ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
 
La mitocondria es un organelo muy especializado presente en casi todas las células
eucariotas, cuya función principal es la producción de la energía celular mediante la
fosforilación oxidativa (OXPHOS); para ello crea el trifosfato de adenosina indispensable
para la vida; considerada como reliquia de la evolución, procede al parecer de bacterias
anaerobias que habrían colonizado las células eucariotas hace más de un millón de años.
Tiene un papel importante en el metabolismo celular mediante la regulación de la
señalización del calcio, síntesis hematínica y síntesis esteroidea; para algunos autores, la
más importante función es la participación en el mecanismo de la muerte celular
programada o apoptosis.
Lo anterior se debe a la relación sinérgica entre el genoma mitocondrial (mtDNA) y el
genoma nuclear (nDNA). El mtDNA es una doble estructura circular de DNA entrelazada;
las cadenas se distinguen por la composición nucleotídica: pesada o H (heavy-strand o H-
strand) rica en guanina comparada con la rica en citocina o ligera o L (light-strand o L-
strand); el tamaño varía entre especies de 15 000 a 17 000 pares de bases (pb), en el
humano es de 16 569 bp y cada célula contiene entre 100 y 10 000 de acuerdo con la
energía requerida por la célula.
El mtDNA contiene 37 genes, 28 en la cadena pesada y nueve en la cadena ligera. Treinta
de esos genes codifican a un polipéptido dentro de la cadena respiratoria, que es el sitio de
la producción de la energía celular a través de la OXPHOS. Otros 24 genes codifican a un
producto de RNA maduro: 22 moléculas de tRNA (RNA de transferencia) mitocondriales.
La mayoría de los genes son contiguos, separados por una o dos pares de bases no
codificantes; el mtDNA contiene tan sólo una región no codificante significativa que es el
asa de desplazamiento (displacement loop o D-loop), que contiene el sitio del inicio de la
replicación del mtDNA. El código genético mitocondrial difiere discretamente del nuclear
(nDNA) y el mtDNA sólo utiliza dos codones de paro, AGA y AGG, en comparación con
los tres del nDNA, UAA, UGA y UAG.
El mtDNA se hereda de forma materna mediante los nucleoides como unidades de la
herencia mitocondrial. Durante la formación del cigoto, el mtDNA del espermatozoide se
remueve por ubiquitinización, lo cual se presenta durante el transporte a través del tracto
reproductivo masculino y, por lo tanto, el mtDNA que contiene el cigoto es el que contenía
el óvulo antes de su fecundación. Se ha sugerido que la teoría de la falta de transmisión
paterna se debe a: a) efecto de dilución, es decir, el espermatozoide contiene tan sólo 100
copias de mtDNA en comparación con los 100 000 del óvulo; b) ubicuitinización selectiva
del mtDNA; o c) el “cuello de botella” del mtDNA excluye alelos paternos “menores”.
Se hace referencia a homoplasmia cuando en una célula que contiene miles de moléculas
de mtDNA todas ellas tienen la secuencia idéntica y ésta puede ser normal; en cambio, si
estas moléculas tienen mutaciones se habla de mutación homoplásmica. Sin embargo,
cuando hay una reparación ineficiente o errónea del mtDNA coexisten en una persona
diferentes mitocondrias en todas sus células o hay en un tejido un tipo de mitocondria y otro
tipo en otro tejido diferente; a esto se lo conoce como heteroplasmia.
La integridad del mtDNA mitocondrial se altera de manera constante por las especies
reactivas a oxígeno (ROS, reactive oxygen species) generadas durante la producción de la
energía celular mediante la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Los ROS son agentes
genotóxicos que causan efectos mutagénicos y citotóxicos. El mtDNA y el sitio de la
producción de los ROS mitocondriales se hallan muy próximos (en particular los complejos
I y III de la cadena respiratoria) y es la causa mayor de lesiones oxidativas y de
inestabilidad en el mtDNA y directamente de la gran inestabilidad nucleotídica, en
comparación con el nDNA, y aunque existen sistemas de reparación, éstos no son
suficientes y las histonas de protección también fallan. Las tasas de mutación del mtDNA
son mucho mayores (10 a 17 veces más) que las del nDNA. Existen dos tipos de
mutaciones: a) las variantes de un solo par de bases (que puede ser efecto de un error en la
replicación o de ineficiencia en la reparación del mtDNA); y b) los rearreglos del mtDNA,
que son deleciones e inserciones. Las variantes de un par de bases, que se heredan de modo
típico y son comunes en la población, se han propuesto como una variante neutral o
enriquecida en individuos con enfermedades debidas a mutaciones de mtDNA. Las
mutaciones típicas por sí solas no producen enfermedad, pero con la combinación de
factores como genes nucleares modificadores, haplogrupos o factores ambientales como los
aminoglucósidos muestran un espectro muy amplio de manifestaciones de enfermedad
mitocondrial (cuadro 9-2).
