VIH desarrolle resisten­
cia a los inhibidores de la proteasa no combinados con otros antivirales se encuentra en una posición intermedia entre 
la de los análogos nucleósidos y NNRTI. Las mutaciones de resistencia inicial (primaria) en el sitio de actividad 
enzimática confieren una reducción de tres a cinco veces en la sensibilidad a la mayor parte de los fármacos; esto se 
continúa con mutaciones secundarias a menudo distantes de los sitios activos que compensan la reducción de la efi­
cacia proteolítica. La acumulación de mutaciones de resistencia secundaria incrementa la probabilidad de resistencia 
cruzada con otros inhibidores de la proteasa.
Los efectos secundarios gastrointestinales comunes incluyen náusea, vómito y diarrea, aunque los síntomas se resuel­
ven en las siguientes cuatro semanas al inicio del tratamiento. Con una actividad potente y perfiles de resistencia 
favorables, estos fármacos son componentes comunes de los regímenes para pacientes con tratamiento previo. Sin 
embargo, los beneficios biológicos de estos fármacos deben compararse contra los efectos tóxicos a corto y largo 
plazos, incluido el riesgo de resistencia a la insulina y lipodistrofia.
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SAQuINAVIR. El saquinavir es un peptidomimético hidroxietilamina que inhibe la replicación de VIH-1 
y VIH-2 (figura 59-4). Por lo general, para que ocurra resistencia intensa a los inhibidores de la proteasa 
de VIH es necesaria la acumulación de varias mutaciones de resistencia. El fármaco se encuentra disponi ­ 
ble en forma de cápsulas de gelatina dura. Cuando se combina con ritonavir y análogos nucleósidos, el 
saquinavir produce reducciones de la carga viral comparables con otros regímenes con inhibidores de la 
proteasa de VIH.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN. En el cuadro 59-4 se resume el perfil farmacocinético. 
La biodisponibilidad oral fraccional es baja principalmente por el metabolismo de primer paso, de forma que el fár­
maco siempre debe suministrarse en combinación con ritonavir. Dosis bajas de ritonavir incrementan el área bajo la 
curva en estado de equilibrio del saquinavir en 20 a 30 veces. Las sustancias que inhiben la CYP3A4 intestinal, pero 
no hepática (p. ej., jugo de uva), pueden incrementar el área bajo la curva de saquinavir en casi tres veces.
Figura 59-4 Mecanismo de acción del saquinavir, un inhibidor de la proteasa de VIH. Se muestra una secuencia peptídica 
de fenilalanina­prolina del fármaco que ejerce su efecto (en color azul) para la proteasa (en color dorado) con la estructura 
química de los aminoácidos originales (en el recuadro inferior) para hacer énfasis en la homología de la estructura en com­
paración con la del saquinavir (en la porción superior).
Precursor polipeptídico
Gag o gag/pol
+H3N
CH2
CH C
pK2 = 9.1
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Estado de transición del inhibidor
de la proteasa peptidomimético (saquinavir) 
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EFECTOS INDESEADOS. Los efectos secundarios más frecuentes del saquinavir son gastrointestinales: náusea, 
vómito, diarrea y molestias abdominales; la mayor parte de éstos son leves y de corta duración, aunque el uso a largo 
plazo se asocia con lipodistrofia.
PRECAuCIONES E INTERACCIONES. La eliminación de saquinavir se incrementa por la inducción con CYP3A4. La 
administración simultánea de inductores de CYP3A4 como rifampicina, difenilhidantoinato o carbamazepina reduce 
las concentraciones de saquinavir y debe evitarse. El efecto de la nevirapina o efavirenz en el saquinavir pueden 
invertirse con la administración de ritonavir.
RITONAVIR. El ritonavir es un peptidomimético inhibidor de la proteasa de VIH diseñado para comple­
mentar el eje de simetría C2 del sitio enzimático activo. Tiene actividad contra VIH-1 y VIH-2 (quizá 
ligeramente menor actividad contra VIH-2). Se utiliza principalmente como modificador farmacocinético 
(inhibidor de CYP3A4); no se sabe que las dosis bajas utilizadas con este propósito induzcan mutaciones 
de resistencia al ritonavir. El fármaco se utiliza rara vez como único inhibidor de la proteasa en regímenes 
combinados por su toxicidad gastrointestinal.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN. En el cuadro 59-4 se resume su perfil farmacocinético. 
La variabilidad interindividual en su farmacocinética es elevada, con variabilidad que excede seis veces las concen­
traciones en pacientes que reciben 600 mg de ritonavir cada 12 horas en forma de cápsulas.
