enfoque terapeutico fq segun mutacion

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Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana
ISSN: 0325-2957
ISSN: 1851-6114
actabioq@fbpba.org.ar
Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires
Argentina
Lopardo, Horacio Ángel
Enfoques terapéuticos de la fibrosis quística basados
en la clasificación genética de las mutaciones
Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana, vol. 55,
núm. 4, 2021, Octubre-Diciembre, pp. 419-420
Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires
Buenos Aires, Argentina
Disponible en: https://www.redalyc.org/articulo.oa?id=53571074001
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Acta Bioquím Clín Latinoam 2021; 55 (4): 419-20
Editorial 
Enfoques terapéuticos de la fibrosis 
quística basados en la clasificación 
genética de las mutaciones 
El 8 de septiembre pasado se conmemoró una vez más el 
día mundial de la fibrosis quística (FQ) (1). En la Argenti-
na, sin demasiada repercusión mediática, el 12 de noviembre 
de 2020 se estableció el régimen legal de protección, atención 
de la salud, el trabajo, la educación, la rehabilitación, la se-
guridad social y la prevención, para que las personas con esta 
enfermedad alcancen su desarrollo e inclusión social, económica 
y cultural (2). Que la FQ se haya incorporado como enferme-
dad priorizada dentro del Programa Nacional de Enfermedades 
Poco Frecuentes es una grata noticia, no solo para los pacientes 
y sus familiares, sino incluso para quien alguna vez se haya 
enfrentado a la expresión de sufrimiento de un niño (o ahora 
también de un adulto joven) limitado en sus actividades nor-
males, sometido a frecuentes internaciones y con un pronóstico 
de vida que, como mucho, en nuestro medio, no supera los 40 
años. En sintonía con esa preocupación por mejorar la vida y 
la sobrevida de pacientes con FQ, en nuestro país se desarrolló 
un nuevo medicamento capaz de mejorar la función pulmonar, 
reducir las exacerbaciones bronquiales e incrementar el índice de 
masa corporal (3). Se trata de una combinación de lumacaftor 
(200 mg) e ivacaftor (125 mg), para ser utilizada en pacientes 
mayores de 12 años que posean la mutación F508del (o tam-
bién llamada Phe508del) en el gen CFTR (ver más adelante).
La FQ es la enfermedad hereditaria más común del ser humano 
y afecta aproximadamente a 80 000 personas en todo el mundo. 
En la Argentina, la incidencia aproximada de esta enfermedad es 
de 1/6700 nacidos vivos y, de éstos, alrededor del 60,4% tienen el 
diagnóstico antes del primer año de vida (4).
La FQ es un trastorno autosómico recesivo monogénico 
multiorgánico complejo causado por una mutación en el gen 
CFTR, regulador de la conductancia transmembrana, localiza-
do en el brazo largo del cromosoma 7. Desde el descubrimiento 
de este gen en 1989 hasta la actualidad se han identificado 
más de 2000 mutaciones en ese sitio y alrededor de 240 pueden 
causar FQ. 
Hasta hace poco, el tratamiento de la FQ tenía como objetivo 
prevenir y controlar las manifestaciones de la disfunción de 
la proteína CFTR, principalmente las infecciones pulmonares 
recurrentes y la insuficiencia pancreática exocrina. 
La función alterada del gen CFTR causa una amplia gama 
de síntomas: mucosidad espesa con formación de tapones mucosos, 
infecciones pulmonares graves, insuficiencia pancreática, daño 
hepático, aumento de la concentración de cloruros en el sudor, ma-
labsorción con desnutrición e infertilidad masculina (5). 
La afectación de las vías respiratorias con exacerbaciones 
pulmonares recurrentes, especialmente por Pseudomonas aeru-
ginosa, que conducen a un daño pulmonar progresivo, repre-
senta la causa más frecuente de morbilidad temprana, muerte 
y necesidad de trasplante de pulmón en pacientes con FQ (5). 
