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Sistema encargado de la defensa del organismo. Permite que tanto elementos celulares como humorales trabajen en conjunto para defender al organismo de distintos agentes externos. Componente celular: - Eosinófilos - Linfocitos - Neutrófilos - Monocitos - Basófilos - Macrófagos: son derivados de los monocitos Componente humoral: - Anticuerpos - Citoquinas Glóbulos blancos Se los clasifica en granulocitos y agranulocitos, dependiendo de la presencia o no de gránulos. Granulocitos: - Neutrófilos - Eosinófilos - Basófilos Agranulocitos / mononucleares: - Linfocitos: tamaño similar al de un GR - Monocitos Formula leucocitaria: Hematopoyesis Se da en la vida extrauterina en la medula ósea, tejido que se encuentra dentro de los huesos. En las epífisis tenemos hueso esponjoso, y dentro de éste hay presencia de capilares, venas y arterias que llevan y traen el producto de la hematopoyesis. Las zonas en las que mas frecuentemente vamos a encontrar medula ósea activa son: - Epífisis proximales de los huesos largos - Esternón - Cuerpos vertebrales - Crestas iliacas En los niños, la gran mayoría de los huesos tiene medula ósea activa, y a medida que va creciendo se empieza a reemplazar mucha de esa medula ósea por grasa, lo que llamamos medula amarilla (la hematopoyesis no es viable en ella). Las venas y arterias dentro del hueso forman los sinusoides, donde se produce el intercambio celular. La hematopoyesis comienza con una stem cell / célula madre, que tiene la capacidad de auto renovarse y diferenciarse en diferentes linajes. Luego pasa a ser stem cell comprometida con un linaje especifico (CLP linfoide y CMP mieloide). Primero pasan a los progenitores comprometidos con un linaje celular, que luego formaran las células maduras. Microambiente medular La razón por la que la medula ósea es el lugar apropiado para la hematopoyesis es porque existe un microambiente que sirve de “caldo de cultivo” para las células sanguíneas. Dentro de este microambiente tenemos: - Células del estroma (adventicias): macrófagos, fibroblastos, células endoteliales. - Matriz extracelular: colágeno, reticulina, proteínas adhesivas, proteoglicanos. Este microambiente libera factores de crecimiento, tanto positivos como inhibitorios, que lo van regulando y deciden que células se forman en mayor o menor cantidad. Las células hematopoyéticas se ven reguladas por los contactos celulares, la sustancia intercelular, los factores de crecimiento e inhibitorios, la EPO 1y la TPO2. Una vez diferenciadas las células hematopoyéticas, algunos de los factores siguen actuando para mantener la línea que le corresponde, o incluso para favorecer la actividad de las células ya maduras. Por ejemplo, la IL-8 induce la migración de los neutrófilos y la secreción de sus enzimas. No siempre la hematopoyesis se da en los huesos. En la vida intrauterina cobra importancia el saco vitelino, luego el hígado, y el bazo. 1 eritropoyetina Leucopoyesis La célula madre mieloide multipotencial se diferencia a la CFU- GM (unidad formadora de colonia granulocítica-macrofágica) gracias a la acción del CDF-GM (factor estimulante de colonia granulocítica- macrofágica), la IL-3 y luego por CSF- G llega a formar neutrófilos. Los neutrófilos viven 1-2 días en el tejido, luego de los cuales sufren apoptosis y son fagocitados por los macrófagos. Los eosinófilos se forman cuando hay presencia de IL-5. De lo contrario, se formaran basófilos siguiendo el estímulo de otras IL. Los monocitos requieren la acción de CSF-GM, IL-3, y CSF-M (monocito- macrofágica) para su diferenciación y desarrollo. Para pasar estas etapas son necesarias 55hs en medula ósea y otras 16hs en circulación hasta llegar a los tejidos. 