EFECTOS INDESEADOS. Los principales efectos secundarios de ritonavir son de tipo GI e incluyen náusea, vómito, 
diarrea, anorexia, dolor abdominal y alteraciones del gusto que dependen de la dosis. La toxicidad GI puede reducirse 
si el fármaco se consume con los alimentos. Con dosis terapéuticas de 600 mg cada 12 h pueden ocurrir parestesias 
periféricas y peribucales. Estos efectos secundarios por lo general ceden en unas cuantas semanas después de ini­
ciado el tratamiento. El ritonavir también causa elevaciones en el colesterol sérico total y triglicéridos, dependiente 
de la dosis, además de otros datos de lipodistrofia.
PRECAuCIONES E INTERACCIONES. El ritonavir es uno de los inhibidores más potentesconocidos de CYP3A4. Así 
que debe utilizarse con precaución en combinación con cualquier sustrato de CYP3A4 y no debe combinarse con 
fármacos que tienen un estrecho índice terapéutico como midazolam, criosonda, fentanilo y derivados de la ergota­
mina. El ritonavir es un inhibidor mixto, competitivo e irreversible de CYP3A4 y sus efectos pueden persistir por dos 
a tres días una vez que se ha suspendido la administración del fármaco. También es un inhibidor débil de CYP2D6. 
Los inductores potentes de la actividad de CYP3A4 como rifampicina, pueden reducir las concentraciones de ritona­
vir y deben evitarse o bien, debe ajustarse la dosis. Las preparaciones de cápsula y solución de ritonavir contienen 
alcohol y no deben administrarse con disulfiram o metronidazol. El ritonavir es un inductor moderado de CYP3A4, 
de la glucuronosil S transferasa y tal vez de otras enzimas hepáticas y proteínas transportadoras de fármacos. La 
concentración de algunos fármacos debe disminuirse en presencia de ritonavir. El ritonavir reduce el área bajo la cur - 
va de etinilestradiol en casi 40% y deben utilizarse otras formas alternativas de anticoncepción.
Uso de ritonavir como inhibidor de CYP3A4. El ritonavir inhibe el metabolismo de todos los inhibidores de la proteasa 
de VIH actuales y con frecuencia se utiliza en combinación con la mayor parte de estos fármacos, con excepción de 
nelfinavir, con el fin de incrementar su perfil farmacocinético y permitir una reducción en la dosis y frecuencia de la 
misma, del fármaco administrado en forma simultánea. El ritonavir también supera los efectos nocivos de los alimen­
tos en la biodisponibilidad de indinavir. Dosis bajas de ritonavir (100 o 200 mg una o dos veces al día) tienen la 
misma eficacia para inhibir CYP3A4 y son mucho mejor tolerados que la administración de 600 mg dos veces al día.
FOSAMPRENAVIR. Es un profármaco fosfonooxi de amprenavir con mayor solubilidad en agua y mejor 
biodisponibilidad oral. Es tan eficaz y en términos generales, mejor tolerado que la amprenavir y como 
consecuencia, ya no se comercializa este último. El fosamprenavir fármaco es activo contra VIH-1 y 
VIH-2; tiene beneficios biológicos a largo plazo en el tratamiento de pacientes con y sin tratamien - 
to previo, con o sin ritonavir, en combinación con análogos nucleósidos. La administración dos veces al 
día de fosamprenavir/ritonavir produce resultados biológicos equivalentes a lopinavir/ritonavir en el tra­
tamiento de pacientes con o sin tratamiento previo. El fosamprenavir está aprobado para su uso en el 
tratamiento de pacientes pediátricos sin tratamiento previo ≥ 2 años de edad y en pacientes con trata­
miento previo ≥ 6 años de edad, a dosis de 30 mg/kg dos veces al día o 18 mg/kg más ritonavir en dosis 
de 3 mg/kg dos veces al día.
Ocurre mutación de resistencia primaria de amprenavir en el codón 50 de la proteasa de VIH. La resistencia primaria 
ocurre con menos frecuencia en el codón 84.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN En el cuadro 59-4 se resume el perfil farmacocinético 
del fosamprenavir. El profármaco fosforilado es 2 000 veces más hidrosoluble que la amprenavir. El fosamprenavir 
sufre desfosforilación con rapidez a amprenavir en la mucosa intestinal. Los alimentos no tienen efecto significativo 
en la farmacocinética del fosamprenavir.