La pérdida de la función exocrina pancreática conduce a la 
necesidad de tomar suplementos enzimáticos. Con el tiempo, 
el daño pancreático también puede afectar la función endocri-
na de estos pacientes, que pueden desarrollar diabetes mellitus 
insulinodependiente. La disbiosis intestinal puede provocar, 
además, diarrea crónica y pérdida de peso (5). 
La proteína CFTR es un canal de cloruro que se encuentra 
presente en la superficie de las células epiteliales de múltiples ór-
ganos. La mutación F508del provoca el plegamiento anómalo de 
la proteína, que termina reduciendo la cantidad de CFTR en la 
superficie celular. La pequeña cantidad de F508del-CFTR que lle-
ga a la superficie celular produce una apertura defectuosa de los 
canales en comparación con la CFTR normal (5).
Basándose en los efectos fisiopatológicos de las variantes 
individuales, las mutaciones se han clasificado en siete clases 
(Tabla I): clase I, proteína no funcional por síntesis de pro-
teínas muy reducida; clase II, procesamiento, plegamiento o 
transporte de proteínas alterado y degradación prematura con 
expresión génica de CFTR severamente reducida (por mutacio-
nes como F508del); clase III, el gen CFTR puede alcanzar la 
membrana apical, pero la activación del canal es anormal por 
un defecto en la regulación del transporte de cloruros (muta-
ciones de activación); clase IV, expresión del gen CFTR normal 
con conductividad reducida; clase V, cantidad disminuida de 
la proteína CFTR funcional; clase VI, disminución de la esta-
bilidad de la proteína CFTR (vida media reducida); clase VII, 
no se sintetiza el ARNm específico y, en consecuencia, no se 
sintetiza la proteína CFTR. 
Existe una correlación entre la función del gen CFTR y el 
curso clínico de la enfermedad. Las clases I, II, III y VII deter-
minan una mayor gravedad, mientras que los pacientes con 
mutaciones de las clases IV, V y VI pueden tener una enferme-
dad más leve (5). 
La función mucociliar se mejora mediante técnicas de depu-
ración de las vías respiratorias y mucolíticos inhalados, mientras 
que las infecciones pulmonares crónicas se tratan con antibióti-
cos inhalados, orales y/o parenterales. Con el inicio de la insu-
ficiencia respiratoria, el trasplante de pulmón puede representar 
la última opción terapéutica. La insuficiencia pancreática se 
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maneja con terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas, una 
dieta altamente calórica y con la suplementación de sal y vitami-
nas liposolubles; la insulina puede ser necesaria en pacientes que 
desarrollan diabetes mellitus o intolerancia a la glucosa. Con un 
mejor tratamiento, la esperanza de vida de las personas con FQ 
ha aumentado progresivamente hasta superar los 40 años en los 
EE.UU. (6) y los 50 años en Europa (7).
Durante las últimas décadas, el enfoque terapéutico de la FQ 
ha sido revolucionado por el desarrollo de una nueva clase de mo-
léculas pequeñas llamadas “moduladores de CFTR” que se dirigen 
a defectos específicos causados por mutaciones en el gen CFTR. 
Según su mecanismo de acción, los moduladores de CFTR pueden 
clasificarse como potenciadores (fármacos que mejoran el flujo de 
iones a través del canal de CFTR ya expresados en la membrana 
apical manteniéndola en un estado abierto, efectivos en pacientes 
con mutaciones de las clases III y IV), correctores [fármacos que 
facilitan el plegamiento, procesamiento y transporte de la proteína 
CFTR hacia la superficie celular (eficaces en pacientes con muta-
ciones de clase II)], amplificadores (fármacos que aumentan la 
síntesis de la proteína CFTR), agentes de lectura [fármacos que 
promueven la sobrelectura ribosómica de codones de terminaciónprematura que permiten la incorporación de un aminoácido y au-
mentan así la producción de proteínas CFTR (efectivos para las 
mutaciones de clase I)] y estabilizadores (fármacos que rescatan la 
estabilidad de la proteína en la membrana plasmática) (5).