2 trombopoyetina Serie mieloide Las células formadoras de colonias ya están comprometidas con un linaje celular. Por lo tanto, si tenemos por ejemplo una CFU-GM, no sabemos si va a ser neutrófilo, monocito o macrófago, pero si sabemos que no va a ser un basófilo o eosinófilo. Las células más inmaduras llevan el prefijo blasto. Los mieloblastos no tienen gránulos. El tiempo que tarda en diferenciarse cada uno a célula madura, puede verse acortado o prolongado dependiendo de la necesidad del organismo de esa célula. Diferenciación de un neutrófilo El mieloblasto va a empezar de a poco a producir gránulos para cargar su citoplasma. Una vez que tiene los gránulos azurófilos, pasa a ser un promielocito. Luego éste pasa a mielocito, que como va a ser un neutrófilo se llama mielocito neutrófilo. Tanto el mieloblasto, como el promielocito, como el mielocito neutrófilo, además de ir diferenciándose y avanzando en los pasos madurativos, se van dividiendo por mitosis para que así una CFU-G termine dando muchos neutrófilos. El mielocito neutrófilo es la última célula que hace mitosis. En éste ya tenemos granulocitos específicos. Luego pasa a la etapa de metamielocito neutrófilo, luego a célula en banda / en cayado, y finalmente a neutrófilo maduro que sale a circular. De mielocito a neutrófilo maduro, el proceso tarda aproximadamente una semana. Diferenciación de eosinófilos Comienza con mieloblasto, no tiene gránulos por lo que el citoplasma es basófilo. Luego viene el promielocito, con gránulos azurófilos. Luego el mielocito eosinófilo, donde adquiere los gránulos más específicos. Luego viene el metamielocito eosinófilo, y finalmente el eosinófilo maduro. Diferenciación de basófilos Mismo que eosinófilos, pero es mielocito basófilo, luego metamielocito basófilo, y por último el basófilo maduro que es el que va a circular. Esto tarda una semana aprox. Diferenciación de monocitos y macrófagos Parte de la CFU-M (unidad formadora de colonias macrofágicas o monocíticas). Comienza por el monoblasto, que pasa a promonocito. No hay estadío de mielocito. Directamente pasa a monocito, que ya no hace mitosis, pero se diferencia a macrófago una vez que llega al tejido. El monocito es mas pequeño, pero vive más tiempo. Linfopoyesis Leucopoyesis de los linfocitos. La primera célula es el linfoblasto, que es la mas inmadura. Pasa a prolinfocito, que luego se transforma en el linfocito maduro. El linfocito es grande, intermedio o pequeño dependiendo de su función. La IL-7 permite la diferenciación a tejido linfoide. Posteriormente, las IL-3 y IL-4 logran la diferenciación a linfocitos T y B. Introducción a patologías El trasplante de medula ósea se realiza como tratamiento de diversas enfermedades: - Leucemias - Linfomas - Mieloma múltiple - Anemia aplásica - Síndromes graves de inmunodeficiencias Se obtiene por punción de la cresta iliaca, o a través de la estimulación con factores estimulantes de colonias para permitir que se altere la relación de células madre en sangre periférica, y que así las células madre comiencen a circular para, con una máquina de aféresis, poder recolectarlas por una vía periférica. Leucemia Tipo de cáncer que se caracteriza por elevar el recuento de glóbulos blancos (leucocitos). Esto no significa que el paciente tenga una mejor inmunidad, en especial cuando el crecimiento desproporcionado de una sola línea celular se produce a expensas del resto de las líneas. La siguiente foto corresponde con el frotis de una leucemia linfoide aguda. Se observa que los leucocitos están aumentados a expensas de los linfocitos. Inmunidad El sistema inmune es el encargado de mediar entre las sustancias extrañas que ingresan a nuestro organismo y los tejidos que lo componen. Inmunidad innata o inespecífica No requiere la exposición a un antígeno. Es la primera que actúa luego del ingreso de un posible patógeno y no deja huella inmunológica. Está principalmentemediada por granulocitos. Inmunidad