 
CUADRO 9–2. Criterios de enfermedad mitocondrial: aplicación diagnóstica en niños
Manifestaciones
musculares (máximo 2
puntos)
Manifestaciones SNC
(máximo 2 puntos)
Manifestaciones
multisistémicas (máximo 3
puntos)
Metabólico/imagenología
(máximo 4 puntos)
Morfología (máximo
4 puntos)
Oftalmoplejía* Retraso del desarrollo Hematológica Lactato elevado* Fibras rojo/azul
rasgadas**
Fascies miopática Pérdida de habilidades Tracto gastrointestinal Relación lactato-piruvato
elevada
Fibras COX
negativas**
Intolerancia al ejercicio Episodios parecidos de
EVC
Endocrino/crecimiento Alanina elevada* Fibras con reducción
de tinción COX**
Flacidez muscular Migraña Corazón LCR con lactato elevado* Reducción de tinción
SDH
Rabdomiólisis Convulsiones Riñón LCR con proteínas elevadas Vasos sanguíneos
positivos para SDH*
EMG anormal Mioclonos Visión LCR con alanina elevada* ME con mitocondrias
anormales*
Ceguera cortical Audición Excreción urinaria de ácido
tricarbónico 
Signos piramidales Neuropatía Aciduria etilmalónica 
Signos extrapiramidales Recurrencia familiar RM con imagen sugestiva de
EVC 
Afectación del tallo
cerebral 
RM con imagen sugestiva de
síndrome de Leigh* 
 RM espectral con lactatoelevado 
*Cuenta por 2 puntos.
**Cuenta por 4 puntos.
Total de puntuación: 1, poco probable; 2 a 4, posible enfermedad mitocondrial; 5 a 7, probable enfermedad mitocondrial; 8 a 12, enfermedad
mitocondrial definitiva.
COX, citocromo oxidasa C; EVC, enfermedad vascular cerebral; LCR, líquido cefalorraquídeo; RMN, resonancia magnética nuclear; ME,
microscopia electrónica; SDH, succinato deshidrogenasa.
 
 
La primera mutación patogénica del mtDNA se identificó en 1988 y más de 200
mutaciones patogénicas puntuales se han indentificado de pacientes con una gran variedad
de alteraciones en mtDNA, muchas de las cuales se heredan por vía materna, con
participación de múltiples órganos, y pueden ser esporádicas y específicas de tejido. La
correlación entre las variaciones del mtDNA y el origen geográfico se observó en muestras
obtenidas de individuos africanos, asiáticos y europeos al encontrar que todos los tipos de
mtDNA provenían de una misma raíz: la africana. La mayor parte de las alteraciones del
mtDNA corresponde a polimorfismos neutrales que son de gran utilidad para el
seguimiento de las migraciones humanas, hace 10 000 años aproximadamente; el 95% de
los europeos pertenece a uno de los 10 haplogrupos mayores: H, J, T, U, K (un subgrupo de
U), M, I, V, W y X, y cada haplogrupo se define por variantes de secuencias específicas
dentro de cada población, las cuales son variantes por lo regular no heteroplásmicas, si bien
diferentes haplogrupos se han relacionado con una gran variedad de enfermedades.
La compleja interacción entre dos genomas, el defecto primario del mtDNA o un defecto
en las proteínas codificantes nucleares tienen como resultado una enfermedad mitocondrial.
