CANCER

Vista previa del material en texto

FORMAS MENDELIANAS DEL CANCER 
Retinoblastoma
Se origina en la retina producido por mutaciones en el gen RB1
Neoplasma embrionario
Tipos de retinoblastoma
Inicio: Entre los 24 y 30 meses 
El 70% lo presenta
Incidencia
1 de cada 18,000 a 1 de cada 30,000
Ocurre en todo el mundo
+ frecuente en la infancia
Enfermedad Autosómica Dominante
Unilateral
Bilateral
Inicio: 1er año de vida
El 30% lo padecen
Suelen ser pacientes que tienen una mutación en la línea germinal
-penetrancia completa-
Nussbaum, R. 2016. Thompson & Thompson Genética en medicina. (pp. 1177-1180) ELSEVIER
Características fenotipicas principales
Nussbaum, R. 2016. Thompson & Thompson Genética en medicina. (pp. 1177-1180) ELSEVIER
Teoría de Knudson 
(Modelo two-hit -2 impactos-)
Knudson razonó que podían ser necesarias hasta 2 mutaciones para crear un retinoblastoma
1
2
Una de las mutaciones alteraría el gen RB1, si esto ocurre en la línea germinal, estaría presente en todas las células del niño que reciba el alelo mutante
Suceso adicional inespecífico (mutación) que se produciría en una célula ya alterada, esto sucede en la línea somática
Herencia
Esporádico
Heredo el gen mutado, solo necesita de un impacto en solo un retinoblasto para dar lugar a un tumor
Ambas mutaciones tendrían que darse somáticamente en el feto en desarrollo
Jorde, B. L. 2016. Genética Médica. (pp. 220-221) ELSEVIER
Patogenia
Mutaciones asociadas a RB1
Proteína Rb
-Supresor de tumor-
✧ Regula la progresión de las células que proliferan durante el ciclo celular
✧ Regula la correcta diferenciación de las células del ciclo celular
La proteína Rb ejerce estas 2 funciones secuestrando otros factores de transcripción y promoviendo la desacetilación de histonas
El gen del retinoblastoma RB1, codifica un producto proteínico
✩ La región codificante: desestabilizan la proteína Rb o comprometen su asociación con las enzimas necesarias para la desacetilación de las histonas
✩ Promotor del gen: reducen la expresión de la proteína Rb normal
Ambos tipos de mutación dan lugar a una pérdida de proteína Rb funcional
Nussbaum, R. 2016. Thompson & Thompson Genética en medicina. (pp. 1177-1180) ELSEVIER
Jorde, B. L. 2016. Genética Médica. (pp. 220-221) ELSEVIER
Control y Tratamiento
Se diagnostica antes de los 5 años en el 80-95% de los pacientes
Siempre es fatal si no se trata a tiempo
Con la terapia apropiada, más del 80-90% de los pacientes se encuentran libres de la enfermedad a los 5 años del diagnóstico
Enucleación
Varias modalidades de radioterapia
Crioterapia
Coagulación con láser
Quimioterapia
Infusión arterial directa
Nussbaum, R. 2016. Thompson & Thompson Genética en medicina. (pp. 1177-1180) ELSEVIER
Progenitor
(Retinoblastoma bilateral)
Progenitor
(Retinoblastoma unilateral)
Probable portador de una mutación germinal
el riesgo empírico de tener un hijo afectado es del 45%
el riesgo empírico de tener un hijo afectado es del 7% y el 15%
NEUROFIBROMASTOSIS 
es un padecimiento autosómico dominante cuya causa se debe a mutaciones heterocigotas que originan pérdida de la función de NF1 localizado en 17q11.2 y codifica para la proteína neurofibromina 
Nussbaum, R., McInnes, R., Willard, H.. (2016). Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Barcelona, España: Elsevier.
01
02
03
04
05
29% corresponden a mutaciones en el sitio de corte y empalme
19% aquellas que causan un cambio en el marco de lectura
9% son de sentido equivocado
3% son producto de una microdeleción.