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EFECTOS INDESEADOS. Los efectos secundarios más comunes relacionados son de tipo gastrointestinal e incluyen 
diarrea, náusea y vómito. También se han reportado hiperglucemia, fatiga, parestesias y cefalea. El fosamprenavir 
puede producir erupciones cutáneas; los exantemas moderados a graves (hasta 8% de los individuos que reciben el 
fármaco) pueden ocurrir en las primeras dos semanas después de iniciar el tratamiento. El fosamprenavir tiene menos 
efectos secundarios en el perfil de lípidos plasmáticos en comparación con los regímenes basados en lopinavir.
PRECAuCIONES E INTERACCIONES. Los inductores de la actividad de CYP3A4 hepática (p. ej., rifampicina y efavi­
renz) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Como el amprenavir es inhibidor e inductor de 
CYP3A4, pueden ocurrir interacciones farmacocinéticas que pueden ser impredecibles, en especial si el fármaco se 
administra sin ritonavir.
LOPINAVIR. Tiene similitud estructural con el ritonavir, pero es tres a 10 veces más potente contra VIH-1. 
Este fármaco es activo contra VIH-1 y VIH-2. El lopinavir se encuentra disponible sólo en combi nación 
con dosis bajas de ritonavir como inhibidor de CYP3A4. El lopinavir tiene actividad antirretroviral com­
parable con la de otros potentes inhibidores de la proteasa de VIH y es mejor que el nelfinavir. El lopi - 
navir tiene una actividad antirretroviral considerable y sostenida en pacientes que han presentado falla 
terapéutica a regímenes previos con inhibidores de la proteasa.
Los pacientes sin tratamiento previo que presentaron falla al primer régimen que contenía lopinavir por lo general no 
tienen mutaciones para inhibidores de la proteasa de VIH, pero pueden tener resistencia genética a otros fármacos en 
el régimen. Para pacientes con tratamiento previo, la acumulación de cuatro o más mutaciones de resistencia a inhi­
bidores de la proteasa de VIH se acompaña de una menor probabilidad de supresión viral después de que se inició el 
lopinavir.
AbSORCIÓN, DISTRIbuCIÓN, METAbOLISMO Y ExCRECIÓN. En el cuadro 59-4 se resume el perfil farmacocinético. 
La dosis en adultos de lopinavir/ritonavir es de 400/100 mg (dos tabletas) dos veces al día o de 800/200 mg (cuatro 
tabletas) una vez al día. El lopinavir/ritonavir no debe administrarse en dosis de una vez al día en pacientes con tra­
tamiento previo con antivirales. Se ha aprobado el uso de la combinación de lopinavir/ritonavir en pacientes pediá­
tricos ≥ 14 días, con posología con base en el peso corporal o en el área de superficie corporal. La formula - 
ción pediátrica en tabletas se encuentra disponible para su uso en niños > 6 meses de edad. El lopinavir se absorbe 
con rapidez después de la administración oral. El alimento tiene mínimos efectos sobre la biodisponibilidad. Aunque 
las tabletas contienen lopinavir/ritonavir en proporciones fijas de 4:1, se ha observado que la tasa de concentración 
plasmática para estos dos fármacos después de la administración oral es de casi 20:1, lo que refleja la sensibilidad de 
lopinavir al efecto inhibidor del ritonavir sobre CYP3A4. Tanto el lopinavir como el ritonavir se unen ampliamen - 
te a proteínas plasmáticas, principalmente a la glucoproteína ácida a1 y tienen una baja penetración fraccional al 
líquido cefalorraquídeo y semen.
EFECTOS INDESEADOS. Los efectos secundarios más comunes reportados con la combinación de lopinavir/ritonavir 
son de tipo gastrointestinal: evacuaciones disminuidas de consistencia, diarrea, náusea y vómito. Las anomalías de 
laboratorio incluyen aumento de las concentraciones totales de colesterol y triglicéridos. Es poco claro si estos efec­
tos secundarios son ocasionados por ritonavir, por lopinavir o por ambos.
PRECAuCIONES E INTERACCIONES. La administración simultánea de fármacos que inducen CYP3A4, como rifam­
picina, pueden reducir las concentraciones plasmáticas de lopinavir de forma considerable. La hierba de San Juan es 
el inductor mejor conocido de CYP3A4, que ocasiona reducción en las concentraciones de lopinavir y posiblemente 
pérdida de la eficacia antiviral. La administración simultánea de otros antirretrovirales que pueden inducir CYP3A4, 
incluido amprenavir, nevirapina o efavirenz puede requerir incremento de la dosis de lopinavir. La preparación 
líquida de lopinavir contiene 42% de etanol y no debe administrarse con disulfiram o metronidazol. El ritonavir 
también es un inductor moderado de CYP en la dosis empleada en la coformulación y puede disminuir las concentra­
ciones de algunos fármacos administrados en forma simultánea (p. ej., anticonceptivos