Páncreas endocrino y farmacoterapia de la diabetes mellitus e hipoglucemia

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La diabetes mellitus es una gama de trastornos metabólicos que se originan de múltiples mecanismos 
patógenos, todos los cuales ocasionan hiperglucemia. Los factores ambientales y genéticos contribuyen 
a su patogénesis, lo que incluye secreción insuficiente de insulina, disminución de la respuesta a la insu-
lina endógena o exógena, incremento en la producción de glucosa, anomalías en el metabolismo de grasa 
y proteínas o combinaciones de éstos. La hiperglucemia resultante puede ocasionar síntomas agudos y 
anomalías metabólicas. Las principales fuentes de morbilidad de la diabetes son las complicaciones cró-
nicas que se originan de la hiperglucemia prolongada, lo que incluye retinopatía, neuropatía, nefropatía y 
enfermedad cardiovascular. Tales complicaciones pueden ser mitigadas en muchos pacientes mediante el 
control sostenido de la glucemia. Existe una amplia variedad de opciones terapéuticas para la hipergluce-
mia que se dirigen a diferentes procesos que afectan la regulación de la glucosa.
FISIOLOGÍA DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
REGULACIón DE LA GLUCEMIA. La conservación de la homeostasis de la glucosa, lo que se conoce 
como tolerancia de la glucosa, es un proceso sistémico muy desarrollado que implica la integración de 
varios órganos importantes (figura 43-1). Aunque las acciones de la insulina son de importancia central, 
también desempeñan una función vital las redes de comunicación entre órganos a través de diferentes 
hormonas, nervios, factores locales y sustratos. Las células β pancreáticas son centrales en este proceso 
de homeostasis, ajustando la cantidad de insulina secretada de manera muy precisa para favorecer la 
captación de glucosa después de los alimentos y para regular la producción de glucosa del hígado durante 
el ayuno.
En el estado de ayuno (figura 43-1A), las demandas energéticas del organismo se satisfacen mediante la oxidación 
de ácidos grasos. El encéfalo no usa de manera eficaz los ácidos grasos para satisfacer las necesidades energéticas, y 
en el estado de ayuno requiere glucosa para las funciones normales; las necesidades de glucosa son de alrededor de 
2 mg/kg/min en adultos, en gran medida para suministrar una fuente energética al sistema nervioso central (SNC). 
Las necesidades de glucosa en ayuno son proporcionados principalmente por el hígado. Las reservas de glucógeno 
hepático proporcionan parte de esta glucosa; la conversión de lactato, alanina, y glicerol a glucosa constituyen el 
resto. La regulación dominante de la glucogenólisis y gluconeogénesis hepáticas depende principalmente de hormo-
nas de los islotes pancreáticos como insulina y glucagón. La insulina inhibe la producción de glucosa hepática y la 
reducción de las concentraciones de insulina circulante en el periodo que sigue a la absorción de alimentos (ayuno) 
favorecen las elevadas tasas de liberación de glucosa. El glucagón mantiene la concentración de glucosa en sangre 
en intervalos fisiológicos en ausencia de carbohidratos exógenos (a lo largo de la noche y entre las comidas) mediante 
la estimulación de la gluconeogénesis y glucogenólisis por el hígado. El consumo de alimentos estimula la secreción 
de insulina, la absorción de nutrientes y la elevación de glucosa en sangre; la insulina favorece el anabolismo de 
glucosa, lípidos y proteínas (figura 43-1B). Se hace énfasis en la participación central de la insulina en el metabo-
lismo de la glucosa por el hecho de que todas las formas de diabetes del ser humano tienen una raíz que causa anoma- 
lías en la secreción o acción de la insulina.
Las concentraciones plasmáticas de glucosa se controlan principalmente por la función de las células β del páncreas. 
Es necesaria la elevación en las concentraciones de glucosa sanguínea para la liberación de insulina por arriba de 
cifras basales; otros estímulos son relativamente ineficaces cuando la glucosa plasmática se encuentra en el intervalo 
de ayuno (4.4 a 5.5 mmol u 80 a 100 mg/100 ml). Los otros estímulos mencionados incluyen sustratos de nutrientes, 
hormonas insulinotrópicas liberadas por el tubo digestivo y vías neurales del sistema nervioso autónomo. La estimu-
lación nerviosa puede causar cierto incremento en la secreción de insulina antes del consumo de alimentos. La esti-
mulación nerviosa de la secreción de insulina ocurre a través de los alimentos y contribuye de manera significativa a 
la tolerancia de la glucosa. La llegada del quimo alimentario al intestino ocasiona la liberación de péptidos insulino-
trópicos provenientes de células endocrinas especializadas en la mucosa intestinal. El polipéptido insulinotrópico 
dependiente de glucosa (GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide) y el péptido 1 similar a glucagón (GLP-
1, glucagon-like peptide 1) que en conjunto se conocen como incretinas, son hormonas intestinales esenciales que 
contribuyen a la tolerancia a la glucosa. Se secretan en proporción con la carga de nutrientes ingerida y transfieren 
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esta información a los islotes del páncreas como parte del mecanismo de retroalimentación que permite una respuesta 
apropiada de insulina para el consumo de alimentos. La tasa de secreción de insulina en seres humanos sanos es más 
elevada en la fase digestiva inicial de los alimentos, precediendo y limitando el pico máximo de glucosa en sangre. 
Este patrón de secreción previa de insulina es una característica esencial de la tolerancia normal a la glucosa. Un reto 
para el tratamiento exitoso con insulina en pacientes diabéticos es encontrar la forma de reproducir este patrón.
El incremento de las concentraciones circulantes de insulina reduce la glucosa sanguínea al inhibir la producción de 
glucosa hepática y el estimular la recaptación y metabolismo de glucosa por el tejido muscular y adiposo. La pro-
ducción de glucosa se inhibe a una cifra cercana a la mitad del máximo por una concentración de insulina cercana 
a 120 pmol/L, mientras que la utilización de glucosa se estimula a la mitad de la cifra máxima con cifras cercanas a 
300 pmol/L. Algunos de los efectos de la insulina en el hígado ocurren con rapidez, en los primeros 20 min del 
consumo de alimentos, mientras que la estimulación de la captación periférica de glucosa puede requerir hasta 1 h 
para alcanzar tasas significativas. La insulina tiene un efecto potente para reducir la lipólisis de los adipocitos, prin-
cipalmente a través de la inhibición de la lipasa sensible a hormonas, o con un incremento en el almacenamiento de 
lípidos al favorecer la síntesis de lipoproteína lipasa y la captación de glucosa por los adipocitos o ambas situaciones. 
La insulina también estimula la captación de aminoácidos y la síntesis de proteínas e inhibe el desdoblamiento de 
proteínas en el músculo y en otros tejidos.
Las reservas limitadas de glucógeno en el músculo estriado se movilizan al inicio de la actividad, pero la mayor parte 
de la glucosa para sostener el ejercicio proviene de gluconeogénesis hepática. La regulación dominante de la produc-
ción de glucosa hepática durante el ejercicio proviene de la epinefrina y norepinefrina. Las catecolaminas estimulan 
la glucogenólisis y gluconeogénesis, inhiben la secreción de insulina e incrementan la liberación de glucagón, y todos 
estos factores contribuyen al incremento de la producción hepática de glucosa. Además, las catecolaminas favorecen 
la lipólisis, la liberación y oxidación de ácidos grasos en el músculo en ejercicio y la producción de glicerol para 
gluconeogénesis hepática.
Figura 43-1 Insulina, glucagón y homeostasis de la glucosa. A) Estado de ayuno. En seres humanos sanos, las concen‑
traciones plasmáticas de glucosa se conservan en el intervalo de 4.4 a 5 mmol y los ácidos grasos cerca de 400 µmol. En 
ausencia de absorción de nutrientes del tubo digestivo, la glucosa proviene principalmente del hígado y los ácidos grasos 
del tejidoadiposo. Con el ayuno, las concentraciones plasmáticas de insulina son bajas y se elevan las concentracio ‑ 
nes plasmáticas de glucagón, lo que contribuye al incremento de la glucogenólisis hepática y la gluconeogénesis; las bajas 
concentraciones de insulina también liberan a los adipocitos de la inhibición, lo que incrementa la lipogénesis. La mayor 
parte de los tejidos oxidan principalmente ácidos grasos durante el ayuno, conservando la glucosa para el uso del sistema 
nervioso central. B) Estado posprandial. Durante la alimentación, la absorción de nutrientes causa incremento en la glucosa 
plasmática, lo que da origen a la liberación de incretinas del intestino y a la producción de estímulos neurales que favorecen 
la secreción de insulina. Bajo el control de insulina, el hígado, músculo estriado y tejido adiposo captan de manera activa la 
glucosa. Se inhibe la producción hepática de glucosa y la lipólisis y se incrementa la oxidación total de glucosa corporal. 
El encéfalo percibe las concentraciones plasmáticas de glucosa y proporcionan los estímulos reguladores que contribuyen 
a satisfacer la homeostasis. El grosor de las flechas refleja la intensidad relativa de la acción; las líneas punteadas indican 
poca o ninguna actividad.
A) Estado de ayuno
Insu
lina
Tejido adiposo
Hígado
Encéfalo
G
lucagón
Insulina
Insulina
Ácidos grasos
400 µmol
Músculo
estriado
Tejido adiposo
Tubo digestivo
Lípidos dietétic
os
Hígado
Insulina
Insulina
In
su
lin
aGlucagón
Ácidos grasos
< 400 µmol
Encéfalo
Glucosa
< 100 mg/100 mm
(5.6 mmol)
Islotes
pancreáticos
Islotes
pancreáticos
Islotes
pancreáticos
Islotes
pancreáticos
Islotes
pancreáticos
Islotes
pancreáticos
C
ar
bo
hi
dr
at
os
di
et
ét
ic
os
Glucosa
120 a 140 mg/100 ml
(6.7 a 7.8 mmol)
B) Estado posprandial
Músculo
estriado
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FISIOLOGÍA y SECRECIón DE InSULInA pOR LOS ISLOTES pAnCREáTICOS. Los islotes pancreáticos 
comprenden 1 a 2% del volumen pancreático. Los islotes pancreáticos son órganos minúsculos muy 
inervados y muy vascularizados que contienen cinco tipos de células endocrinas: células α, que secretan 
glucagón, células β, que secretan insulina, células δ que secretan somatostatina, las células que secre - 
tan po lipéptido pancreático y las células ε que secretan grelina.