La expresión clínica de la mutación patogénica heteroplásmica de mtDNA se correlaciona
con la proporción de genomas mutados y los silvestres. Para algunas mutaciones puntuales,
un nivel típico de umbral es de 80 a 90%de mutaciones necesario para que se manifieste la
enfermedad en el plano celular y se correlaciona con la pérdida celular. La gravedad del
fenotipo clínico y los niveles de mutación pueden cambiar al paso del tiempo e
incrementarse en tejidos posmitóticos, como cerebro y músculo, y descender en tejidos
mitóticos como la sangre; esto debe tenerse presente cuando se interpreten algunas pruebas
clínicas y moleculares.
Al considerar lo anterior, las enfermedades mitocondriales se manifiestan en esencia por
la pérdida crónica de la energía celular; cuando hay una falla en la demanda de esa energía,
y el resultado es un fenotipo clínico determinado, el espectro es muy diverso; sin embargo,
los tejidos en los cuales tienen una gran demanda metabólica, como el sistema nervioso
central o el corazón, se encuentran afectados.
Frecuencia. Como se mencionó ya, el espectro clínico es muy diverso, según sea el
órgano afectado, y la disfunción mitocondrial junto con la variación en la heterogeneidad
del mtDNA, hacen que la prevalencia de estas enfermedades sea muy difícil de calcular.
Con base en observaciones clínicas, en el noreste de Inglaterra se ha calculado que 1 en 10
000 personas manifiesta enfermedad mitocondrial y que 1 en 6 000 se halla en riesgo de
presentarla. Recientes estudios de prevalencia al nacimiento han registrado frecuencias de
0.14% para la mutación m.3243A>G y 0.2% para la mutación m.1555A>G MT-RNR1 en
relación con la sordera neurosensorial inducida por aminoglucósidos, por lo que se ha
sugerido que la prevalencia de las mutaciones de mtDNA permanece con baja precisión.
Diagnóstico. Dentro del proceso de estudio se debe enfatizar la importancia de una
historia clínica detallada, incluido un árbol genealógico; de acuerdo con este último se
puede sospechar herencia materna (no hay transmisión paterna), mientras que la
identificación de un patrón de herencia autosómico indicaría la interacción de nDNA. La
enfermedad mitocondrial se debe considerar en el diagnóstico diferencial de cualquier
padecimiento progresivo y multisistémico. Los síntomas que pueden manifestarse se
enlistan a continuación por órganos o sistemas.
Cerebro. Ataxia, migraña, demencia, mioclonos, pérdida neuronal y episodios parecidos a
la enfermedad vascular cerebral. La cefalea o la alteración visual, que pueden ser síntomas
presentes o ausentes, son con frecuencia pródromos de lo que será un episodio semejante a
un evento vascular cerebral y pueden presentarse días o semanas antes del desarrollo del
déficit neurológico, motor o de las crisis convulsivas. Las manifestaciones oftalmológicas
pueden aparecer como aura visual migrañosa que en realidad es el inicio de una crisis
convulsiva occipital. La gravedad del déficit neurológico se relaciona con la extensión de la
lesión del lóbulo temporal, parietal u occipital, con las consecuentes disfasia, dispraxia,
hemianopia, ceguera cortical, discreta hemiparesia y psicosis. La epilepsia parcial continua
menos frecuente es el estado epiléptico, aunque éste se puede presentar en algunos
pacientes durante el episodio parecido a un evento vascular cerebral. También se pueden
encontrar lesiones corticales y subcorticales en el territorio de la arteria media y las arterias
posteriores cerebrales de forma asimétrica. La recurrencia de lo anterior produce de forma
acumulativa pérdida neuronal y por tanto déficit cognitivo.
En clínica se debe realizar el diagnóstico diferencial de mitocondriopatía en todos los
pacientes que presenten un evento vascular cerebral que afecte a la circulación cerebral
posterior atípica, con cuadros recurrentes de “encefalitis-encefalopatía”, con panel negativo
para cuadros infecciosos y autoanticuerpos, antes de efectuar procedimientos invasivos,
como biopsia de cerebro, o potencialmente dañinos, como inmunosupresores.
Sistema nervioso periférico. La disminución o ausencia de los reflejos osteotendinosos
son comunes y la neuropatía axonal es un hallazgo común en estudios de conducción
nerviosa con algunas excepciones, como la neuropatía desmielinizante. La ataxia se puede
presentar al inicio y progresar al paso del tiempo y también puede haber ataxia secundaria a
gangliopatía.