adaptativa o especifica Se genera en respuesta a un patógeno o un antígeno exógeno. La principal respuesta es la producción de inmunoglobulinas (anticuerpos) especificas, que en algunos casos pueden dejar memoria inmunológica. Uno de sus efectores principales es el linfocito. La síntesis de los anticuerpos puede llevar unas semanas, por lo que hasta que esto suceda voy a necesitar de la inmunidad innata. Tenemos dos respuestas: - Respuesta primaria: se genera la primera vez que el organismo se expone al agente externo. Se produce primero la IgM. La IgG necesita dos o tres semanas para generarse. Queda memoria inmunológica. - Respuesta secundaria: aparece las veces siguientes en que el organismo se expone al agente externo. Se produce IgM, como cada vez que nos exponemos. El IgG, que son los anticuerpos más específicos y eficientes para generar la respuesta inmune, tiene un gran pico casi al mismo tiempo que el IgM. Este es el beneficio de la memoria inmunológica. Componentes del sistema inmune - Células o Linfocitos Linfocitos B Linfocitos T Natural killer o Fagocitos Macrófagos (monocitos) Neutrófilos Eosinófilos o Células auxiliares Basófilos Mastocitos - Mediadores solubles / inmunidad humoral o Anticuerpos o Citoquinas o Sistema de complemento o Mediadores de la inflamación (histamina, leucotrienos, etc.) o Interferones Cumplen su función fuera del torrente circulatorio, por lo que deben migrar hacia el foco inflamatorio. Para ello requieren la expresión en su membrana y en la endotelial, de moléculas de adhesión: - Selectinas - Integrinas - Superfamilia de las inmunoglobulinas Órganos linfoides - Centrales: se produce la diferenciación de los distintos linfocitos o Medula ósea o Timo - Periféricos: aquí se inicia la respuesta inmune adaptativa o Bazo o Ganglios linfáticos o Tejido linfoide asociado al intestino o Otros menos prevalentes como el de los bronquios, el de las mucosas, etc. Respuesta inflamatoria Ante la lesión o la entrada de un posible patógeno al organismo, se inicia casi inmediatamente una serie de reacciones en cadena que van a conformar la respuesta inflamatoria. Gracias a ella, la respuesta inmune se amplifica eficientemente, y permite una mejor utilización de todos sus componentes. Pasos: 1) Vasodilatación local: hace que muchas células puedan pasar por 3 polimorfonucleares esa zona con mayor facilidad gracias al aumento del flujo sanguíneo. 2) Aumento de la permeabilidad capilar (anticuerpos, complemento, etc.): el endotelio normalmente está conformado por células muy cercanas unas a otras. En estos momentos, ese contacto entre células se flexibiliza, permitiendo una mayor permeabilidad, para que puedan pasar fácilmente del capilar sanguíneo al tejido donde ocurrió la inflamación los anticuerpos, los neutrófilos, y los demás mediadores inflamatorios. 3) Migración de fagocitos a nivel de las vénulas: desde los capilares al tejido afectado. La secreción de IL-1, IL-6 y TNFa (factor de necrosis tumoral α) media la temperatura corporal, actuando a nivel hipotalámico. Neutrófilos Son granulocitos especializados en la fagocitosis y en la destrucción de patógenos extracelulares (bacterias principalmente). Multilobulados (PMN3). Valor normal: 3000-7000 células/mm3. Existe un pool marginal, que son los neutrófilos que quedan en la pared de los vasos sanguíneos, y que cuando controlo en sangre no los detecto, pero que permite que cuando la persona tiene un estrés (infección aguda, colocación de corticoides, etc.) esos neutrófilos se movilicen y se genere una leucocitosis rápida. Distinto en niños. Principales componentes de sus gránulos: - Colagenasas, fosfolipasas, hidrolasas: forman parte de la capacidad que necesita tener el neutrófilo para transitar por los tejidos y poder migrar a través de la quimiotaxis al sitio de afección. - Activadores de