El lumacaftor mejora la estabilidad conformacional de F508 
del-CFTR, por lo que aumenta el procesamiento y circulación 
de la proteína madura hacia la superficie celular. El ivacaftor 
es un potenciador de la proteína CFTR que facilita el aumento 
del transporte de cloruro al potenciar la probabilidad de apertura 
(o activación) de canales de la proteína CFTR en la superficie 
celular. Tanto el lumacaftor como el ivacaftor actúan in vitro di-
rectamente sobre la proteína CFTR en los cultivos epiteliales de 
bronquios primarios humanos y otras líneas celulares que alojan 
la mutación F508del para aumentar la cantidad, estabilidad y 
función de la proteína CFTR en la superficie celular y provocan 
así un mayor transporte de iones cloruro (2). La clasificación ge-
nética de los pacientes es crucial para la elección de los tratamien-
tos adecuados, dado que en nuestro medio poco menos de la mitad 
de los pacientes con FQ no tienen la mutación F508del (4). 
Se necesitan más estudios para extender el uso de la terapia 
de modulación de la CFTR también para niños pequeños con el 
fin de prevenir los efectos irreversibles de la enfermedad y para 
pacientes con mutaciones raras, con un enfoque de tratamiento 
personalizado.
Referencias bibliográficas
1. https://www.aamr.org.ar/lagaceta/8-de-septiembre-dia-mun-
dial-de-la-fibrosis-quistica/ (fecha de último acceso: 21 de 
octubre de 2021).
2. https://www.argentina.gob.ar/noticias/se-aprobo-la-regla-
mentacion-de-la-ley-de-fibrosis-quistica (fecha de último 
acceso: 21 de octubre de 2021).
3. https://magazine.oceanomedicina.com/uncategorized-arg/
lanzan-novedoso-tratamiento-argentino-contra-la-fibro-
sis-quistica (fecha de último acceso: 21 de octubre de 
2021).
4. Luna MC, Granados PA, Olek K, Pivetta OH. Cystic fibrosis 
in Argentina: the frequency of the DF508 mutation. Hum 
Genet 1996 Mar; 97 (3): 314.
5. Meoli A, Fainardi V, Deolmi M, Chiopris G, Marinelli F, Cam-
initi C, et al. State of the art on approved cystic fibrosis 
transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators 
and triple-combination therapy. Pharmaceuticals (Basel) 
2021 Sep 15; 14 (9): 928.
6. MacKenzie T, Gifford AH, Sabadosa KA, Quinton HB, Knapp 
EA, Goss CH, et al. Longevity of patients with cystic fibrosis 
in 2000 to 2010 and beyond: survival analysis of the Cystic 
Fibrosis Foundation Patient Registry. Ann Intern Med 2014 
Aug 19; 161 (4): 233–41.
7. McKone EF, Ariti C, Jackson A, Zolin A, Carr SB, Orenti A. 
Survival estimates in European cystic fibrosis patients and 
the impact of socioeconomic factors: a retrospective registry 
cohort study. Eur Respir J 2021 Oct 1; 58 (3): 2002288.
Tabla I. Alteraciones que se producen en la conductancia transmembrana en pacientes con las distintas 
clases de mutaciones (modificada de 5)
Clase I II III IV V VI VII
Defecto del 
CFTR
No se sintetiza Bloqueo en el 
procesamiento
Bloqueo de 
regulación
Reducción de 
la conducción
Síntesis reducida Vida media 
reducida
No ARNm
Alteración 
funcional
No se sintetiza
la proteína
Defecto en el 
plegamiento de 
la proteína
Defecto en la 
apertura del 
canal
Defecto en el 
transporte de 
iones
Disminución de 
la síntesis de la 
proteína
Descenso de la 
vida media de 
la proteína
No se sintetiza 
la proteína
Mutaciones
principales
G542X
T128X
A553X
W1282X
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F508del, 
N1303K
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Dr. Horacio Ángel loparDo
Director
Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana