2- Analgésicos

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Analgésicos
AINEs: no son drogas narcóticas pq no producen tolerancia, dependencia ni síndrome de abstinencia. Tienen acción analgésica (previenen la sensibilización del dolor a diferentes estímulos), antipirética (bloquea la síntesis de PG en el centro regulador de la Tº, por vasodilatación periférica y por sudoración) y antiinflamatorios (por bloqueo de la síntesis de PG a nivel de los distintos sitios de inflamación). Ejercen su acción por inhibir la síntesis de prostaglandinas (derivados de acidos grasos insaturados con 20 atomos de C y que incluyen un anillo), al inhibir las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2). COX1 es ubicua y constitutiva, está en todos los tejidos del organismo, COX2 es inducida en respuesta a estímulos inflamatorios por las citoquinas.
Ácidos
· Ácido salicílico: es tan irritante que solo se puede usar de forma tópica
· Ac. Acetil salicílico (aspirina): La intoxicación era común en chicos. Tienen efecto bifásico sobre: SNC, Respiración, Temperatura, Sistema vasomotor. Efecto bifasico quiere decir que a dosis terapéuticas va a tener un efecto y a dosis toxicas el efecto contrario. A dosis altas produce hipertermia (por aumento del metabolismo de la glucosa y los lípidos). Sobre el SNC produce convulsiones y si la dosis aumenta causa depresión. Sobre la respiración a dosis terapéuticas totales, se desacopla la fosforilación oxidativa y el aumento de CO2 estimula la respiración, a dosis más altas (toxicas) estimula la respiración por acción central sobre el bulbo, se genera alcalosis respiratoria que es compensada por el riñón eliminando bicarbonato. A dosis aun mayores de las toxicas hay depresión del centro respiratorio con acidosis respiratoria. Sobre el SCV genera depresión vasomotora y vasodilatación.
Toxicocinetica: Se absorbe en el estómago y principalmente en el intestino. Se une a proteínas plasmáticas y es ampliamente distribuida, atraviesa placenta y lentamente BHE. Su metabolización es principalmente hepática. La eliminación es por vía renal principalmente, es importante el pH de la orina para su eliminación. Acetila irreversiblemente e inactiva a COX, por eso se usa como antiagregante plaquetario.
Las prostaglandinas son vasodilatadoras por lo que disminuye el flujo sanguíneo renal, causa insuficiencia renal (PO4 y SO4). También disminuye la agregación plaquetaria (está inhibida la producción de Tromboxano A2) y la persona esta anticoagulada. Produce efectos GI: hipersecreción de HCl (porque inhibe PGI2) y disminución de la síntesis de mucus (por inhibición de PGE2 y PGF2α). Conjuntamente con una infección viral, aumenta la incidencia de síndrome de Reye (hepatitis y edema cerebral)
Manifestaciones clínicas:
Intoxicacion aguda: Inicialmente hay náuseas o vómitos, vértigo – acúfenos, taquipnea – fiebre, irritabilidad y somnolencia. Luego palidez – sudoración – taquipnea, acidosis metabólica, deshidratación – Oliguria, coma y convulsiones. En el laboratorio vamos a determinar al principio hiperglucemia, luego hipoglucemia, hipoprotrombinemia, desbalance hidroelectrolítico y aumento de creatinina y urea por la insuficiencia renal.
Nomograna de Done: Relaciona el nivel de salicilemia y el tiempo transcurrido desde la única ingesta. Permite predecir la gravedad de la intoxicación
Tratamiento: Emesis, lavado gástrico y C activado, alcalinizar la orina, administrar KCl y glucosa, en intoxicaciones severas realizar hemodiálisis.
· Salicilato de metilo (Esencia de Wintergreen): se absorbe por piel
· Derivados del ácido acético:
· Ácido fenilacético: diclofenac, aceclofenac, etc.
· Ácido indolacético: indometacina, sulindac, ketorolac, etc
· Derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, fenoprofeno, etc 
Intoxicación aguda:
Intoxicación crónica: Nefropatía: necrosis, nefritis intersticial y finalmente insuficiencia renal crónica (irreversible). Hepatitis autoinmune, produciendo reacciones similares a la de un lupus eritematoso sistémico
· No ácidos
· Derivados de la anilina (p-aminofenol): 
Paracetamol: proviene de la anilina. A diferencia de la aspirina, no tiene efecto antiinflamatorio. Si tiene efecto antipirético y analgésico. No produce alteraciones GI y no afecta la agregación plaquetaria.