Al inicio, la insulina se sintetiza como una sola cadena polipeptídica, la preproinsulina (110 aminoácidos), que es 
procesada en primer lugar a proinsulina y después a insulina y péptido C (figura 43-2). Éste es un proceso muy 
complejo y muy regulado que involucra al complejo de Golgi, el retículo endoplásmico y los gránulos secretores de 
las células β. Los gránulos secretores son decisivos para desplazar la insulina a la superficie de la célula para su 
exocitosis y para el desdoblamiento y procesamiento de la prohormona a fin de obtener los productos finales de 
secreción, insulina y péptido C. Se secretan de manera simultánea cantidades y equimolares de insulina y péptido C 
(31 aminoácidos). La insulina tiene una semivida de 5 a 6 min por una amplia eliminación hepática. En cambio, el 
péptido C no tiene función fisiológica conocida o receptor y tiene una semivida cercana a 30 min. El péptido C es útil 
en la valoración de la secreción de las células β y para establecer la diferencia entre hiperinsulinismo endógeno y 
exógeno (p. ej., en la valoración de hipoglucemia inducida por insulina). Las células β también sintetizan y secretan 
polipéptido amiloide de los islotes (IAPP, islet amyloid polypeptide) o amilina, un péptido de 37 aminoácidos. La 
IAPP influye en la motilidad GI y acelera la absorción de glucosa. La pramlintida es un fármaco utilizado en el tra-
tamiento de la diabetes, el cual simula la acción del IAPP.
La secreción de insulina se encuentra muy regulada para proporcionar concentraciones estables de glucosa en sangre 
durante los periodos de ayuno y de alimentación. Esta regulación se logra por la interacción coordinada de diversos 
nutrientes, hormonas GI, hormonas pancreáticas y neurotransmisores del sistema nervioso autónomo. La glucosa, 
aminoácidos (arginina, etc.), ácidos grasos y cuerpos cetónicos favorecen la secreción de insulina. La glucosa es el 
principal secretagogo de insulina y la secreción de insulina se encuentra estrechamente acoplada con la concentra-
ción extracelular de glucosa. La secreción de insulina es mucho más alta cuando la misma cantidad de glucosa se 
suministra por vía oral en comparación con la vía intravenosa (efecto de las incretinas). Los islotes están muy iner-
vados por fibras adrenérgicas y colinérgicas. La estimulación de los receptores adrenérgicos α2 inhibe la secreción de 
insulina, mientras que los agonistas de los receptores adrenérgicos β2 y la estimulación vagal incrementan su libera-
ción. En términos generales, cualquier alteración que active la rama simpática del sistema nervioso autónomo (como 
hipoxia, hipoglucemia, ejercicio, hipotermia, cirugía o quemaduras graves) suprime la secreción de insulina mediante 
la estimulación de los receptores adrenérgicos α2. El glucagón y la somatostatina inhiben la secreción de insulina.
Los eventos moleculares que controlan la secreción de insulina estimulada por glucosa inician con el transporte de 
glucosa al interior de la célula β a través de GLUT, en una molécula que actúa en la transportación facilitada 
Figura 43-2 Síntesis y procesamiento de insulina. El péptido inicial, la preproinsulina (110 aminoácidos) consiste de un 
péptido señalizador (SP), cadena B, péptido C y cadena A. El SP es desdoblado y se forman puentes de disulfuro conforme 
se pliega la proinsulina. Dos convertasas de la prohormona, PC1 y PC2, desdoblan la proinsulina a insulina, péptido C y 
dos dipéptidos. La insulina y el péptido C se almacenan en gránulos y se secretan en forma simultánea en cantidades 
equimolares.
PC1: desdoblamiento de Arg31/Arg32
PC2: desdoblamiento de lisina64/Arg65
–24 1 2 2 86
Desdoblamiento SP
Plegamiento
Formación de puentes de bisulfuro
24
SP
Preproinsulina
Insulina
Proinsulina
30
Cadena B
31
Péptido C
21
Cadena A
S S SS
S S
S S
S S
86
1
A
B
S S
A C
B
PC1
Péptido C
PC2
C
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de glucosa al interior de la célula, principalmente por GLUT1 en los linfocitos β del ser humano (figura 43-3). Des - 
pués de la entrada a la célula β, la glucosa es fosforilada con rapidez por acción de la glucocinasa (GK; hexocinasa 
IV); esta fosforilación es un paso limitante de la velocidad del metabolismo de la glucosa en la célula β. La afinidad 
distintiva de la glucocinasa para la glucosa ocasiona un incremento notable en el metabolismo de la glucosa en el 
intervalo de 5 a 10 mmol de glucosa, donde la secreción estimulada de insulina por la glucosa es más pronunciada. 
La glucosa-6-fosfato producida por la actividad de la glucocinasa entra a la vía glucolítica, produciendo cambios en 
el NADPH y en la razón de ADP/ATP. La elevación de ATP inhibe un conducto de K+ sensible al ATP (conducto de 
KATP), lo que ocasiona despolarización de la membrana. Este conducto heteromérico de KATP consiste en un con-
ducto de K+ rectificador interno (Kir 6.2) y una proteína estrechamente relacionada conocida como receptor de sul-
fonilureas (SUR, sulfonylurea receptor). Las mutaciones en el conducto KATP explican algunas variantes de diabetes 
o hipoglucemia neonatales. La despolarización de la membrana ocasiona abertura de los conductos de Ca2+ depen-
dientes del voltaje e incremento en el Ca2+ intracelular, lo que ocasiona exocitosis de las vesículas en las que se 
almacena la insulina. Estos eventos intracelulares son modulados por cambios en la producción de cAMP, el meta-
bolismo de aminoácidos y la concentración de los factores de transcripción. Las GPCR para glucagón, GIP y GLP-1 
se acoplan con Gs para estimular la adenilato ciclasa y la secreción de insulina; los receptorespara somatostatina y 
los agonistas adrenérgicos α2 se acoplan con Gi para reducir la producción celular de cAMP y la secreción.
Las células α del páncreas secretan glucagón, principalmente en respuesta a la hipoglucemia. La biosíntesis del glu-
cagón inicia con preproglucagón, el cual se procesa en forma específica en la célula a través de varios péptidos con 
actividad biológica como el glucagón, GLP-1 y péptido 2 similar al glucagón (GLP-2) (figura 43-9). En términos 
generales, la secreción de insulina y glucagón se regulan en forma recíproca; esto es, el agente o proceso que esti-
mula la secreción de insulina inhibe la secreción de glucagón. Notables excepciones son la arginina y somatostatina: 
la arginina causa estimulación y la somatostatina inhibe la secreción de ambas hormonas.
ACCIón DE LA InSULInA. El receptor de insulina se expresa prácticamente en todos los tipos de células de mamífe-
ros. Los tejidos que son críticos para la regulación de la glucosa sanguínea incluyen el hígado, músculo estriado, grasa 
(figura 43-1) y regiones específicas del encéfalo y de los islotes pancreáticos. Las acciones de la insulina son anabóli-
cas y la señalización de dicha hormona es fundamental para favorecer la captación, uso y almacenamiento de los 
principa les nutrientes: glucosa, lípidos y aminoácidos. La insulina estimula la glucogénesis, lipogénesis y síntesis 
de proteínas y también inhibe el catabolismo de estos compuestos. Al nivel celular, la insulina estimula el transporte 
Figura 43-3 Regulación de la secreción de insulina por las células β del páncreas. Las células β del páncreas en estado de 
reposo (glucemia en ayuno) se encuentran en estado de hiperpolarización. La glucosa entra a través de transportadores 
GLUT (principalmente GLUT1 en seres humanos, GLUT2 en roedores), se metaboliza e incrementa el ATP celular, lo que 
reduce la conductancia de K+ a través de los conductos de KATP; la disminución de la conductancia de K
+ ocasiona despola‑
rización, lo que causa exocitosis dependientes de Ca2+ de la insulina almacenada. El conducto de KATP, con la subunidad es 
SUR1 y Kir 6.2, son el sitio de acción de diversas clases de fármacos: el ATP se une a Kir 6.2 y la LVP; las sulfonilureas y las 
meglitinidas se unen a SUR1 y lo inhiben; los tres fármacos favorecen la secreción de insulina. El diazóxido y ADP‑M Fe2+ 
(ATP bajo) se unen a SUR1 y lo activan, con lo que se inhibe la secreción de insulina. Las incretinas favorecen la secreción 
de insulina.
Conductos de K+
sensibles a ATP
Sulfonilureas/meglitinida
Diazóxido
Glucocinasa
K+
K+
ATP
Ca2+
cAMP
SUR1
Insulina
almacenada
Exocitosis
Glucosa
G-6-P
Metabolismo
Células β del páncreas
Ca2+ Incretinas 
(actúan a través
de GPCR-Gs-AC)
Kir6.2
GLUT
Insulina
plasmática
Despolarización Conductanciade K+
+
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de sustratos y de iones al interior de las células, favorece la translocación de proteínas entre compartimientos celulares, 
regula la acción de enzimas específicas y controla la transcripción génica y traducción del mRNA. Algunos efectos de 
la insulina (p. ej., activación de la glucosa y sistema de transporte de iones, fosforilación o desfosforilación de enzimas 
específicas) ocurre en términos de segundos o minutos; otros efectos (p. ej., aquellos que favorecen la síntesis de 
proteínas y regulan la transcripción génica y proliferación celular) se manifiestan en minutos a horas o días. Los efec-
tos de la insulina en la proliferación y diferenciación celulares ocurren a lo largo de días.
RECEpTOR DE InSULInA. La acción de la insulina se transmite a través de un receptor de tirosina cinasa que contiene 
similitud funcional con el receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1). El receptor de insulina 
está compuesto por dímeros de subunidades α/β que son productos de un solo gen; los primeros se unen por enlaces 
de membrana para formar una glucoproteína heterotetramérica compuesta por dos subunidades α extracelulares y dos 
subunidades β que abarcan la membrana (figura 43-4). El número de receptores varía de 40 por célula en los eritro-
citos a 300 000 por célula en los adipocitos y hepatocitos.
