ALTERACIONES DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

Vista previa del material en texto

ALTERACIONES DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES
 
SÍNDROME DE TURNER
Otto Ullrich en 1930 y Henry Turner en 1938 reconocieron de manera independiente en
algunas pacientes la relación de talla baja con infantilismo sexual y rasgos como cuello
alado y cubitus valgus. Turner, endocrinólogo de la Universidad de Oklahoma, fue además
el primero que inició el tratamiento de reemplazo con estrógenos en las personas afectadas.
En 1959, Ford y colaboradores demostraron la ausencia de cromatina sexual y un
complemento cromosómico 45,X en células de médula ósea de una paciente de 14 años con
fenotipo de síndrome de Turner.
Se calcula que el síndrome de Turner tiene una frecuencia de 1 en 2 500 recién nacidas
vivas en el mundo, pero esta cifra representa sólo 1 a 2% de los productos afectados
concebidos, ya que la gran mayoría se pierde de forma prenatal. El síndrome se detecta en
14 a 16% de los abortos espontáneos de primer trimestre con cariotipo anormal.
 
Etiología
El síndrome de Turner se origina por la pérdida del segundo cromosoma sexual y representa
la única monosomía de un cromosoma completo que puede ser compatible con la vida. Sin
embargo, sólo 50% de los casos tiene un cariotipo 45,X; el resto corresponden a casos de
mosaicismo y casos con reordenamientos estructurales que dan origen a una monosomía
parcial del cromosoma X (cuadro 6-5). La mayor parte de los casos con monosomía X es
efecto de la generación de un gameto masculino nulisómico para el cromosoma sexual, que
fecunda un ovocito que contiene el cromosoma X normal. La alteración en la
espermatogénesis ocurre por una falta de disyunción accidental en la meiosis 1 y no se ha
demostrado que se relacione con la edad paterna.
 
CUADRO 6–5. Cariotipos observados en pacientes con síndrome de Turner
Cariotipo Frecuencia
45,X
45,X/46,XX
45,X/47,XXX y 45,X/47,XXX/46,XX
45,X/46,XY
45,X/46,X,i(Xq) y 46,X,i(Xq)
46,X,del(Xp)
45,X/46,X,r(X)
Anomalías estructurales del cromosoma Y (la mayor parte mosaicos con línea 45,X)
46 a 50%
9%
3%
3%
18%
5%
11%
3%
 