complemento: parte del “llamado de atención” al resto de la inmunidad para que se unan para vencer a la infección. - Mieloperoxidasa: para producir citotoxicidad sobre la bacteria. - Metaloproteinasas: para la migración a través de los tejidos. Van digiriendo el tejido intersticial. La fagocitosis requiere el reconocimiento del patógeno por parte del neutrófilo. A veces esto requiere de la opsonización4 del mismo. El neutrófilo tiene un receptor en su membrana, que es receptor contra proteína M. No va a fagocitar nada que no tenga la proteína M en su membrana. Cuando se encuentra una célula que tiene la proteína M en su membrana, la reconoce, y ahí la fagocita. Por ejemplo, en las anemias hemolíticas autoinmunes, el GR se rompe porque la inmunidad de la persona lo ataca por opsonización. 4 Ponerle “alarma” a ciertas células con opsoninas, opsonizando la bacteria, El pus es el acumulo de bacterias destruidas y neutrófilos muertos. Quimiotaxis Migración de las células, siguiendo un gradiente de agentes quimiotácticos. Gracias a ella se produce la migración de las células de la inmunidad hacia los lugares donde son requeridas. Los quimiotácticos más importantes son: - Productos bacterianos - Componentes del sistema de complemento (C3a, C5a) - Leucotrienos y otros metabolitos de la lipoxigenasa - Citoquinas Los quimiotácticos actúan en las membranas de los leucocitos a través de receptores específicos e inducen respuestas intracelulares que llevan al desarrollo de pseudópodos, la movilización de la célula y la fagocitosis del patógeno. Monocitos – macrófagos Los monocitos son precursores del sistema reticuloendotelial fagocítico. Circulan en promedio unos 3 días, para luego diferenciarse en macrófagos en los distintos tejidos. Valor normal: 100-600 células/mm3 Sus gránulos, muy pequeños, contienen enzimas lisosómicas (que se mantienen luego en el macrófago) y peroxidasa. generando que el neutrófilo reconozca a las opsoninas, y la fagocite. El macrófago es una célula especializada en la fagocitosis (igual que los neutrófilos), en la presentación de antígenos (CPA5), y en la secreción de moléculas que modulan la respuesta inmune: - Enzimas diversas - Componentes del sistema de complemento - Factores de la coagulación - TNF, IL - Factores estimulantes de colonias Eosinófilos Granulocitos que se asocian a reacciones alérgicas e infecciosas por parásitos. Pueden encontrarse elevados en las inflamaciones crónicas. Secretan (se encuentran en sus gránulos): - Proteína básica mayor - Proteína catiónica del eosinófilo - Peroxidasa - Histaminasa, colagenasa, hidrolasas6 Valor normal: 50-500 células/mm3 Basófilos y mastocitos Tienen una función primordial como mediadores de las respuestas alérgicas asociados a IgE. Secretan (tienen en sus gránulos): 5 Célula presentadora de antígenos. Se encarga de fagocitar el patógeno, procesarlo, y presentárselo como antígeno al sistema inmune para que se produzca la - Heparina, histamina - Heparán sulfato, leucotrienos - Hidrolasas La heparina, histamina, y heparán sulfato, son moléculas que atraen mucha agua. Son las encargadas de mediar la respuesta alérgica. Valor normal (cuando no estamos en presencia de alergias): 0-5 células/mm3 En su membrana plasmática se encuentran asociadas moléculas de IgE, que al encontrarse con su antígeno especifico llevan a la activación celular y la degranulacion. Linfocitos Equivalen al 30% de los leucocitos en la sangre. Su función principal es modular la respuesta inmune adaptativa y sintetizar inmunoglobulinas. La mayoría son células inmunocompetentes que están recirculando, y que están a la espera de encontrarse con el antígeno especifico para las inmunoglobulinas que posee en su membrana. Se clasificanmorfológicamente en: - Pequeños: 90% de los que circulan. - Medianos - Grandes: hasta 30 micrómetros Valor normal: 1000-3000 células/mm3 inmunidad adaptativa y se sinteticen anticuerpos. 6 Enzimas que se encargan de generar edema, inflamación Podemos clasificarlos en: - Linfocitos T: o Encargados de mediar la inmunidad celular liberando citoquinas e IL moduladoras. Mediante la liberación de los gránulos elimina células. o Tienen en su membrana plasmática un receptor de células T (TCR). o Los marcadores más importantes que vamos a encontrar en su membrana plasmática son: CD2, CD3, CD5, CD7. CD: clauster de diferenciación. Nos permite saber si dos células distintas tienen la misma proteína en su membrana. o Hay también linfocitos T CD4+: reconocen antígenos unidos a moléculas del CMH II7. Suelen ser linfocitos Th8. o Tenemos también los linfocitos CD8+: median la citotoxicidad. Reconocen antígenos del CMH I. o Son el 70% de los linfocitos circulantes aproximadamente. o Hay algunos que se denominan reguladores o supresores, ya que están dedicados a frenar la respuesta inmune. - Linfocitos B o Se diferencian a plasmocitos para sintetizar anticuerpos. 7 Complejo de histocompatibilidad mayor de tipo II o Marcadores importantes en su membrana: CD19, CD20 o Expresan IgM, IgD, CMH II - Linfocitos Natural Killer (NK) o Su función es activar la inmunidad viral y antitumoral o Marcadores importantes: CD16, CD56 o Menos del 10% de los linfocitos circulantes. Inmunidad humoral / mediada por anticuerpos y sistema de complemento Antígeno: molécula capaz de ser reconocida por el BCR o el TCR (receptores de los linfocitos B) y generar la activación de los linfocitos (inmunogenicidad) para producir anticuerpos. Anticuerpo: proteína (inmunoglobulina) secretada por los plasmocitos (linfocitos B activados) como parte de la inmunidad 8 Linfocitos T helper. Modifican la respuesta de la inmunidad adaptativa adaptativa especifica ante el reconocimiento de determinado antígeno. Hapteno: molécula que puede ser reconocida por la inmunoglobulina del BCR, pero que es incapaz de producir una respuesta inmunitaria. Nunca se van a sintetizar anticuerpos. Anticuerpos Son inmunoglobulinas que circulan por la sangre. También se encuentran en la membrana plasmática de algunas células. Al ser glicoproteínas, pueden viajar disueltas en el plasma sin la necesidad de un transporte. Podemos caracterizar al anticuerpo según su avidez, según su especificidad, su rango térmico, etc. Encontramos anticuerpos en los siguientes lugares: - Plasma: principalmente. - Líquidos intersticiales: como la leche materna, las secreciones mucosas y la saliva, por ej. - Membrana plasmática de los linfocitos B como receptores. Son sintetizados y liberados por los plasmocitos en respuesta al ingreso de un antígeno especifico. Su función es unirse al mismo para así acelerar los procesos de eliminación que dispone el organismo. Como se compone: Las cadenas cortas son las cadenas livianas (cadenas L). Las cadenas largas son las cadenas pesadas (cadenas H). También tienen dos regiones: - Lugar variable: determina la especificidad, a qué antígeno va dirigido este anticuerpo. - Región constante: todas las inmunoglobulinas tienen la misma. Zona de enlace del complemento: se encarga de contactar con el complemento. Zona de enlace del macrófago: receptor que se une al receptor que tiene el macrófago, para que el anticuerpo le indique que debe fagocitar. Funciones de los anticuerpos: - Bloquean la capacidad infectiva de microorganismos. - Neutralizan toxinas y enzimas. - Favorecen la eliminación del microorganismo (fagocitosis, activación de complemento). Tipos de anticuerpos: - IgM: o Son las primeras inmunoglobulinas que se producen. o No tienen regiones bisagra, por lo que no se adaptan bien. o Aparecen como antenas en los linfocitos B. - IgG: o Se generan después de los IgM. o Pueden atravesar la placenta y proteger al feto. o Indican que la infección es un