Las subunidades α inhiben la actividad intrínseca de tirosina cinasa de las subunidades β. La unión de insulina a las 
subunidades α libera esta inhibición y permite la transfosforilación de una subunidad β por otra y la autofosforilación 
en sitios específicos de una región de yuxtamembrana a la cola intracelular del receptor. La activación del receptor 
Figura 43-4 Vías de señalización de la insulina. La unión de la insulina con su receptor de membrana plasmática activa 
una serie de eventos de señalización. La unión de la insulina activa la actividad intrínseca de tirosina cinasa del dímero 
receptor, dando origen a la fosforilación de tirosina (Y‑P) de las subunidades β y un pequeño número de sustratos espe‑
cíficos (formas de color amarillo): las proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS), Gab‑1 y SHC; en la membrana, el 
receptor caveolar de insulina fosforila la caveolina (Cav), APS y Cbl. Estas proteínas con fosforilación de tirosina interac‑
túan con cascadas de señalización a través de los dominios SH2 y SH3 para mediar los efectos de la insulina, con efectos 
específicos como consecuencia de cada vía. En los tejidos efectores, como el músculo estriado y los adipocitos, un evento 
clave es la translocación del transportador de glucosa GLUT4 de las vesículas intracelulares a la membrana plasmática; 
esta translocación es estimulada por vías caveolar y no caveolar. En la vía no caveolar, la activación de PI3K es crucial y 
participan PKB/Akt (que se encuentra unida a la membrana a través de PIP3), una forma típica de PKC o ambas. En la vía 
caveolar, la proteína flotillina localiza el complejo de señalización a la caveola; la vía de señalización implica una serie 
de interacciones con los dominios SH2 que se añaden a la proteína adaptadora CrkII, el dinucleótido de Godina que inter‑
cambia la proteína C3G, y una pequeña proteína transportadora de GTP, que se conoce como TC10. La vía se desactiva por 
fosfatasas específicas de fosfoproteínas (p. ej., PTB1B). Además de las acciones mostradas, la insulina también estimula la 
Na+,K+,ATPasa de la membrana plasmática por un mecanismo que aún no se ha dilucidado; el resultado es el incremento en 
la actividad de bomba y la acumulación neta de K+ en la célula. Abreviaturas: APS, proteína adaptadora con dominios PH 
y SH2; CAP, proteína asociada a Cbl; CrkII, regulador del virus de tumor de pollo de cinasa II; GLUT4, transportador 4 de 
glucosa; Gab‑1, transportador relacionado con Grb‑2; MAP cinasa, cinasa de proteína activada por mitógeno; PDK, cinasa 
dependiente de fosfoinositida; PI3 cinasa, fosfatidilinositol‑3‑cinasa; PIP3, fosfatidilinositol trisfosfato; PKB, proteína 
cinasa B (también conocida como Akt); aPKC, isoforma atípica de la proteína cinasa C; Y, residuo de tirosina; Y‑P, residuo 
de tirosina fosforilado. 
-Y-P
Receptor
de insulina
Vesícula
intracelular
GLUT4
Translocación
de GLUT4
Glucosa
Glucosa
G-6-P
Vías
metabólicas
Hexocinasa
Proteínas
IRS 1 a 4
PI3-cinasa
Crecimiento
celular,
diferenciación,
supervivencia
Síntesis
de proteínas
Síntesis
de glucógeno
MAP
cinasa
Shc
Gab1
P-Y-
Insulina
Insulina
Flotillina Cav
APS
CbI
CrkII
C3G
TC10
GTP
GDP
Intercambio
PIP3
PKB
(Akt)
PDK1
aPKC
(de membrana)
Extracelular
Intracelular
Caveolaα
-Y
β
Y-
CAP
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de insulina inicia la señalización mediante la fosforilación de un grupo de proteínas intracelulares como los sustratos 
para los receptores de insulina (IRS) y proteínas que contienen homología 2 con Src (Shc). Los IRS interactúan con 
los receptores que amplifican y extienden la cascada de señalización.
La acción de la insulina en el transporte de glucosa depende de la activación de la fosfatidilinositol-3-cinasa(PI3K). La PI3K se activa por interacción con proteínas IRS y genera fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3) el cual 
regula la localización y actividad de varias cinasas, incluida Akt, isoformas atípicas de la proteína cinasa C (PKC ζ y 
λ/τ) y el blanco de la rapamicina para mamíferos (mTOR, mammalian target of rapamycin). La isoforma Akt2 parece 
controlar los pasos subsiguientes que son importantes para la captación de glucosa en el músculo estriado y en el tejido 
adiposo y para regular la producción de glucosa en el hígado. Los sustratos Akt2 coordinan la translocación del trans-
portador 4 de la glucosa (GLUT4) hacia la membrana plasmática a través de un proceso que involucra la remodelación 
de la actina y de otros sistemas de tráfico en la membrana. La acción de pequeñas proteínas G, como Rac y TC10, 
también se han implicado en la remodelación de actina, que es necesaria para la translocación de GLUT4. GLUT4 se 
expresa en tejidos que responden a la insulina, como músculo estriado y tejido adiposo. En estado basal, la mayor parte 
de GLUT4 reside en el espacio intracelular; después de la activación de los receptores de insulina, GLUT4 se desplaza 
con rapidez y en abundancia hacia la membrana plasmática, donde facilita el transporte de glucosa al interior de la 
célula desde la circulación. La señalización de la insulina también reduce la endocitosis de GLUT4, incrementando el 
tiempo de residencia de la proteína en la membrana plasmática. Después de la difusión facilitada al interior de las 
células siguiendo un gradiente de concentración, la glucosa se fosforila a glucosa-6-fosfato por acción de la hexoci-
nasa. La hexocinasa II se encuentra asociada con GLUT4 en el músculo estriado y cardiaco y en el tejido adiposo. Al 
igual que GLUT4, la hexocinasa II es regulada por transcripción a través de la insulina. La glucosa-6-fosfato puede 
isomerizarse a glucosa-1-fosfato y almacenarse en forma de glucógeno (la insulina incrementa la actividad de la sin-
tasa de glucógeno); la glucosa-6-fosfato puede entrar a la vía glucolítica (a través de la producción de ATP) y a la vía 
de las pentosas.
FISIOpATOLOGÍA y DIAGnóSTICO DE DIABETES MELLITUS
HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA y DIAGnóSTICO DE DIABETES
Las categorías amplias de la homeostasis de la glucosa, definidas por la glucemia en ayuno o por la con-
centración de glucosa después que la administración de glucosa oral incluyen:
• Homeostasis normal de la glucosa: glucosa plasmática en ayuno < 5.6 mmol/L (100 mg/100 ml).
• Intolerancia la glucosa en ayuno (IFG, impaired fasting glucose): 5.6 a 6.9 mmol/L (100 a 125 mg/100 ml).
• Intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance): concentraciones de glucosa entre 7.8 y 11.1 
mmol/L (140 a 199 mg/100 ml) 120 min después de la ingestión de 75 g de solución líquida de glucosa.
• Diabetes mellitus (cuadro 43-1).
La American Diabetes Association (ADA) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) han adoptado 
los criterios para el diagnóstico de diabetes con base en la glucemia en ayuno, las concentraciones de 
glucosa después de la administración de glucosa oral o la concentración de hemoglobina A1C (HbA1c). 
La exposición de proteínas a concentraciones elevadas de glucosa produce glucosilación no enzimática 
de las proteínas, incluida la hemoglobina. Así, la concentración de HbA1c representa la medición de la 
concentración promedio de glucosa a la cual se ha expuesto la hemoglobina (cuadro 43-1). Los criterios 
diagnósticos han cambiado en fechas recientes para incluir un valor de HbA1c ≥ 6.5%. La intolerancia a 
Cuadro 43-1
Criterios para el diagnóstico de diabetes.
• Síntomas de diabetes más una medición de glucosa en sangre en una muestra aleatoria ≥ 11.1 mmol 
(200 mg/100 ml)a o
• Glucosa plasmática en ayuno ≥ 7.0 mmol (126 mg/100 ml)b o
• Glucosa plasmática a las 2 h con cifras ≥ 11.1 mmol (200 mg/100 ml) durante una prueba de tolerancia oral 
a la glucosac
• HbA1c ≥ 6.5%
aUna muestra aleatoria se define como aquella que no toma en consideración el tiempo desde el último consumo de alimentos.
bAyuno se define como la ausencia de consumo calórico por al menos 8 h.
cLa prueba debe realizarse utilizando una carga de glucosa que contenga el equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta en 
agua; esta prueba no se recomienda para estudios clínicos habituales.
nota: en ausencia de datos inequívocos de hiperglucemia y descompensación metabólica aguda, estos criterios deben confir-
marse mediante repetición de pruebas en un día diferente.
Adaptado de Diabetes Care, 2010;33:S62-S69.
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Cuadro 43-2
Diferentes formas de diabetes mellitus.
I. Diabetes tipo 1 por destrucción de células β, que por lo general ocasiona deficiencia absoluta de insulina.
A. Mediada por mecanismos inmunitarios.
B. Idiopática.
II. Diabetes tipo 2 (puede variar desde resistencia a la insulina con deficiencia relativa de insulina hasta defectos 
predominantemente en la secreción de insulina con resistencia a la insulina).
III. Otros tipos específicos de diabetes.
A. Defectos genéticos de la función de las células β caracterizados por mutaciones en:
1. Factor de transcripción nuclear 4α de los hepatocitos (MODY 1).
2. Glucocinasa (MODY 2).
3. HNF-1α (MODY 3).
4. Factor 1 promotor de la insulina (IPF-1; MODY 4).
5. HNF-1β (MODY 5).
6. NeuroD1 (MODY 6).
7. DNA mitocondrial.
8. Subunidades de los conductos de K+ sensibles a ATP.
9. Secuencia de conversión de proinsulina o insulina.
B. Defectos genéticos en la acción de la insulina.
1. Resistencia a la insulina tipo A.
2. Leprechaunismo.
3. Síndrome de Rabson-Mendenhall.
4. Síndrome de lipodistrofia.
C. Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatitis, pancreatectomía, neoplasias, fibrosis quística, 
hemocromatosis, enfermedad pancreática fibrocalculosa, mutaciones en la carboxil éster lipasa.