 
Las pacientes con mosaicismo presentan al menos una línea celular diferente de la
monosómica. Esta línea adicional puede ser euploide o puede tener una anormalidad
numérica o estructural del cromosoma X. Es importante mencionar que tener una
proporción considerable de células XX (cariotipo 45,X/46,XX) puede conferir a las
afectadas una presentación atenuada de la afección y no es raro que estas pacientes se
identifiquen sólo por talla baja y manifestaciones muy sutiles del síndrome e incluso pueden
conservar la fertilidad. Por el contrario, las personas con células con el cromosoma Y
(cariotipo 45,X/46,XY) tienen un riesgo elevado de desarrollar tumores gonadales, como el
gonadoblastoma. Los mosaicos son resultado de errores en las primeras divisiones celulares
postcigóticas; por ejemplo, un mosaicismo 45,X/46,XX se puede originar a partir de un
cigoto normal que pierde uno de los cromosomas X mediante rezago anafásico en una
división mitótica temprana. Una falta de disyunción en la misma etapa puede dar origen a
tres líneas celulares distintas: 45,X, 47,XXX y 46,XX. En contraste, muchos mosaicos con
anormalidad estructural del cromosoma X se originan a partir de un cigoto que ya tiene el
cromosoma X anormal y que puede perderse en divisiones posteriores. Es posible que el
mosaicismo no se detecte en el cariotipo cuando la proporción de células con la línea
adicional es muy baja, para lo cual es necesario analizar un mayor número de células o
utilizar técnicas de citogenética molecular como FISH.
La gran mayoría de las alteraciones estructurales implica la pérdida parcial del segundo
cromosoma X por diferentes mecanismos, como la deleción del brazo corto, el
isocromosoma del brazo largo o el cromosoma X en anillo. Alrededor de 3% de los casos
tiene alteraciones estructurales del cromosoma Y, como deleciones o isodicéntricos; sin
embargo, por lo general se presentan en mosaico con la línea 45,X. Los fragmentos
céntricos o pequeños cromosomas “marcadores” también suelen encontrarse en mosaico y
representan el material sobrante de un cromosoma X o un cromosoma Y con una deleción
casi completa. Cuando en el cariotipo se identifica alguno de estos fragmentos céntricos se
debe reconocer su origen, lo cual sólo es posible por medio de estudios como FISH. Se
debe mencionar que los casos con el cromosoma Y completo o parcial en mosaico (que en
conjunto representan 5 a 6% de las pacientes con síndrome de Turner) tienen algunas de las
mismas fórmulas cromosómicas halladas en casos de disgenesia gonadal mixta (p. ej.,
45,X/46,XY), entidad que puede presentar un fenotipo genital ambiguo o masculino.
Aunque no se ha demostrado una correlación absoluta, se ha planteado que si predomina la
línea monosómica en las gónadas, éstas serán estrías no funcionales y el fenotipo será
Turner; por el contrario, una mayor proporción de células con el cromosoma Y puede
provocar la formación de tejido testicular más o menos funcional, lo que lleva a la
virilización del individuo. La disgenesia gonadal mixta se revisa en el capítulo de
alteraciones del desarrollo sexual.
Los casos de síndrome de Turner por alteraciones estructurales ilustran que los principales
genes causantes del fenotipo se encuentran en la región terminal del brazo corto del
cromosoma X, e incluso deleciones pequeñas dentro de la banda Xp22.3 pueden
relacionarse con un fenotipo casi completo. Esta banda en la región terminal del brazo corto
del cromosoma X contiene la región seudoautosómica 1 (PAR1), que es igual tanto en el
cromosoma X como en el cromosoma Y; las regiones seudoautosómicas son necesarias
para que puedan ocurrir el entrecruzamiento y la segregación meiótica de ambos
cromosomas. PAR1 incluye una veintena de genes y éstos escapan normalmente a la
inactivación del cromosoma X. Se debe recordar que este proceso de inactivación consiste
en impedir la expresión de los genes de uno de los cromosomas X en la mujer con el fin de
compensar la dosis limitada que tiene el varón al contar con un solo cromosoma X. Solo un
15% de los genes en este cromosoma se mantienen activos, incluidos los de PAR1, lo que
indica que se necesitan ambas copias íntegras de ciertos genes para el desarrollo y función
normal del individuo. La pérdida de una copia de alguno de estos genes se conoce como
haploinsuficiencia y se considera el principal mecanismo que genera las manifestaciones
del síndrome de Turner.
El ejemplo mejor conocido de haploinsuficiencia en el síndrome de Turner es el del gen
SHOX (short stature homeobox), localizado en PAR1 (figura 6-8) y cuyo producto es un
regulador transcripcional expresado durante la embriogénesis en diversas partes del
organismo, incluidos los condrocitos de rodilla, codo y muñeca. La mitad de la dosis de
SHOX se correlaciona con talla baja y defectos esqueléticos que se reconocen con
frecuencia en las afectadas, como cubitus valgus y deformidad de Madelung (desviación
dorsal del cúbito distal por fusión prematura de la epífisis del radio). El infantilismo sexual
se refiere a la falta de desarrollo puberal en las afectadas, lo cual se debe a que las gónadas
son disgenéticas. Existe una pérdida fetal muy acelerada de ovocitos, de tal forma que al
nacimiento hay un agotamiento casi total. Se ha propuesto que esta pérdida da lugar a la
disgenesia gonadal y resulta de un apareamiento meiótico defectuoso por la aneuploidía del
cromosoma X, pero no se descarta la contribución de la haploinsuficiencia de genes
importantes para el desarrollo ovárico. En realidad, aunque se ha mencionado que la
deleción terminal de Xp se relaciona con un fenotipo casi completo, estos casos tienen
mayor probabilidad de conservar la función ovárica puesto que mantienen la integridad de
genes como BMP15 en Xp11 en relación con desarrollo ovárico y DIAPH2 y FMR1 en
Xq21 y Xq27 relacionados con insuficiencia ovárica prematura.
 
FIGURA
6-8
Esquema de la región seudoautosómica 1 (PAR1) que abarca 2.7 Mb en la región terminal del brazo corto
del cromosoma X.Se ilustran los genes incluidos en ella y en círculo el gen SHOX. Los mismos genes están
presentes en el cromosoma Y.
 