Ojos. Neuropatía óptica, oftalmoplejía y retinopatía. Puede haber pérdida visual en la
niñez, en adultos jóvenes o después de la cuarta década en relación con otras
manifestaciones neurológicas. Más de la mitad de los pacientes adultos afectados presenta
oftalmoplejía o ptosis palpebral que puede ser asimétrica, pero con el transcurso del tiempo
es simétrica y se diagnostica de forma errónea como miastenia grave.
Oídos. De inicio en la juventud, puede presentarse sordera neurosensorial que mejora con
auxiliares auditivos o cuando es muy severa, con implante coclear.
Corazón. Se han informado cardiomiopatía, alteración de la conducción y síndrome de
Wolff-Parkinson-White.
Hígado. Pueden presentarse hepatomegalia, colestasis, cirrosis e insuficiencia hepática.
Riñón. Se han comunicado tubulopatía proximal, proteinuria y, menos a menudo,
nefropatía tubulointersticial y síndrome de Fanconi.
Manifestaciones endocrinas. Retardo del crecimiento intrauterino. Cuando se presenta
diabetes, el tratamiento es similar al de las formas habituales, pero se recomienda no
prescribir metformina por el riesgo teórico de desarrollar acidosis láctica; se ha informado
una rápida progresión con el uso de insulina. Otras más son hipotiroidismo, deficiencia de
hormona de crecimiento, aldosteronismo, hipoparatiroidismo, panhipopituitarismo e
insuficiencia gonadal.
Manifestaciones gastrointestinales. Vómito cíclico y diarrea crónica. Los cuadros de
seudoobstrucción, que pueden afectar al intestino grueso o delgado, deben tratarse de forma
conservadora y prevenirse mediante el uso regular de laxantes.
Musculoesquelético. Muchos adultos experimentan fatiga, intolerancia al ejercicio y
flacidez muscular. La pérdida temprana de la deambulación no es un hallazgo frecuente,
con excepción del síndrome de Kearns-Sayre (véase el anexo); cuando hay flacidez facial,
orofaríngea y de músculos respiratorios puede haber riesgo de broncoaspiración. Algunos
pacientes pueden tener fuerza muscular normal, al igual que sus estudios
electromiográficos, pero pueden revelar disminución de la capacidad de ejercicio
secundaria a la náusea o vómito con la consecuente acidosis láctica.
Además de la sospecha clínica, se deben realizar estudios paraclínicos, entre ellos los
siguientes:
 
1. Estudio metabólico basado en la evaluación del balance de oxidorreducción que consiste
en determinación de glucemia, ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos y sobre todo ácido
láctico y ácido pirúvico, junto con la proporción de estos últimos. También se puede
realizar análisis de lactatos en el líquido cefalorraquídeo. Se realizan en ayuno y una hora
después de una comida. El tamiz metabólico debe incluir perfil de aminoácidos y
determinación de ácidos orgánicos urinarios. La ausencia de anomalías bioquímicas no
descarta de forma absoluta la enfermedad mitocondrial.
2. Estudio radiológico. Está indicado el ultrasonido hepático, renal y cardiaco en busca de
afectación en esas áreas.
3. Resonancia magnética nuclear. Ésta y la espectroscopia por resonancia magnética
cerebral permiten distinguir el edema vasogénico relacionado con las mitocondriopatías
del edema citotóxico observado en los infartos cerebrales.
4. En general, los estudios de extensión son fondo de ojo, electrorretinograma, potenciales
evocados visuales y auditivos, estudio cardiaco que incluya electrocardiograma y pruebas
de función renal. Estudio muscular: determinación de creatina fosfocinasa y
electromiografía con velocidad de conducción nerviosa.
 
El estudio anatomopatológico permite orientar el diagnóstico; se pueden realizar estudios
histoquímicos y pruebas bioquímicas. En la biopsia muscular con la tinción de tricrómico
de Gomori se observan sobrecarga lipídica y glucogénica, además de agregados
mitocondriales subsarcolémicos que forman las fibras rojas rasgadascuando se introducen
en el espacio miofibrilar. Las técnicas de inmunohistoquímica posibilitan mostrar los
déficits del complejo IV como una deficiencia de la tinción para la citocromo C oxidasa
(COX) y también se pueden reconocer anomalías ultraestructurales: mitocondrias
globulares, inclusiones paracristalinas y crestas mitocondriales anómalas. En el plano
hepático se pueden identificar alteraciones de cualquier tipo: esteatosis, hemosiderosis,
proliferación de los conductos biliares, cirrosis, etc. Hay que señalar que estas anomalías
son sugestivas y no específicas. La ausencia de cualquier alteración, ya sea en músculo o
hígado, no descarta el diagnóstico.