D. Endocrinopatías: acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, 
somatostatinoma, aldosteronoma.
E. Inducida por fármacos o por productos químicos (piriminil (un raticida); cuadro 43-3.
F. Infecciones: rubéola congénita, citomegalovirus.
G. Formas poco comunes de diabetes mediada por mecanismos inmunitarios: síndrome de “persona rígida”, 
síndrome de anticuerpos contra los receptores de insulina.
H. Otros síndromes genéticos que en ocasiones están relacionados con diabetes: síndrome de Wolfram, síndrome 
de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, ataxia de Friedreich, enfermedad de Huntington, 
síndrome de Laurence-Moon-Biedl, distrofia miotónica, porfiria, síndrome de Prader-Willi.
IV. Diabetes mellitus gestacional.
MODY, diabetes hereditaria juvenil de tipo 2.
Tomado de: Copyright 2010 American Diabetes Association. De Diabetes Care, 2010;33(suppl 1):S62. Reimpreso con autorización de 
The American Diabetes Association.
la glucosa en ayuno (IFG) y la afectación de tolerancia a la glucosa (IGT) o una cifra de HbA1c de 5.7 
a 6.4% incrementan de manera notable el riesgo de progresar a diabetes tipo 2 y se asocia con incremento 
en el riesgo de enfermedades cardiovasculares.
Las cuatro categorías de la diabetes incluyen la diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, otras formas de diabetes 
y la diabetes gestacional (cuadro 43-2). Aunque la hiperglucemia es común a todas las formas de diabe-
tes, el mecanismo patógeno que ocasiona diabetes es bastante diferente.
DETECCIón pARA LA DIABETES y CATEGORÍAS DE InCREMEnTO En EL RIESGO DE DIABETES. Muchos individuos 
con diabetes tipo 2 se encuentran asintomáticos al momento del diagnóstico y a menudo se encuentra diabetes en las 
pruebas de sangre rutinarias realizadas por situaciones no relacionadas con la glucosa. Las recomendaciones de la 
ADA incluyen la detección amplia para la diabetes tipo 2 de los individuos con las siguientes características:
• > 45 años de edad, o
• Índice de masa corporal > 25 kg/m2 con uno de los siguientes factores de riesgo adicional: hipertensión, bajasconcentraciones de lipoproteínas de alta densidad, antecedentes heredofamiliares de diabetes tipo 2, grupo 
étnico de alto riesgo (estadounidenses de raza negra, latinoamericanos, nativos estadounidenses, individuos 
descendientes de asiáticos o habitantes de las islas del Pacífico), resultados anormales en las pruebas de 
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glucosa (IFG, IGT, HbA1c de 5.7 a 6.4%), enfermedad cardiovascular y mujeres con síndrome de ovarios 
poliquísticos o aquellas que con anterioridad hayan tenido un producto macroscópico.
El diagnóstico y tratamiento tempranos de la diabetes tipo 2 debe retrasar las complicaciones relacionadas con la 
diabetes y reducir la carga de la enfermedad. Son eficaces varias intervenciones que incluyen el tratamiento farma-
cológico y las modificaciones del estilo de vida.
pATOGénESIS DE LA DIABETES TIpO 1. La diabetes tipo 1 representa 5 a 10% de los casos de diabetes y es conse-
cuencia de la destrucción por mecanismos autoinmunitarios de las células β de los islotes, lo que ocasiona deficiencia 
total o casi total de insulina. La terminología previa incluía el término diabetes mellitus juvenil o diabetes mellitus 
dependiente de insulina. La diabetes tipo 1 es consecuencia de la destrucción autoinmunitaria de las células β de los 
islotes y puede ocurrir a cualquier edad. Los individuos con diabetes tipo 1 y sus familiares tienen incremento en la 
prevalencia de enfermedades autoinmunitarias como enfermedad de Addison, enfermedad de Graves, enfermedad de 
Hashimoto, anemia perniciosa, vitiligo y esprue celiaco. La concordancia de la diabetes tipo 1 en mellizos idénticos 
es de 40 a 60%, lo que indica un componente genético significativo. El principal riesgo genético (40 a 50%) es confe-
rido por genes de HLA clase II que codifican HLA-DR y HLA-DQ (y tal vez los genes con locus HLA). Sin embargo, 
existe una interacción crítica clara de los factores genéticos y agentes ambientales o infecciosos. La mayor parte de los 
individuos con diabetes tipo 1 (alrededor de 75%) no tienen un miembro de la familia con diabetes tipo 1 y los genes 
confieren susceptibilidad genética que se encuentra en una proporción significativa de la población no diabética.
Los individuos con susceptibilidad genética parecen tener un número normal o masa de células β hasta que se desa-
rrolle una respuesta autoinmunitaria e inicia la pérdida de células β. Se desconoce cuál es el estímulo desencadenante 
para el proceso autoinmunitario, pero la mayor parte de los autores menciona la exposición a virus (enterovirus, etc.) 
u otros agentes ambientales ubicuos. La destrucción de las células β corresponde a una respuesta inmunitaria celular 
y existe evidencia de que la infiltración de células produce agentes inflamatorios locales como TNF-α, IFN-g e IL-1, 
todos los cuales ocasionan destrucción de las células β. La destrucción de las células β ocurre a lo largo de un perio - 
do de meses o años y cuando se destruyen más de 80% de las células β, sobreviene hiperglucemia y se establece el 
diagnóstico clínico de diabetes tipo 1. La mayor parte de los pacientes reportan varias semanas de poliuria, polidipsia, 
fatiga y a menudo pérdida de peso súbita y significativa. Algunos adultos con fenotipo de diabetes tipo 2 (obesos, que 
no requieren insulina al inicio) tienen autoanticuerpos contra las células de los islotes, lo que sugiere destrucción 
de las células β mediada por una respuesta autoinmunitaria y que se diagnostica con una diabetes autoinmunitaria 
latente de los adultos (LADA, latent-autoimmune diabetes of adults).
pATOGénESIS DE LA DIABETES TIpO 2. El trastorno es mejor conocido como síndrome heterogéneo de alteración de 
la homeostasis de la glucosa asociada con alteración de la secreción y acción de la insulina. El sobrepeso o la obesi - 
dad a menudo se correlacionan con la diabetes tipo 2 que ocurre en casi 80% de los individuos afectados. Para 
la gran mayoría de las personas que desarrollan diabetes tipo 2, no existe un incidente desencadenante claro; más bien, 
el trastorno parece desarrollarse de manera gradual a lo largo de años con progresión a través de etapas identificables 
como prediabetes. La diabetes tipo 2 sobreviene cuando hay una acción insuficiente de la insulina para conservar las 
concentraciones plasmáticas de glucosa en el intervalo normal. La acción de la insulina corresponde al efecto com-
puesto de las concentraciones de insulina plasmática (que depende de la función de las células β de los islotes) y la 
sensibilidad de la insulina sobre los tejidos efectores (hígado, músculo estriado, tejido adiposo). Estos sitios de regu-
lación se afectan en grados variables en pacientes con diabetes tipo 2 (figura 43-5). Las causas de la diabetes tipo 2 
tienen un fuerte componente genético. Es un trastorno hereditario con un incremento relativo en el riesgo de cuatro 
veces para personas que tienen un padre o hermano diabético y un incremento de seis veces si ambos padres tienen 
diabetes tipo 2. Aunque se han identificado más de 20 locus genéticos con asociaciones claras con la diabetes tipo dos 
mediante estudios de sucesión genómica amplia, la contribución de cada uno de estos locus es relativamente pequeña.
Alteración de la función de las células β. En personas con diabetes tipo 2, la sensibilidad de las células β la glucosa se 
ve afectada y existe también pérdida de la respuesta a otros estímulos como hormonas gastrointestinales insulinotró-
picas y señalización neural. Esto ocasiona retraso en la secreción de cantidades insuficientes de insulina, lo que per-
mite que la glucosa sanguínea se eleve de manera espectacular después de las comidas y que existan fallas para 
restringir la liberación de glucosa hepática durante el ayuno. La más absoluta de células β también se reduce en gran 
medida en individuos con diabetes tipo 2. La reducción progresiva de la masa y función de las células β explica la 
evolución de la diabetes tipo 2 en la mayor parte de los pacientes, quienes requieren un tratamiento cada vez más 
intensivo para mantener el control de la glucosa.
Los pacientes con diabetes tipo 2 a menudo tienen elevación de las concentraciones de insulina en ayuno, un resul-
tado de sus concentraciones de glucosa en ayuno más elevadas y de la resistencia a la insulina. Otro factor que con-
tribuye a las concentraciones aparentemente elevadas de insulina en etapas tempranas de la enfermedad es la pre - 
sencia de cantidades crecientes de proinsulina. La proinsulina, el precursor de la insulina, se procesa de manera 
ineficaz en los islotes de los individuos diabéticos. Los individuos sanos tienen sólo 2 a 4% de la insulina total circu-
lante en forma de proinsulina, mientras que los individuos con diabetes tipo 2 pueden tener 10 a 20% de la insulina 
plasmática medible en forma de proinsulina. Esta molécula tiene un efecto considerablemente menor para reducir la 
glucemia en comparación con la insulina.
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Resistencia a la insulina. La sensibilidad a la insulina se mide como la cantidad de glucosa eliminada de la sangre en 
respuesta a una dosis de insulina. La incapacidad de cantidades normales de insulina para desencadenar la respuesta 
esperada se conoce como resistencia a la insulina. Existe una variabilidad inherente de sensibilidad a la insulina 
entre las diferentes células, tejidos e individuos. La sensibilidad a la insulina se ve afectada por diversos factores que 
incluyen edad, peso corporal, nivel de actividad física, enfermedad y medicamentos. Sin embargo, las personas con 
diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa tienen una respuesta reducida a la insulina y pueden diferenciarse fácil-
mente de los grupos con tolerancia normal a la glucosa.