proceso antiguo. - IgA: o También aparece después de los IgM. o Presentes en saliva, moco, leche. o También están en las mucosas, porque la pieza secretora evita que sean degradados. o Se encargan de la defensa de las mucosas. - IgD: o Sustituyen a los IgM y tienen más afinidad que estos. o Aparecen como antenas de los linfocitos B. - IgE: o De alta afinidad. o Median en los procesos alérgicos. o Su función es la de eliminar parásitos, particularmente gusanos. Sistema de complemento Conjunto de proteínas circulantes que generan una serie de reacciones enzimáticas amplificadoras, con el objetivo de acelerar la destrucción del patógeno. Está inactivo en el plasma, hasta que se activa por ciertos mecanismos. Cómo destruye el patógeno: A través de 3 fenómenos: - Formación de poros o canales en la membrana de la bacteria, que induce una lisis osmótica. Se le llama complejo de ataque a la membrana. - Los componentes del complemento pueden actuar como opsoninas para favorecer su fagocitosis. - Liberación de anafilotoxinas como C3a y C5a, que actúan sobre mastocitos y otras células, aumentando la histamina y mediando la inflamación tisular que va a ser la encargada de producir la quimiotaxis. Vías importantes en el complemento: - Vía clásica: activación de C1q por IgM, IgG1, IgG3 - Vía alterna: se activa por C3b libre - Vía final común: C6, C7, C8 y C9 trabajan en conjunto para formar el poro. Tanto la vía clásica como la alterna terminan en esta vía final. Cómo se activa la cascada del complemento: Ocurre todo en la membrana de la bacteria. Empieza con un antígeno bacteriano, que es reconocido por el anticuerpo. Y termina con la formación del poro. A través de este poro, el complejo de ataque a la membrana, se produce la lisis osmótica. Una vez que el anticuerpo se pega, se produce la unión de la primera molécula de complemento, que es C1. A partir de la unión de C1, se activa la cascada del complemento, y lo primero que sucede es que la convertasa (enzima que se acaba de formar con el anticuerpo), es capaz de lisar o partir las moléculas de C2 y C4 que estaban circulando inactivas en el plasma. Se parte C4 en C4a y C4b, y parto C2 en C2a y C2b. Las moléculas de C2a y C4a quedan disueltas en el plasma, y las de C2b y C4b se unen, para formar una enzima (C2b-C4b). Esta nueva enzima pasa a ser activa, y tiene la capacidad de lisar o romper las moléculas de C3 en C3a y C3b. C3a queda disuelta en plasma, y C3b se pega a la membrana plasmática de la bacteria, empezando a tener la capacidad de lisar o romper moléculas de C5 en C5a y C5b. C5a queda disuelta en el plasma, y C5b queda pegada en la membrana plasmática de la bacteria. C3a y C5a son dos anafilotoxinas muy importantes, y forman parte de las moléculas que los neutrófilos, los macrófagos y las células de la inmunidad innata van a censar como parte del gradiente de concentración para realizar la quimiotaxis. Una vez que se incorpora C5b a la membrana de la bacteria, ya puedo poner C6, C7 y C8 como moléculas de complemento. A partir de este momento, se pueden colocar todas las moléculas de C9 para completar el poro, y que quede el complejo de ataque a la membrana. Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y HLA El CMH es una región en el ADN que se encarga de codificar las moléculas que cada persona va a exponer en su membrana plasmática para presentarle a los linfocitos. Esto quiere decir que va a ser responsable de qué moléculas consideramos propias y cuáles no. Las moléculas de HLA se dividen en clase I y clase II, y son el conjunto de antígenos que expresa la membrana plasmática. HLA I: en casi todas las células nucleadas. No se encuentranen los glóbulos rojos. HLA II: solo en las células presentadoras de antígenos (linfocitos B, células dendríticas, macrófagos).
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