Toxicocinética: la absorción es por vía oral a nivel gastrointestinal se distribuye por medio de proteínas plasmáticas unido principalmente a la albúmina en un 20 a un 50%. Atraviesan la barrera hematoencefálica. La metabolización es
Hepática. Se elimina a nivel renal como glucurónido o sulfato, libre o luego de la conjugación con glutatión (GSH).
Efectos Tóxicos
Fase I 24 hs: Nauseas vomitos diaforesis laboratorio normal
Fase II 24-48 hs: Remision de los sintomas transaminasas bilirrubina leve disminución de la orina 
Fase III 3-4 día: insuficiencia hepática, transaminasas, bilirrubina, hipoglucemia, encefalopatía hepática, alteración en la coagulación, falla renal, coma
Fase IV: resolución o muerte
Nomograma de Rumack y Mathew: Relaciona el nivel de paracetamol y el tiempo transcurrido desde la única ingesta. Permite predecir la ocurrencia de hepatotoxicidad
Tratamiento: Evitar la absorción con emesis, lavado gástrico y C activado. Para bloquear el electrófilo se suministra N-acetilcisteína antes de las 10 hs. No se da glutatión pq no penetra en el hepatocito. Nunca dar un inductor enzimático pq provoca mayor bioactivacion.
· Derivados de la pirazolona: fenilbutazona, dipirona
Utilizados en procesos artríticos y artrósicos (↑ conc. en líq. sinovial) 
Fenilbutazona: potente antiinflamatorio 
Analgésicos y antipiréticos: dipirona (novalgina), antipirina, aminopirina
Efectos Tóxicos: Producen náuseas, vómitos, epigastralgias, erupciones cutáneas, edema. Pueden producir anemia aplásica y agranulocitosis
Opiáceos: son drogas narcóticas producen tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia. Son potentes analgésicos. Se encuentran en el polvo de opio que contienen alcaloides fenantrénicos (10% de morfina, 0,5% de codeína y 0.2% de tebaína) y alcaloides benzoilquinolínicos (papaverina). Existen antagonistas de estos receptores opiáceos y entre ellos tenemos a la naltrexona, naloxona y nalorfina que se van a utilizar en distintos tipos de intoxicaciones con estos opiáceos. De acuerdo a los sustituyentes del anillo fenantrenico vamos a tener los distintos opiáceos pero todos van a tener la estructura gamma fenil N-metil piperidina que es la estructura responsable de la actividad, la que se va a unir al receptor endorfínico va a producir los efectos terapéuticos en la morfina. Existen agonistas débiles, de estructura diferente como Metadona y Dextropropoxifeno (closidol). Pentazocina es agonista de los receptores κ y σ, y agonista parcial de los μ. Meperidina: no produce miosis sino dilatación de la pupila (acción antimuscarínica) Fentanilo: es usado en anestesia general y en analgesia postquirúrgica
Toxicocinética: se absorben por varias vías, se distribuyen por todo el organismo e interaccionan con los centros superiores. Atraviesan la BHE. En la biotransformación ocurren reacciones de N-demetilación. La diacetilmorfina (heroína) se hidroliza y forma monoacetilmorfina. La morfina se conjuga con el ác. glucuronico formando morfina-3-glucurónido (inactiva) y morfina-6-glucurónido (actividad superior a morfina). Se eliminan por orina, conjugados con ác. glucurónico.
Mecanismo de acción: aumentan el umbral del dolor y cambian la percepción del mismo.
Receptores opioides: Todos están acoplados a proteínas G inhibitorias e inhiben la adenilato ciclasa
· Receptor μ: producen acción analgesica, euforizante y de sedación. Tambien son responsables de la dependencia física que van a producir estas drogas y de la miosis.
· Receptor κ: son similares a los anterioires pero en vez de producir euforia producen disforia (sentimiento desagradable)
· Receptor σ: no son bloqueados por la naloxona y por ello no se los considera receptores opioides
Efectos tóxicos narcóticos:
· Producen liberación de histamina: urticaria, sudoración y vasodilatación· Origina tolerancia, no para la miosis y constipación 
· Producen dependencia física y psíquica
Tratamiento
· Intoxicación aguda: Naloxona hasta que la respiración vuelve a ser normal y para revertir el coma 
· Adictos a morfina y heroína: Metadona para controlar la abstinencia