Los tejidos con mayor respuesta a la insulina son el músculo estriado, tejido adiposo e hígado. La resistencia a la 
insulina en músculo y grasa por lo general se caracterizanpor disminución en el transporte de glucosa desde la circu-
lación. La resistencia hepática a la insulina suele conducirse como una menor capacidad de la insulina para suprimir 
la producción de glucosa. La resistencia a la insulina en los adipocitos causa incremento en las tasas de lipólisis y 
liberación de ácidos grasos hacia la circulación, lo que puede contribuir a la resistencia a la insulina en el hígado 
y músculo, favorecer la esteatosis hepática y dislipidemia. La sensibilidad de los seres humanos a los efectos de la 
administración de insulina tiene una relación inversa con la cantidad de grasa almacenada en la cavidad abdominal; 
mayor adiposidad visceral ocasiona mayor resistencia a la insulina. Los lípidos intracelulares o los productos de 
de gradación pueden tener un efecto directo para impedir la señalización de la insulina. El aumento en la acumula - 
ción de tejido adiposo, visceral o de otro tipo a menudo es infiltrado con macrófagos y pueden tornarse un sitio de 
inflamación crónica. Las adipocitocinas, secretadas por los adipocitos y células inmunitarias, lo que incluye TNF-α, 
IL-6, resistina y proteína 4 transportadora de retinol también puede causar resistencia sistémica a la insulina.
Las personas sedentarias son más resistentes a la insulina que las activas y el entrenamiento físico puede mejorar la 
sensibilidad a la insulina. La actividad física puede disminuir el riesgo de desarrollar diabetes y mejorar el control 
glucémico en personas con diabetes. La resistencia a la insulina es más común en personas de edad avanzada; en la 
población la sensibilidad de la insulina disminuye de manera lineal con el avance de la edad. Al nivel celular, 
la resistencia a la insulina implica la aceptación de pasos en la cascada del receptor de tirosina cinasa de insulina a la 
translocación de los transportadores GLUT4, pero los mecanismos moleculares no se han definido por completo. Se 
han descubierto más de 75 mutaciones diferentes en el receptor de insulina, la mayor parte de las cuales causan alte-
ración significativa en la acción de la insulina. Estas mutaciones afectan el número de receptores de la insulina, su 
desplazamiento desde y hacia la membrana plasmática, su unión y fosforilación. Las mutaciones que involucran los 
dominios de fijación de la insulina en la cadena α extracelular causan los síndromes más graves. La sensibilidad a la 
insulina se encuentra bajo control genético pero es poco claro si los individuos con resistencia a la insulina tienen 
mutaciones en componentes específicos de la cascada de señalización de la insulina o si tienen complementos de los 
receptores de señalización que operan a un intervalo más bajo de lo normal. Sin embargo, es aparente que la resisten-
cia a la insulina en familias es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de la diabetes.
Alteración de la regulación del metabolismo de glucosa hepática. En la diabetes tipo 2, la producción de glucosa hepática 
es excesiva en estado de ayuno y se suprime de manera inadecuada después de las comidas. La secreción anormal de 
Figura 43-5 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2. Los gráficos muestran los datos de individuos diabéticos 
( ) y no diabéticos ( ), comparando la secreción de insulina y glucagón posprandial y la producción hepática 
de glucosa así como la sensibilidad del músculo a la glucosa y la lipólisis de los adipocitos por acción de la insulina.
Hígado
Comida
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Músculo estriado
Tejido
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Islotes
pancreáticos
Islotes
pancreáticos
Islotes
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Insulina plasmática
Insulina plasmática
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Diabético
No diabético
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Cuadro 43-3
Algunos fármacos que pueden favorecer la hiperglucemia o hipoglucemia.
HIPERGLUCEMIA HIPOGLUCEMIA
Glucocorticoides, T3, T4. Agonistas β adrenérgicos, inhibidores de la ACE.
Antipsicóticos (atípicos, de otro tipo). Etanol, cloruro de litio, teofilina.
Inhibidores de la proteasa, pentamidina. Salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
Agonistas β adrenérgicos, epinefrina. Pentamidina, bromocriptina, mebendazol.
Diuréticos (tiazídicos, de asa).
Hidantoinatos (difenilhidantoinato, otros tipos).
Opioides (fentanilo, morfina, otros).
Diazóxido, ácido nicotínico.
Interferones, anfotericina B.
Acamprosato, basiliximab, asparaginasa.
Para detalles adicionales, véase Murad M.H., Coto-Yglesias F., Wang A.T., et al. Clinical review: Drug-induced hypoglycemia; a 
systematic review. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94:741-745.
las hormonas de los islotes, tanto producción insuficiente de insulina como liberación excesiva de glucagón, explica 
una porción significativa de la alteración del metabolismo de la glucosa hepática en la diabetes tipo 2. El incremento 
de las concentraciones de glucagón, en especial en combinación con resistencia a la insulina hepática, puede ocasio-
nar gluconeogénesis hepática excesiva y glucogenólisis, así como concentraciones anormalmente elevadas de glucosa 
en ayuno. En la diabetes tipo 2 el hígado es resistente a la acción de la insulina. Esto contribuye a menor potencia de 
la insulina para suprimir la producción de glucosa hepática y para favorecer la captación de glucosa hepática y síntesis 
de glucógeno después de las comidas. Pese a la ineficacia de la insulina sobre el metabolismo hepático de la glucosa, 
el efector mitógeno de dicha hormona en el hígado se conserva e incluso se acentúa con el hiperinsulinismo en ayuno. 
Esto contribuye a la esteatosis hepática y al empeoramiento adicional de la resistencia a la insulina.
pATOGénESIS DE OTRAS FORMAS DE DIABETES. La mutación en genes clave involucrados en la homeostasis de la 
glucosa causa diabetes monógena, que se hereda en forma autosómica dominante. Ésta se incluye en dos categorías 
amplías: diabetes de inicio en el periodo neonatal inmediato (< 6 meses de edad) y diabetes en niños o adultos. 
Algunas formas de diabetes neonatal son causadas por mutaciones en SUR o se acompaña de rectificación de los 
conductos de K+ hacia el interior de la célula y mutaciones en el gen de la insulina. La diabetes monógena después del 
primer año de vida puede tener un aspecto clínico similar al de la diabetes tipo 1 o tipo 2. En otros casos, los indivi-
duos jóvenes (de la adolescencia a la edad adulta joven) pueden tener formas monógenas de diabetes conoci - 
das como diabetes hereditaria juvenil de tipo 2 (MODY). Desde el punto de vista del fenotipo, estos individuos 
no son obesos y no muestran resistencia a la insulina o bien, pueden presentar hiperglucemia leve. La causa más 
común son mutaciones en los factores de transcripción de los islotes o en la glucosidasa. La mayor parte de los indi-
viduos con MODY se tratan de manera muy similar a los individuos con diabetes tipo 2.
La diabetes también puede ser consecuencia de otros trastornos patológicos como acromegalia y enfermedad de 
Cushing (cuadro 43-2). Varios medicamentos pueden favorecer la hiperglucemia u ocasionar diabetes al afectar la 
secreción o acción de la insulina (cuadro 43-3).
COMpLICACIOnES RELACIOnADAS COn LA DIABETES. La diabetes puede causar alteraciones metabólicas o compli-
caciones agudas, como trastornos metabólicos que pongan en riesgo la vida en el caso de la cetoacidosis diabética y 
estado hiperglucémico hiperosmolar. Estas alteraciones requieren hospitalización para la administración de insulina, 
rehidratación con soluciones intravenosas y vigilancia cuidadosa de los electrólitos y parámetros metabólicos. Las 
complicaciones crónicas de la diabetes más a menudo se dividen en complicaciones microvasculares y macrovascu-
lares. Las primeras ocurren sólo en individuos con diabetes e incluyen retinopatía, nefropatía y neuropatía. Las com-
plicaciones macrovascularesocurren más a menudo en individuos con diabetes pero no son específicas de la diabetes 
(p. ej., eventos relacionados con ateroesclerosis como infarto miocárdico y apoplejía). En Estados Unidos la dia be - 
tes es la principal causa de ceguera en adultos, es la principal razón para insuficiencia renal que requiera diálisis o tras - 
plante renal y la principal causa de amputaciones de las extremidades inferiores por causa no traumática. Por fortuna, 
la mayor parte de estas complicaciones relacionadas con la diabetes pueden prevenirse, retrasarse o reducirse median - 
te la casi normalización de las concentraciones de glucosa en forma consistente. No está claro por completo de qué 
forma la hiperglucemia crónica causa tales complicaciones. Para las complicaciones microvasculares, la hipótesis 
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actual es que la hiperglucemia ocasiona productos terminales de la glucosilación avanzada (AGE, advanced glycos-
ylation end), incremento del metabolismo de glucosa a través de la vía del sorbitol, incremento en la formación de 
diacilglicerol que ocasiona activación de PKC e incremento en el flujo a través de la vía de las hexosas aminas. Los 
factores de crecimiento como factor de crecimiento endotelial vascular α puede participar en la retinopatía diabética y 
TGF-β en la nefropatía diabética.
TRATAMIEnTO DE LA DIABETES
OBjETIVOS DEL TRATAMIEnTO. Los objetivos del tratamiento para la diabetes son aliviar los síntomas 
relacionados con hiperglucemia (fatiga, poliuria, etc.) y evitar o reducir las complicaciones agudas y 
crónicas de la diabetes.
El control glucémico se valora utilizando las mediciones a corto plazo (vigilancia por el propio paciente de las con-
centraciones de glucosa en sangre) y a largo plazo (HbA1c, fructosamina). Al realizar las mediciones de la glucemia 
capilar, los pacientes valoran la glucosa en sangre capilar en forma regular (en ayuno, antes de los alimentos, en el 
periodo posprandial) y reportan estas cifras al equipo de tratamiento de la diabetes. La HbA1c refleja el control glu-
cémico en los tres meses previos; la albúmina glucosilada (fructosamina) es una medición del control glucémico en 
las dos semanas previas. El término tratamiento amplio de la diabetes describe el tratamiento óptimo, que implica 
más que el simple tratamiento de la glucosa e incluye medidas terapéuticas enérgicas para las anomalías en la presión 
arterial y en los lípidos y para la detección y tratamiento de las complicaciones relacionadas con la diabetes (figura 
43-6). En el cuadro 43-4 se muestran los objetivos terapéuticos recomendados por la ADA para el tratamiento amplio 
de la diabetes para la glucosa, presión arterial y lípidos. Al final de este capítulo se muestra un resumen de los fárma-
cos disponibles para el tratamiento de la diabetes (cuadro 43-8).
ASpECTOS nO FARMACOLóGICOS DEL TRATAMIEnTO DE LA DIABETES. Los pacientes con diabetes deben recibir 
educación sobre nutrición, ejercicio y fármacos dirigidos a reducir la glucosa plasmática. En la diabetes tipo 1, es 
muy importante hacer corresponder el consumo calórico con la dosis de insulina. En la diabetes tipo 2, la dieta se 
dirige a la pérdida de peso y a reducir la presión arterial y riesgo de ateroesclerosis. La cirugía bariátrica también 
mejora de manera notable en la tolerancia a la glucosa y puede evitar o corregir la diabetes tipo 2.
TRATAMIEnTO COn InSULInA
La insulina es la base para el tratamiento de prácticamente todos los tipos de diabetes tipo 1 y tipo 2. La 
hormona puede administrarse por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. El tratamiento a largo 
plazo depende principalmente de la inyección subcutánea. La administración subcutánea de insulina 
administrada en la circulación periférica puede ocasionar una glucemia casi normal pero difiere de la 
secreción fisiológica de la insulina en dos formas principales:
• La cinética de absorción no reproduce la elevación y disminución rápida de la insulina endógena en respuesta 
a la glucosa después de la administración intravenosa u oral.
• La insulina inyectada se suministra en la circulación periférica en lugar de liberarse en la circulación portal. 
De esta forma, la concentración de insulina en sangre portal/periférica no es fisiológica, lo que puede alterar 
la influencia de insulina en los procesos metabólicos hepáticos.
pREpARACIón y qUÍMICA DE LA InSULInA. La insulina humana, producida por tecnología de DNA recombinante, 
es soluble en solución acuosa. Las dosis y concentración de las preparaciones de insulina utilizadas en la clínica se 
Figura 43-6 Componentes del tratamiento amplio de la diabetes.
Tratamiento
de la diabetes
Tratamiento de
las enfermedades
asociadas
 • Dislipidemia
 • Hipertensión
 • Obesidad
 • Enfermedades
 cardiovasculares
Control glucémico
 • Dieta/modificación
del estilo de vida
 • Ejercicio
 • Medicamentos
Detección y tratamiento de
las complicaciones de la
diabetes
 • Retinopatía
 • Enfermedad 
cardiovascular
 • Neuropatía
 • Nefropatía
 • Otras complicaciones
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expresan en unidades internacionales; 1 U de insulina se define como la cantidad necesaria para reducir las concen-
traciones de glucosa en sangre en un conejo en ayuno a 45 mg/100 ml (2.5 mmol). Las preparaciones comerciales de 
insulina se suministran en solución o suspensión a una concentración de 100 U /ml, en la cual se encuentran casi 3.6 
mg de insulina/ml (0.6 mmol) y se conoce como U-100. La insulina también se encuentra disponible en solución más 
concentrada (500 U/ml o U-500) para pacientes resistentes a la hormona.
FORMULACIOnES DE InSULInA. Las preparaciones de insulina se clasifican con base en su duración de 
acción en insulinas de acción corta y de acción prolongada (cuadro 43-5).
En la categoría de acción corta, algunos distinguen entre las insulinas de acción ultrarrápida (aspártica, glulisina, 
lispro) de la insulina regular. De la misma forma, algunos distinguen las preparaciones con duración de acción más 
prolongada (detemir, glargina) de la insulina NPH. Se han utilizado dos métodos para modificar la absorción y el 
perfil farmacocinético de la insulina. El primer método se basa en preparaciones de absorción lenta después de la 
inyección subcutánea. El otro método es alterar la secuencia de aminoácidos o la estructura proteínica de la insulina 
humana de forma tal que conserve su capacidad para unirse al receptor de la insulina, pero su conducta en solución 
o después de la inyección se acelera o se prolonga en comparación con la insulina original o regular (figura 43-7). 
Existe una amplia variabilidad en la cinética de acción de la insulina entre diferentes individuos e incluso en la misma 
persona. El tiempo para el efecto hipoglucémico máximo y para las concentraciones de insulina varían en 50%, en 
parte por grandes variaciones en la tasa de absorción subcutánea.
Insulina regular de acción corta. Las moléculas de insulina original o regular se asocian en forma de hexámeros en 
solución acuosa a un pH neutro y esta agregación retrasa su absorción después de la inyección subcutánea. La insu-
lina regular debe inyectarse 30 a 45 min antes de una comida; también puede administrarse por vía intravenosa o 
intramuscular.
Análogos de la insulina de acción corta. Estos análogos se absorben con mayor rapidez de los sitios subcutáneos en 
comparación con la insulina regular (figuras 43-7 y 43-8; cuadro 43-5). Los análogos de la insulina deben inyectarse 
£ 15 min antes de los alimentos.
La insulina lispro es idéntica a la insulina humana con excepción de las posiciones B28 y B29. A diferencia de la 
insulina regular, la insulina lispro se disocia en monómeros casi de manera instantánea después de la inyección. 
Esta propiedad ocasiona una absorción rápida característica de una duración de acción más breve en compara - 
ción con la insulina regular. La prevalencia de la hipoglucemia seproduce con la insulina lispro; el control de la 
glucosa, valorado con HbA1c, se mejora de manera ligera, pero significativa (0.3 a 0.5%).
Cuadro 43-4
Objetivos terapéuticos en diabetes.
ÍNDICE OBJETIVO TERAPÉUTICOa
Control glucémicob
HbA1c
Glucosa plasmática capilar preprandiales
Glucosa plasmática capilar máxima posprandial
< 7.0%c
3.9 a 7.2 mmol/L (70 a 130 mg/dL)
10.0 mmol/L (< 180 mg/dL)d
Presión arterial < 130/80
Lípidose
Lipoproteínas de baja densidad < 2.6 mmol/L (< 100 mg/dL) f
Lipoproteínas de alta densidad > 1.1 mmol/L (> 40 mg/dL)g
Triglicéridos < 1.7 mmol/L (< 150 mg/dL)
aLos objetivos deben individualizarse para cada paciente y pueden ser diferentes en ciertas poblaciones de pacientes.
bEl objetivo terapéutico primario es HbA1c
cMientras que la ADA recomienda cifras de HbA1c < 7.0%, en términos generales se recomienda el objetivo apropiado para el pa-
ciente individual con base en la edad, duración de la diabetes, esperanza de vida, otras enfermedades y patología cardiovascular.
d1 o 2 h después de haber iniciado el consumo de alimentos.
eEn orden decreciente de prioridades.
fEn individuos con arteriopatía coronaria, el objetivo de LDL es < 1.8 mmol (70 mg/100 ml).
gPara mujeres, algunos autores sugieren el objetivo terapéutico de 0.25 mmol/L (10 mg/100 ml) más elevado.
Tomado de: Diabetes Care, 2010;33:S11.
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La insulina aspártica se forma por la sustitución de un residuo de prolina en B28 con ácido aspártico, con lo que se 
reduce la autoasociación. Al igual que la insulina lispro, la aspártica se disocia con rapidez en monómeros después 
de la inyección. La insulina aspártica y la insulina lispro tienen efectos similares en el control de la glucosa y en la 
frecuencia de hipoglucemia con tasas más bajas de hipoglucemia nocturna en comparación con la insulina regular.
La insulina glulisina se forma cuando se sustituye una lisina en la posición B29 con ácido glutámico y una lisina 
sustituye a una asparaginasa en posición B3; estas sustituciones ocasionan menor autoasociación y disociación rápida 
en los monómeros activos. El perfil de tiempo/acción de la insulina glulisina es similar al de la insulina aspártica e 
insulina lispro.
Insulina de acción prolongada. La insulina neutral protamina de Hagedorn (NPH; insulina isofana) es una suspensión 
de complejos naturales de insulina con cinc y protamina en un amortiguador de fosfato. Esto produce una solu - 
ción turbia o blanquecina a diferencia del aspecto claro de las otras insulinas. Esta formulación se disuelve de manera 
más gradual cuando se inyecta por vía subcutánea y por tanto se prolonga su duración de acción. La insulina NPH 
suele administrarse una vez al día (al ir a la cama por las noches) o dos veces por día en combinación con insulina 
de acción corta.
La insulina glargina es un análogo de la insulina humana de acción prolongada. Se añaden dos residuos de arginina 
en el extremo carboxilo terminal de la cadena B y se sustituye con una lisina una molécula de asparaginasa en la 
posición 21 en la cadena A. La insulina glargina es una solución clara con un pH de 4.0, lo que estabiliza la insulina 
como un hexámero. Cuando se inyecta en un pH neutro del espacio subcutáneo, ocurre la agregación ocasionando 
una absorción prolongada, pero predecible, en el sitio de la inyección. A causa del pH ácido de la insulina glargina, 
no puede mezclarse con preparaciones de insulina de acción corta que se preparan a un pH neutro. La insulina glar-
gina tiene un perfil de absorción sostenida, sin picos, lo que proporciona una mejor cobertura después de una sola 
Cuadro 43-5
propiedades de las preparaciones de insulina.
TIEMPO DE ACCIóN
PREPARACIóN
INICIO 
(h)
CONCENTRACIóN 
MáxIMA (h)
DURACIóN 
EFECTIVA (h)
Acción corta
Aspártica < 0.25 0.5 a 1.5 3 a 4
Glulisina < 0.25 0.5 a 1.5 3 a 4
Lispro < 0.25 0.5 a 1.5 3 a 4
Regular 0.5 a 1.0 2 a 3 4 a 6
Acción prolongada
Detemir 1 a 4 —a 20 a 24
Glargina 1 a 4 —a 20 a 24
NPH 1 a 4 6 a 10 10 a 16
Combinaciones de insulina
75/25:75% protamina lispro, 
25% lispro
< 0.25 1.5 h Hasta 10 a 16 horas
70/30:70% de aspártica 
protamina, 30% aspártica
< 0.25 1.5 h Hasta 10 a 16 horas
50/50:50% lispro protamina, 
50% lispro
< 0.25 1.5 h Hasta 10 a 16 horas
70/30:70% NPH, 30% 
insulina regular
0.5 a 1 Dualb Hasta 10 a 16 horas
aGlargina y detemir tienen mínima actividad en pico.
bDoble: Dos picos, uno a las 2 a 3 h; el segundo varias horas más tarde.