39% corresponden a mutaciones sin sentido
ETIOLOGÍA 
Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno .
Efélides (pecas)
Glioma del nervio óptico
neurofibromas o un neurofibroma plexiforme
 manchas café con leche 
Prepuberes: mayores de 5 mm 
Postpuberes: mayores de 5 mm 
FENOTIPO E HISTORIA NATURAL 
Dos o más
axilares y/o inguinales
Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno .
Un familiar de primer grado con diagnóstico de neurofibromatosis
Casi todos los individuos con NF1 pero sin historia familiar cumplen con los criterios clínicos hacia los 8 años de edad. 
Una lesión ósea distintiva 
nódulos de Lisch 
Dos o más 
FENOTIPO E HISTORIA NATURAL 
displasia del esfenoides
engrosamiento de la corteza de los huesos largos
Escoliosis distrófica
Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno .
- nódulos de Lisch
- neurofibromas del tubo digestivo
Schwannomas, glioma óptico, astrocitoma del sistema nervioso central, feocromocitoma y neurofibroma plexiforme
MALIGNOS
BENIGNOS
Las neoplasias más comunes en los niños con NF1 (aparte de los neurofibromas) son los gliomas del nervio óptico, los tumores cerebrales y las enfermedades mieloides malignas.
Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno .
DIAGNOSTICO
Se realiza de forma clínica, considerando los criterios antes mencionados. 
Algunos autores han propuesto revisar los criterios e incluir la identificación de mutaciones en el gen NF1
Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno .
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
síndrome de Legius
síndrome LEOPARD
Síndrome de Noonan.
síndrome de McCune-Albright 
Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno .
La evaluación e intervención neuropsicológica 
Cirugía preventiva de fracturas y deformidad.
Extirpación quirúrgica de neurofibromas 
medicamentos
Colecalciferol
etanercept 
ranibizumab
La neurofibromatosis tipo 1 se asocia con una reducción de 8 a 15 años en la expectativa de vida promedio tanto en hombres como mujeres por neoplasias y causas cardiovasculares principalmente
TRATAMIENTO
Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno .
Poliposis Adenomatosa Familiar
Afecta a 1 en 8 000 a 10 000 individuos 
1% de los casos de carcinoma colorrectal
Tendencia a desarrollar pólipos adenomatosos a lo largo del intestino grueso y recto
PAF
Malignizarse a
Adenocarcinomas
Cáncer colorrectal 
Herencia autosómica dominante y cerca de un tercio de los enfermos corresponde a mutaciones de novo
Del Castillo, V. 2019. Genética clínica. Síndromes de cáncer colorrectal Polipósico (pp 1067). Manual Moderno
• Edad de inicio: adolescencia hasta la mediana edad.
• Pólipos adenomatosos colorrectales.
• Cáncer colorrectal.
• Cánceres primarios múltiples.
Características fenotípicas principales
Estos pólipos también aparecen en el tracto gastrointestinal alto, sobre todo en duodeno, y progresan a un tejido maligno en cerca de 10% de los casos. 
Thompson., T. &. (2016). Genética en medicina (8ª edición). Poliposis adenomatosa familiar (pp. 1003). Elsevier
Síntomas
La mayoría de las personas con pólipos de colon no tiene síntomas
Pólipos en el colon [Internet]. Mayo Clinic. 2021 [citado el 4 de marzo de 2022].
 Disponible en: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/colon-polyps/symptoms-causes/syc-20352875
Síndrome de Gardner
Quistes epidermoides
Fibromas, que son tumores fibrosos
Tumores desmoides
Osteomas
Es una variante de la PAF. Presentan otros tumores fuera de los órganos gastrointestinales, que pueden incluir los siguientes:
Presencia de mutaciones enlínea germinal en el gen APC, localizado en el brazo largo del cromosoma 5
Poliposis adenomatosa familiar [Internet]. American Society of Clinical Oncology. 2020 [citado el 4 de marzo de 2022]. 
Síndrome de Turcot
Se considera una variante de la PAF o del síndrome de Lynch. Se caracteriza por la formación de pólipos intestinales benignos conjuntamente con un tumor primario en el cerebro. 
Poliposis adenomatosa familiar [Internet]. American Society of Clinical Oncology. 2020 [citado el 4 de marzo de 2022]. 
Poliposis adenomatosa familiar asociada al gen APC
El principal gen causante de la enfermedad es APC (adenomatous polyposis coli), se localiza en 5q22 y codifica para una proteína de 2 843 aminoácidos.
Rubio PG. Poliposis adenomatosa familiar. Ed Cont Lab Clín. 2015;21: 91-102. Disponible en: https://www.seqc.es/download/tema/1/2786/587931226/2125264/cms/tema-8-poliposis-adenomatosa-familiar.pdf/
Poliposis adenomatosa familiar asociada al gen APC
 La pérdida de función de la APC hace que las células afectadas formen focos de displasia en las criptas intestinales, pero esas células no son cancerosas.
La evolución maligna se caracteriza por una inestabilidad citogenética que produce la pérdida de grandes segmentos cromosómicos y la pérdida de la heterocigosidad. 
Las alteraciones genéticas específicas implicadas en esta evolución comprenden:
La activación de los oncogenes KRAS o NRAS
La desactivación de un gen supresor tumoral en 18q
La desactivación del gen TP53 
Thompson., T. &. (2016). Genética en medicina (8ª edición). Poliposis adenomatosa familiar (pp. 1004). Elsevier
Poliposis adenomatosa familiar asociada al gen APC
La mayor parte de las mutaciones lleva a la formación de codones de paro prematuro:
 
Mutaciones sin sentido (28%)
Inserciones pequeñas (10%)
Deleciones pequeñas (46%)
Mutaciones de sentido equivocado (3%) 
Rearreglos grandes (13%)
Mutaciones germinales en la región MCR dan lugar a la forma típica de la enfermedad 
Mutaciones germinales en los extremos 5’ y 3’ del gen dan lugar a la forma atenuada de la enfermedad
Rubio PG. Poliposis adenomatosa familiar. Ed Cont Lab Clín. 2015;21: 91-102. Disponible en: https://www.seqc.es/download/tema/1/2786/587931226/2125264/cms/tema-8-poliposis-adenomatosa-familiar.pdf/
Poliposis adenomatosa asociada al gen MUTYIH
Síndrome autosómico recesivo que explica alrededor de 0,5 % de los casos de CCR. La PAM es debida a mutaciones bialélicas en el gen MUTYH
Rubio PG. Poliposis adenomatosa familiar. Ed Cont Lab Clín. 2015;21: 91-102. Disponible en: https://www.seqc.es/download/tema/1/2786/587931226/2125264/cms/tema-8-poliposis-adenomatosa-familiar.pdf/
Control y Tratamiento
El diagnóstico se realiza por colonoscopia e investigación genética
La detección precoz de la PAF, para prevenir el cáncer colorrectal
El tratamiento consiste en colectomía total con anastomosis ileoanal
Los pacientes con riesgo de PAF deben someterse a una colonoscopia cada 1 o 2 años, a partir de los 10-12 años
Es aconsejable que los familiares se realicen las pruebas moleculares para determinar su riesgo
Thompson., T. &. (2016). Genética en medicina (8ª edición). Poliposis adenomatosa familiar (pp. 1007). Elsevier
Riesgo de Herencia
En la población occidental, el riesgo de desarrollar un cáncer colorrectal a lo
largo de la vida es del 5% al 6%
Los pacientes con un hermano con pólipos adenomatosos, pero sin historia familiar de CC, tienen un riesgo relativo de 1,78.