 
Manifestaciones clínicas
En fases prenatales, los hallazgos más comunes del síndrome son la traslucencia nucal
aumentada o el higroma quístico; algunos fetos pueden desarrollar incluso hidropesía. Al
nacimiento, más de la mitad de las afectadas desarrollan linfedema periférico, que es el
principal motivo de sospecha en esta etapa. Además, el cuello puede ser alado (pterigium
colli) o ancho y con implantación posterior baja del cabello, características que se
consideran residuales del higroma quístico. Hasta 40% de las recién nacidas puede tener
cardiopatía congénita, en particular defectos de salida del hemicardio izquierdo como
coartación aórtica o aorta bivalva. También pueden tener defectos renales y urinarios,
algunos de los cuales pueden ser asintomáticos como la ectopia renal o el riñón en
herradura. La talla al nacimiento es normal, pero su tasa de crecimiento disminuye de
manera paulatina, por lo que a partir de los dos o tres años la mayoría se encuentra en el
límite inferior de talla o debajo de él. En etapa escolar, la talla baja se convierte en el
principal motivo de consulta. Además del pterigium colli, las niñas muestran a menudo
varias dismorfias menores, como facies triangular, fisuras palpebrales alargadas con
pestañas abundantes, epicanto, ptosis, paladar ojival, implantación baja de pabellones
auriculares, tórax prominente con teletelia, cubitus valgus, acortamiento de cuarto y quinto
metacarpianos, y uñas pequeñas y profundas (figuras 6-9 y 6-10). Otro dato frecuente es la
tendencia a la aparición de nevos pigmentados en piel. También pueden presentar otitis de
repetición, que si no se tratan interfieren con la función auditiva.
 
FIGURA
6-9
Paciente con síndrome de Turner; son visibles los signos de facies triangular, ptosis palpebral, teletelia y
cubitus valgus.
 
 
FIGURA
6-10
Otros hallazgos fenotípicos del síndrome de Turner son pabellones con implantación anormal, tórax
prominente, cuello alado y uñas pequeñas de implantación profunda.
 
 
La capacidad intelectual de la gran mayoría es normal, si bien tiene un perfil cognitivo
específico en el que se describen debilidades en la coordinación visual-espacial, resolución
de pruebas aritméticas y algunas habilidades de socialización. Además, pueden presentar
introversión y baja autoestima en relación con su talla o defectos físicos evidentes. Las
pacientes con anillos pequeños del cromosoma X, las más de las veces en mosaico, sí
acusan discapacidad intelectual debido a que el cromosoma X en anillo puede perder
regiones del brazo largo que son importantes para el proceso de inactivación normal, con la
consecuente mayor anormalidad de dosis génica.
Las gónadas son estrías o cintillas gonadales no funcionales y los derivados müllerianos
están presentes; no obstante, el útero es pequeño por falta de estimulación. El
hipogonadismo da lugar a que la mayoría de las adolescentes no tenga desarrollo puberal ni
menarca espontáneos, aunque un 16%, sobre todo aquéllas con línea cromosómica XX en
mosaico, puede experimentar cambios puberales y ciclos menstruales, algunas veces
incompletos e irregulares. En la etapa adulta, casi todas son infecundas; en una serie de 410
pacientes danesas de 18 a 50 años, sólo 31 (7.3%) lograron de forma natural al menos un
embarazo con el nacimiento de un hijo. Se debe destacar que 26 de ellas tenían mosaicismo
con una línea XX normal y las cinco restantes padecían alteración estructural consistente en
deleción Xp o isocromosoma Xq. Solo tres descendientes heredaron la anormalidad
estructural del X. Prácticamente no hay embarazos naturales en pacientes con monosomía
del cromosoma X no mosaicos, por lo que requieren técnicas de reproducción asistida. No
se debe omitir el riesgo elevado de pérdida gestacional, tanto por desbalances
cromosómicos en el producto como por anormalidades uterinas; los productos también son
casi siempre prematuros o con peso bajo al nacimiento. Otras complicaciones en las
pacientes gestantes son en particular cardiovasculares, como descompensación de la
cardiopatía, hipertensión, hemorragia posparto y aun disección aórtica, que puede
presentarse en el 2% de los embarazos.
Por otro lado, las pacientes que tienen una línea celular en mosaico con el cromosoma Y o
con porciones del mismo tienen un riesgo hasta de 30% para desarrollar neoplasias
gonadales benignas y malignas, por ejemplo gonadoblastoma, disgerminoma o seminoma.
Es interesante que el gonadoblastoma sea un tumor casi exclusivo del síndrome de Turner o
la disgenesia gonadal mixta.
Otra complicación observada es el riesgo elevado de enfermedades autoinmunitarias, entre
las que figura la tiroiditis por su frecuencia, pero también se incluyen la enfermedad celiaca
y la diabetes mellitus de tipo 1. La tiroiditis se revela con la medición de anticuerpos
antiperoxidasa y en la mayor parte de los casos causa hipotiroidismo. En una cohorte de 91
mujeres adultas con síndrome de Turner se encontró una prevalencia de hipertirotropinemia
o hipotiroidismo de 25% y una incidencia anual de esta complicación de 3.2%. Existe una
tendencia a la obesidad sobre todo en mujeres adultas, aunque desde la adolescencia se
describen actitudes sedentarias y una composición corporal con exceso de masa grasa, por
lo que a largo plazo pueden desarrollar resistencia a la insulina o diabetes mellitus de tipo 2.
La densidad mineral ósea se halla disminuida, lo que puede incrementar el riesgo de
fracturas. Se ha propuesto que el principal factor que contribuye a la osteopenia es la
deficiencia de estrógenos. En la vida adulta también es común la elevación persistente de
enzimas hepáticas y se describe hasta cinco veces más riesgo de desarrollar cirrosis
hepática. Se ha planteado que estas complicaciones pueden deberse tanto a la misma
deficiencia estrogénica como a otros factores predisponentes como el hígado graso por
síndrome metabólico o posibles anormalidades vasculares portales congénitas.
 