Fuente: American Diabetes Association. Derechos reservados 2004. Con permiso de Skyler J.S. Insulin treatment. 
En: Lebovitz H.E., ed. Therapy for Diabetes Mellitus. Alexandria, V.A.: American Diabetes Association; 2004.
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Figura 43-8 Regímenes de insulina utilizados a menudo. En el gráfico A) se muestra la administración de una insulina de 
acción prolongada, como la insulina glargina (puede utilizarse detemir, pero a menudo se requiere la administración dos 
veces al día) para proporcionar insulina basal y un análogo de insulina de acción corta antes de los alimentos (cuadro 43‑5). 
En el gráfico B) se muestra un régimen con insulina menos intensivo con la inyección de insulina NPH dos veces al día, lo 
cual proporciona insulina basal e insulina regular o bien, la administración de un análogo de insulina con los alimentos. 
Sólo debe utilizarse un tipo de insulina de acción corta. En el gráfico C) se muestra la concentración de insulina obtenida 
después de la administración subcutánea de insulina (un análogo de insulina de acción corta) mediante una bomba de 
insulina programada para suministrar insulina a tasas basales diferentes. Con cada comida se administró bolo insulina. E, 
desayuno; L, almuerzo; S, cena; HS, al ir a la cama por la noche. Las flechas señalan la administración de la insulina con 
los alimentos (Copyright 2008 American Diabetes Association. En Kaufman F.R., ed. Medical Management of Type 1 Diabetes, 
5a. ed. Modificado con autorización de The American Diabetes Association.)
B
Mañana Tarde Noche Avanzada la noche Mañana Tarde Noche Avanzada la noche
Mañana Tarde Noche Avanzada la noche
L S HS B
Glargina
A) B)
E
fe
ct
o 
d
e 
la
 in
su
lin
a
B BL S HSE
fe
ct
o 
d
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la
 in
su
lin
a
Análogo de la insulina
Glargina (o detemir)
Regular
NPH
Bolo Bolo Bolo
Administración
basal
C)
B L S HS BE
fe
ct
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e 
la
 in
su
lin
a
Figura 43-7 Análogos de la insulina. Las modificaciones en la molécula original de insulina puede alterar su perfil fárma‑
cogenético. La inversión de los aminoácidos en posición 28 y 29 en la cadena B (lispro) o la sustitución de un aspartato 
por prolina en la posición 28 de la cadena B (insulina aspártica) proporciona a los análogos una menor tendencia para la 
asociación molecular y una acción más rápida. Al modificar el aspartato en posición 3 de la cadena B por lisina y la lisina de 
la posición 29 de la cadena B por glutamina se produce la insulina glulisina con un índice de acción más rápido y duración 
de acción más breve. La sustitución de una glicina por una asparaginasa en la posición 21 de la cadena A y la elaboración de 
la cadena B mediante la adición de dos moléculas de arginina en las posiciones 31 y 32 produce la insulina glargina, la cual 
tiene menor solubilidad a un pH de 7.4 por lo que se absorbe con mayor lentitud y actúa por un periodo más prolongado. 
La eliminación de una treonina en la posición 30 de la cadena B y la adición de un grupo miristoilo a un grupo ε amino en la 
lisina de posición 29 de la cadena B (insulina detemir) incrementa la unión reversible a la albúmina, con lo que se reduce 
el transporte a través del endotelio vascular hacia los tejidos con duración de acción más prolongada.
Asn
Asp ThrLysPro
Lys Glu
Lys
εN-miristoilo
ProLys
Asp
Gly
Insulina glargina
Insulina
Insulina lispro
Insulina glulisina
Insulina detemir
Insulina aspártica
Arg Arg
CadenaA
Cadena B
211 S
S S
S S
S
313029281 3 32
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administración en periodos de 24 h en comparación con la insulina NPH. Los estudios clínicos sugieren que con 
la insulina glargina se tiene menor riesgo de hipoglucemia, en particular cuando se administra por la noche en com-
paración con la insulina NPH. La insulina glargina puede administrarse en cualquier momento del día con una efica-
cia equivalente y no se acumula después de varias inyecciones. El sitio de administración no influye en el perfil de 
tiempo de acción de la insulina glargina.
La insulina detemir es un análogo de la insulina, modificado por la adición de un ácido graso saturado al grupo amino 
ε de la posición lisina en B29, dando origen a una insulina miristolada. Cuando se inyecta insulina detemir por vía 
subcutánea, se une a la albúmina a través de su cadena de ácido graso. Estudios clínicos en pacientes con diabetes 
tipo 1 han demostrado que cuando se administra insulina detemir dos veces al día, posee un perfil de acción más 
suave a lo largo del tiempo y produce una menor prevalencia de hipoglucemia en comparación con la insulina NPH. 
El perfil de absorción de las insulinas glargina y detemir es similar, pero la insulina detemir a menudo requiere la 
administración dos veces al día.
Otras formulaciones de insulina. Se encuentran disponibles combinaciones estables de insulina NPH regular en propor-
ciones de 70:30, en forma de combinaciones de insulina lispro protamina/lispro (50/50 y 75/25) y aspártica prota-
mina/aspártica (70/30) (cuadro 43-5).
ADMInISTRACIón DE InSULInA. La mayor parte de las preparaciones de insulina se inyectan por vía subcutánea. 
Los dispositivos en forma de pluma que contienen insulina prellenada ya sea regular, lispro, NPH, glargina, premez-
clas de lispro protamina/lispro o premezclas de protamina aspártica/aspártica han demostrado ser aceptadas por 
muchos pacientes diabéticos. Los sistemas de inyector en chorro permiten que los pacientes reciban insulina subcu-
tánea sin necesidad de utilizar una aguja. La infusión de insulina por vía intravenosa es útil en pacientes con cetoáci-
dos diabética o cuando las necesidades de insulina cambian con rapidez, por ejemplo en el periodo perioperatorio, en 
el trabajo de parto y cuando reciben tratamiento en las unidades de cuidados intensivos.
Infusión subcutánea continua de insulina. La insulina de acción corta es la única forma de hormona utilizada para las 
bombas de infusión subcutánea. Se cuenta con varias bombas para la infusión subcutánea continua de insulina (CSII, 
continuous subcutaneous insulin infusion), éstas proporcionan una administración basal constante de la hormona y 
tienen la opción de modificar las tasas de infusión a lo largo del día y noche para evitar el fenómeno amanecer (ele-
vación en la glucosa sanguínea que ocurre justo antes del despertar del sueño) y se programan inyecciones de acuerdo 
al tamaño y naturaleza de la comida. La selección de los pacientes más apropiados es de extrema importancia para el 
éxito de la CSII. El tratamiento con bomba es capaz de producir un perfil más fisiológico de sustitución de insulina 
durante el ejercicio (cuando la producción de insulina disminuye) y por tanto, produce menos hipoglucemia que las 
inyecciones subcutáneas de insulina tradicionales.
FACTORES qUE AFECTAn LA ABSORCIón DE InSULInA. Los factores que determinan la tasa de absorción de la 
insulina después de la administración subcutánea incluyen el sitio de inyección, tipo de insulina, flujo sanguíneo 
subcutáneo, tabaquismo, actividad muscular regional en el sitio de la inyección, volumen y concentración de la insu-
lina inyectada y profundidad de la inyección (la insulina tiene un índice de acción más rápido cuando se administra 
por vía intramuscular en comparación con la vía subcutánea). El incremento del flujo sanguíneo subcutáneo (por 
medio de masaje, baños tibios o ejercicio) incrementa la tasa de absorción. El abdomen es a la fecha el sitio preferido 
de inyección en la aplicación matutina, porque la insulina se absorbe 20 a 30% más rápido en ese sitio que en el 
brazo. Tradicionalmente se ha recomendado la rotación de los sitios de inyección de la insulina a fin de evitar la 
lipohipertrofia o la lipoatrofia. En un pequeño grupo de pacientes, se ha observado degradación subcutánea de insu-
lina y en tales casos se requiere la inyección de grandes cantidades de insulina para un control metabólico ade - 
cuado.
DOSIFICACIón y REGÍMEnES DE InSULInA. Varios regímenes de dosificación utilizados a menudo 
incluyen mezclas de insulina que se administran en dos o más inyecciones diarias; éstos se ilustran en la 
figura 43-8.
En la mayor parte de los pacientes, el tratamiento de sustitución con insulina incluye insulina de acción prolongada 
(basal) e insulina de acción corta para satisfacer las necesidades posprandiales. En una población mixta de pacientes 
con diabetes tipo 1, la dosis promedio de insulina suele ser de 0.6 a 0.7 U/kg/día con un intervalo de 0.2 a 1 U/kg/día. 
Los pacientes obesos y los adolescentes suelen tener necesidades más elevadas (alrededor de 1 a 2 U/kg/día) por la 
resistencia de los tejidos periféricos a la insulina. Los pacientes que requieren insulina por debajo de 0.5 U/kg/día 
pueden tener cierta producción endógena de insulina o pueden ser más sensibles a la hormona por una buena condi-
ción física. La dosis basal suele ser de 40 a 50% de la dosis total diaria, con el resto administrado en forma de insulina 
prandial o preprandiales. La dosis de insulina con el consumo de alimentos debe reflejar el consumo anticipado de 
carbohidratos. Se añade una cantidad complementaria de insulina de acción corta a la insulina prandial para permitir 
la corrección de la glucemia basal. Rara vez es suficiente con la administración de la hormona en una dosis diaria de 
insulina de acción prolongada, sola o en combinación con insulina de acción corta para lograr la euglucemia. 
Se necesitan regímenes más complejos que incluyen múltiples inyecciones de insulina de acción larga o de acción 
corta para lograr este objetivo. En todos los pacientes se realiza vigilancia cuidadosa de los objetivos terapéuticos 
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de la dosis de insulina utilizada. Este método se facilita con la vigilancia de la glucosa por el propio paciente y la 
medición de HbA1c. En pacientes con gastroparesia o con pérdida del apetito, la inyección posprandial de un análogo 
de acción corta con base en la cantidad de alimento realmente consumida, puede proporcionar un mejor control 
glucémico.
EFECTOS SECUnDARIOS. La hipoglucemia es el mayor riesgo que debe sopesarse contra los beneficios de los esfuer-
zos para normalizar el control de la glucosa. El tratamiento con insulina para la diabetes tipo 1 y tipo 2 se asocia con 
ligero incremento de peso. Aunque son poco comunes, las reacciones alérgicas a la insulina recombinante pueden 
ocurrir como consecuencia de la reacción de pequeñas cantidades de insulina agregada o desnaturalizada en prepara-
ciones, por contaminantes menores o por la sensibilidad a un componente añadido en su preparación (protamina, 
Zn2+, etc.). La atrofia de la grasa subcutánea en el sitio de inyección de insulina (lipoatrofia) era un raro efecto secun-
dario de las antiguas preparaciones de insulina. Se ha descrito a la lipohipertrofia (incremento en los depósitos de 
grasa subcutánea) como un efecto de la acción lipogénesis de las altas concentraciones locales de insulina.
TRATAMIEnTO COn InSULInA DE LA CETOACIDOSIS y OTRAS SITUACIOnES ESpECIALES. La administración intra-
venosa de la insulina es más apropiada en pacientes con cetoacidosis o hiperglucemia grave con un estado hiperos-
molar. La administración de insulina en goteo inhibe la lipólisis y gluconeogénesis por completo y produce una 
estimulación casi máxima de la captación de glucosa. En la mayor partede los pacientes con cetoacidosis diabética, 
la concentración de glucosa en sangre disminuye en casi 10% por hora; la acidosis se corrige con mayor lentitud. 
Conforme se lleva a cabo el tratamiento, a menudo es necesario administrar glucosa junto con la insulina para evitar 
la hipoglucemia, al tiempo que se permite la eliminación de todas las cetonas. Los pacientes con estado hiperosmolar 
hiperglucémico no cetósico pueden ser más sensibles a la insulina que aquellos con cetoacidosis. El tratamiento 
apropiado con líquidos y electrólitos es una parte integral del tratamiento en ambas situaciones porque siempre hay 
un déficit importante. Debe administrarse insulina de acción prolongada antes de interrumpir la administración de 
insulina en goteo.
TRATAMIEnTO DE LA DIABETES En nIñOS O ADOLESCEnTES. La diabetes es una de las enfermedades crónicas más 
comunes de la infancia y se calcula que en Estados Unidos las tasas de diabetes tipo 1 en jóvenes ocurre en uno de cada 
300 niños. Una consecuencia desafortunada de las tasas crecientes de obesidad en las últimas tres décadas es el incre-
mento en el número de niños y adolescentes con diabetes tipo 2, no autoinmunitaria. Estimaciones actua les indican que 
15 a 20% de los nuevos casos de diabetes en población pediátrica pueden ser de tipo 2; las tasas varían con el grupo 
étnico, con tasas desproporcionadamente elevadas en estadounidenses nativos, estadounidenses de raza negra y lati-
noamericanos. La práctica actual se dirige a una sustitución de insulina más intensiva, fisiológica, con el objetivo de 
lograr un control estricto de la glucosa con combinación de tratamiento de sustitución con insulina basal y prandial. El 
factor limitante primario del tratamiento más intensivo con insulina es la hipoglucemia. Los pacientes diabéticos 
menores de cinco años de edad tienen incremento en las tasas de hipoglucemia grave con convulsiones y coma, y 
pueden sufrir disfunción cognitiva permanente como consecuencia de episodios repetidos de hipoglucemia. Los niños 
mayores y adolescentes no parecen tener alteración cognitiva demostrable relacionada con la hipoglucemia; el buen 
control glucémico se asocia con mejor función mental. El estándar para el tratamiento con insulina incluye múltiples 
regímenes de dosificación con tres a cinco inyecciones por día o CSII. Los regímenes divididos/mixtos utilizando 
insulina NPH irregular han sido sustituidos gradualmente por regímenes que utilizan análogos de la insulina que ofre-
cen mayor flexibilidad en la dosificación de los patrones de alimentación. De la misma forma, se está utilizando cada 
vez con mayor frecuencia CSII en la población diabética pediátrica y en niños mayores y adolescentes.
Por la asociación de la diabetes tipo 2 con la obesidad en el grupo de edad pediátrico, como primer paso del trata-
miento se recomienda la modificación del estilo de vida. Se aconseja ampliamente reducir el peso corporal e incre-
mentar la actividad física. El único fármaco aprobado hoy en día por la FDA para el tratamiento médico de la diabetes 
tipo 2 es la metformina. Ésta se aprobó para niños desde los 10 años de edad y se encuentra disponible en formula-
ciones líquidas (100 mg/ml). La insulina suele ser el tratamiento de segunda línea después de la metformina; puede 
añadirse insulina basal al tratamiento oral o pueden utilizarse múltiples inyecciones al día cuando no se tiene éxito 
con regímenes más simples. El incremento de peso es un problema más significativo que la hipoglucemia con el 
tratamiento con insulina en la población pediátrica con diabetes tipo 2.
TRATAMIEnTO DE LA DIABETES En pACIEnTES HOSpITALIzADOS. En pacientes hospitalizados es común la hiper-
glucemia. La prevalencia estimada de la elevación de la glucemia en pacientes con y sin diagnóstico previo de dia-
betes varía entre 20 y 100% para aquellos tratados en la unidad de cuidados intensivos (ICU) y 30 y 83% fuera de la 
ICU. La tensión fisiológica relacionada con la enfermedad se ha asociado con resistencia a la insulina, tal vez como 
consecuencia de la secreción de hormonas contrarreguladoras, citocinas y de otros mediadores inflamatorios. El 
consumo de alimentos es a menudo variable por la enfermedad concurrente o por la preparación para la realización 
de pruebas diagnósticas. Los fármacos utilizados en el hospital como glucocorticoides o soluciones intravenosas que 
contienen glucosa pueden exacerbar las tendencias hacia la hiperglucemia. El equilibrio final de líquidos y la perfu-
sión pueden afectar la absorción de la insulina subcutánea y la eliminación de la glucosa. El tratamiento de la hiper-
glucemia en pacientes hospitalizados debe ajustarse a estas variables.
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Datos recientes indican que la hiperglucemia pronostica malos resultados en pacientes hospitalizados. A la fecha, la 
ADA sugiere estas cifras ideales de glucemia: 140 a 180 mg/100 ml (7.8 a 10 mmol) en pacientes con enfermedades 
críticas y cifras de glucosa en tomas aleatorias de 180 mg/100 ml (10 mmol) o glucosa antes del consumo de alimen-
tos de 140 mg/100 ml (7.8 mmol) en pacientes con enfermedades no graves. La insulina es la base del tratamiento 
de la hiperglucemia en pacientes hospitalizados. Para individuos con enfermedades críticas y con cifras variables de 
presión arterial, edema y perfunción hística, la insulina intravenosa es el tratamiento preferido. Los fármacos orales 
tienen utilidad limitada en el tratamiento de pacientes con hiperglucemia en el hospital por su inicio de acción lento, 
potencia insuficiente, necesidad de función GI intacta y efectos secundarios. La administración intravenosa de insu-
lina también es adecuada para el tratamiento de pacientes diabéticos durante el periodo perioperatorio y durante el 
trabajo de parto.
SECRETAGOGO DE LA InSULInA E HIpOGLUCEMIAnTES ORALES
Para estimular la liberación de insulina se han utilizado como secretagogos diversas sulfonilureas, megli-
tinidas, agonistas de GLP-1 e inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) (cuadro 43-6).
MODULADORES DE LOS COnDUCTOS DE KATp: SULFOnILUREAS
Las sulfonilureas de primera generación (tolbutamida, tolazamida y clorpropamida) se utilizan rara vez 
en el tratamiento de la diabetes tipo 2. La sulfonilureas hipoglucemiantes de segunda generación, que son 
más potentes, incluyen la glibenclamida, glipizida y glimepirida. Algunas se encuentran disponibles 
en preparaciones de liberación extendida (glipizida) o micronizada (glibenclamida).
MECAnISMO DE ACCIón. Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina al unirse a un sitio específico en el com - 
plejo del conducto de KATP (SUR) e inhibir su actividad en la célula β. La inhibición de los conductos de KATP causa 
despolarización de la membrana celular y una serie de eventos que llevan a la secreción de insulina (figura 43-3). La 
administración aguda de sulfonilureas a pacientes con diabetes tipo 2 incrementa la liberación de insulina del pán-
creas. Con la administración crónica, las concentraciones circulantes de insulina disminuyen a las que existían antes 
Cuadro 43-6
propiedades de los secretagogos de insulina.
CLASE/NOMBRE GENÉRICO DOSIFICACIóN DIARIA,a mg DURACIóN DE LA ACCIóN, h
Sulfonilureas, primera generación
Clorpropamida 100 a 500 > 48
Tolazamida 100 a 1 000 12 a 24
Tolbutamida 1 000 a 3 000 6 a 12
Sulfonilureas de segunda generación
Glimepirida 1 a 8 24
Glipizida 5 a 40 12 a 18
Glipizida (liberación extendida) 5 a 20 24
Glibenclamida 1.25 a 20 12 a 24
Glibenclamida (micronizada) 0.75 a 12 12 a 24
Meglitinidas
Repaglinida 0.5 a 16 2 a 6
Nateglinida 180 a 360 2 a 4
Agonistas de GLP‑1
Exenatida 0.01 a 0.02 4 a 6
Inhibidores de la dipeptidil dipeptidasa 4
Saxagliptina 2.5 a 5
Sitagliptina 100 12 a 16
Vildagliptina 50 a 100 12 a 24
aLa dosis puede ser más baja en algunos pacientes.
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del tratamiento, pero pese a esta reducción