Los pacientes con un familiar de primer grado con cáncer colorrectal tienen un riesgo relativo de 1,72
Este riesgo se eleva a 2,59
Este riesgo se eleva a 2,75
Thompson., T. &. (2016). Genética en medicina (8ª edición). Poliposis adenomatosa familiar (pp. 1008). Elsevier
Riesgo de Herencia
Si un familiar de primer grado desarrolla un cáncer colorrectal antes de los 44 años,
el riesgo relativo es superior a 5.
Un paciente con poliposis adenomatosa familiar o con una mutación APC en la línea germinal tiene un riesgo del 50% en cada gestación de tener un hijo afectado con PAF.
La ausencia de historia familiar de PAF no excluye el diagnóstico, porque aproximadamente entre el 20% y el 30% de los pacientes tienen una mutación germinal de APC nueva
Thompson., T. &. (2016). Genética en medicina (8ª edición). Poliposis adenomatosa familiar (pp. 1008). Elsevier
CÁNCER DE MAMA 
Nussbaum, R., McInnes, R., Willard, H.. (2016). Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Barcelona, España: Elsevier.
ETIOLOGIA E INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD 
Mutaciones en genes:
 *BRCA1
*BRCA2
*TP53
BRCA 1-2 70-80% cáncer de mama familiar 
CÁNCER DE MAMA 
Nussbaum, R., McInnes, R., Willard, H.. (2016). Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Barcelona, España: Elsevier.
Mutacion BRCA 1-2: neoplasias de mama y ovarios (tienen inestabilidad cromosomica y mutaciones en otros genes supresores tumorales)
El segundo alelo de BRCA 1 o BRCA 2 pierde su funcion, familias que transmiten en su linea germinal presentan una herencia autosomica dominante de neoplasia 
Fenotipo e historia natural
Mutaciones de BRCA1:
Cancer de mama,ovario,prostata,melanoma, de colon
Mutaciones de BRCA2:
Cancer de mama, ovario, prostata, conductos biliares, vesicula biliar, pancreas, melanoma
Control y tratamiento
Nussbaum, R., McInnes, R., Willard, H.. (2016). Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Barcelona, España: Elsevier.
Riesgo de herencia
FACTORES DE RIESGO
Sexo femenino
Edad
Historia familiar
Incidencia:
1:200 …40 años
1:50…50 años
1:10…70 años 
1:6 ..Familiar de primer grado (despues de 55 años)
2:3 antes de 55 anos
3:8 antes de 45 
6:4 bilateral
Hijo de px con mutación germinal 50% riesgo heredar mutación
Nussbaum, R., McInnes, R., Willard, H.. (2016). Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Barcelona, España: Elsevier.
BIBLIOGRAFIA 
Del Castillo, V., Uranga, R., Zafra, G. (2019). Genética clínica . Ciudad de México : El manual moderno .
Nussbaum, R., McInnes, R., Willard, H.. (2016). Thompson & Thompson. Genética en Medicina. Barcelona, España: Elsevier
Pólipos en el colon [Internet]. Mayo Clinic. 2021 [citado el 4 de marzo de 2022]. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/colon-polyps/symptoms-causes/syc-20352875
Rubio PG. Poliposis adenomatosa familiar. Ed Cont Lab Clín. 2015;21: 91-102. Disponible en: https://www.seqc.es/download/tema/1/2786/587931226/2125264/cms/tema-8-poliposis-adenomatosa-familiar.pdf/
image1.png
image2.png
image3.png
image4.png
image5.png
image6.png
image7.jpeg
image8.jpeg
image9.png
image10.jpeg
image11.png
image12.png
image13.png
image14.png
image15.png
image16.png
image17.png
image18.png
image19.png
image20.jpg
image21.jpg
image22.png
image23.png
image24.png
image25.png
image26.png
image27.png
image28.png
image29.png
image30.png
image31.png
image32.png
image33.png
image34.png
image35.png
image36.png
image37.jpeg
image38.jpeg
image39.png
image40.jpeg
image41.png
image42.png
image43.png
image44.jpeg
image45.jpeg
image46.jpeg
image47.jpeg
image48.png
image49.png