Diagnóstico
Los datos clínicos más relevantes para la sospecha del síndrome de Turner son linfedema o
coartación aórtica en recién nacidas, talla baja en niñas a partir de la edad preescolar, falta
de desarrollo puberal o amenorrea en adolescentes e infertilidad en mujeres adultas. En
realidad, el hallazgo en cualquier paciente de alguno de los datos previos es indicación para
solicitar cariotipo. La sospecha se acentúa si estos signos se acompañan de las dismorfias
menores ya descritas (cuadro 6-6). La confirmación diagnóstica se realiza por medio del
estudio citogenético en sangre y, en virtud de la proporción de casos con mosaicismo, se
recomienda el análisis inicial de al menos 30 células (figura 6-11). Es muy importante
descartar la presencia de material genético del cromosoma Y por el riesgo de tumores
gonadales adjuntos, por lo que debe efectuarse el estudio de FISH con sondas del
cromosoma Y cuando en el cariotipo se encuentre algún fragmento cromosómico
“marcador” o ante cualquier dato de posible virilización en la afectada (clitoromegalia,
fusión de labios, etc,). En condiciones ideales también se debe solicitar FISH en todas las
pacientes 45,X dado que podrían tener una línea celular con material del cromosoma Y no
identificada por hallarse en una proporción muy baja. El estudio de PCR no se recomienda
por su probabilidad de arrojar resultados falsos positivos. Cuando el cariotipo es normal
pero continúa la sospecha del síndrome, se puede ampliar su lectura hasta examinar más de
50 células o puede realizarse el análisis citogenético de otro tejido como la piel.
 
CUADRO 6–6. Datos clínicos en niñas para indicar cariotipo para descartar síndrome de Turner
Cualquier niña con al menos uno de los siguientes hallazgos:
Talla baja no explicada
Retraso puberal
Amenorrea primaria
Coartación de la aorta
Cuello alado
Linfedema en manos o pies
Cualquier niña con dos o más de los siguientes hallazgos:
Pabellones deimplantación baja
Cuello corto y ancho
Paladar alto y estrecho
Múltiples nevos
Cubitus valgus
Acortamiento del cuarto metacarpiano
Uñas de implantación profunda
 
 
FIGURA
6-11
Paciente con síndrome de Turner en mosaico cuyo cariotipo se solicitó por la presencia de talla baja. La línea
monosómica del cromosoma X se evidenció en 12 células de 50 analizadas. En su fenotipo sólo se
identifican un discreto cubitus valgus y algunos nevos.
 
 
En el diagnóstico diferencial se debe prever en especial el síndrome de Noonan, que
comparte con el síndrome de Turner varios signos, como talla baja, epicanto, ptosis, cuello
alado, tórax ancho, cubitus valgus y cardiopatía congénita. Sin embargo, esta entidad es
monogénica con una herencia autosómica dominante, no afecta el desarrollo puberal de las
afectadas, los ojos tienden a ser prominentes con ptosis más acentuada y su cardiopatía
típica es la estenosis pulmonar. Otras cromosomopatías pueden cursar con cuello alado o
piel nucal redundante, pero por lo regular con retraso del desarrollo y otras dismorfias
mayores. El linfedema congénito puede verse en el síndrome de Milroy o de forma más
tardía en el de distiquiasis-linfedema.
 
Tratamiento
Es prioritario valorar mediante ecocardiograma los defectos de salida como la coartación
aórtica y, en su caso, iniciar el tratamiento cardiológico. Incluso las pacientes con
ecocardiograma normal deben vigilarse de manera periódica, dado que se han descrito
complicaciones tardías como dilatación de la raíz aórtica o valvulopatías. El linfedema
congénito remite de forma espontánea y temprana, aunque se han descrito casos en los que
reaparece después de iniciar el tratamiento hormonal. La piel redundante del cuello alado se
puede retirar de forma quirúrgica, pero se debe tomar en cuenta que tiende a formar
cicatrices queloides. Las pacientes con material del cromosoma Y deben someterse a la
remoción de las gónadas en cuanto se determine esta afección, en virtud del riesgo elevado
de tumores. Habitualmente la resección se lleva a cabo mediante laparoscopia y casi nunca
requiere vigilancia posterior. Los defectos urinarios deben valorarse con ultrasonido renal o
estudios contrastados; las más de las veces son asintomáticos, pero los defectos en el
sistema colector exigen vigilancia periódica.
Se ha observado que la administración de hormona de crecimiento ayuda a incrementar la
talla final. Dicho tratamiento debe instituirlo un endocrinólogo, de preferencia en cuanto se
detecte la talla baja y antes de comenzar el subsecuente tratamiento con estrógenos, que
tiene de forma inicial un efecto sinérgico para la ganancia de talla, pero con posterioridad
promueve el cierre de los discos de crecimiento. Durante la administración de la hormona
de crecimiento se debe vigilar la aparición de efectos adversos, como resistencia a la
insulina o escoliosis. El tratamiento con estrógenos tiene como principales objetivos la
aparición de cambios puberales en las adolescentes y la prevención de osteoporosis en las
mujeres adultas, y se puede iniciar entre los 12 y 14 años. Se espera que las pacientes logren
la menstruación con ayuda, para lo cual se complementa el tratamiento con progestágenos.
Otros aspectos terapéuticos importantes en la etapa pediátrica son la evaluación
audiológica, la evaluación visual y la orientación para resolver las dificultades escolares y
mejorar la socialización. Las otitis medias deben tratarse de manera estricta. Además, desde
esta etapa debe prevenirse la aparición de obesidad para reducir el riesgo de varias de las
complicaciones en la vida adulta, entre ellas diabetes mellitus 2, hipertensión, hígado graso.
Dado el riesgo de enfermedades autoinmunitarias, se debe realizar una vigilancia clínica y
solicitar pruebas de función tiroidea con medición de anticuerpos cada seis meses. A partir
de la adolescencia se debe conceder atención a la función hepática, con pruebas anuales. El
tratamiento estrogénico también mejora los parámetros hepáticos.
A las pacientes adultas con planes reproductivos se les pueden ofrecer varias alternativas
para la infertilidad, como la adopción, donación de óvulos con fecundación in vitro e
implantación en útero propio o subrogado. Las personas que puedan embarazarse de manera
natural o las que deseen reproducción asistida deben conocer el riesgo de complicaciones en
ellas y en el producto, incluida la probabilidad de anormalidades cromosómicas en la
descendencia, identificadas sobre todo en aquéllas con alteración estructural del cromosoma
X. El embarazo se considera de alto riesgo y durante él es muy importante la vigilancia