Estudios moleculares. En los pacientes que presentan los síndromes clásicos como
MELAS, MERRF, LHON y Síndrome de Alpers, se puede realizar secuenciación directa de
los genes mitocondriales o gen POLG en sangre y hay que considerar que la heteroplasmia
en sangre (leucocitos) declina con la edad y es posible tener “resultados falso negativos” en
adultos mayores, por lo que se recomienda pruebas adicionales en otro tejido como el
epitelio urinario. En muchas de las enfermedades mitocondriales no hay hallazgos
patognomónicos para el diagnóstico, pero se recomienda la secuenciación de segunda
generación ya que se pueden secuenciar de manera simultánea muchos genes posibles y se
considera que la secuenciación del exoma forma parte de las herramientas que deben
utilizarse para pacientes sin diagnóstico. Para tratar de facilitar el proceso de estudio en
estos pacientes se aconseja la utilización del diagrama de flujo de la figura 9-6.
 
FIGURA 9-6 Clasificación de las enfermedades mitocondriales.
 
 
ENFERMEDADES mtDNA CLÁSICAS
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON por sus siglas en inglés) es una de las
cegueras hereditarias más comunes y existen tres tipos de mutaciones de mtDNA que la
producen en el 95% de los casos, con afectación de las células ganglionares retinianas del
nervio óptico. Las más de las veces se presenta en hombres de 20 a 40 años, con pérdida de
la visión central indolora, inicio unilateral y progresión al siguiente ojo en los dos meses
próximos. Casi siempre se debe a mutación homoplásmica; toda la descendencia materna
hereda la mutación, pero 50% de los hombres se afecta y tan sólo el 10% de las mujeres
desarrolla pérdida visual. La progresión de la enfermedad parece depender de la mutación
responsable, en donde en la m.117784T>C pueden mostrar cierta mejoría, algunos reportes
refieren que los pacientes con la m.11778A>G, pueden desarrollar síntomas
neurodegenerativos incluyendo distonía de inicio temprano.
La sordera neurosensorial inducida por aminoglucósidos se relaciona con la m.1555A>G
como una mutación puntual en el gen 12sRNA.
El síndrome MELAS (del inglés mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic
acidosis, and stroke) puede manifestarse en la infancia, en la edad adulta temprana o en
ocasiones en la edad adulta tardía y aun en los afectados de una misma familia pueden
presentarse los episodios parecidos a la enfermedad vascular cerebral a diferentes edades,
con cefalea durante ellos que pueden ser únicos o en compañía de convulsiones; si esta
situación progresa se desarrollan síntomas de encefalopatía, como demencia. El desarrollo
psicomotor de los niños casi siempre es normal. Además puede haber manifestaciones
psiquiátricas, ataxia cerebelar, mioclono, alteraciones de la motilidad ocular, intolerancia al
ejercicio, retinopatía pigmentaria, atrofia óptica, sordera, talla baja, diabetes mellitus,
cambios gastrointestinales, cardiomiopatía y alteraciones de la conducción cardiaca; estas
dos últimas se presentan en un poco más del 50% de los pacientes con este diagnóstico. La
mutación m.3243A>G afecta la estabilidad de la estructura, metilación, aminoacilación y
reconocimiento del codón tRNA, mucho más que otras mutaciones, y causa reducción de
los niveles funcionales de tRNA que participa en el proceso de síntesis mitocondrial.
En el síndrome MERRF (por su nombre en myoclonic epilepsy with ragged red fibers), la
manifestación más frecuente es el desarrollo de una epilepsia mioclónica progresiva aunada
a otros signos como hipoacusia, miopatía, neuropatía, síntomas psiquiátricos y demencia.
Se han descrito lipomas axiales. La mutación más común es la sustitución de una adenina
por una guanina en la posición 8344 (m.8344A>G) del genoma mitocondrial codificante del
tRNA para lisina.
El síndrome de Leigh, también conocido como encefalomielopatía necrotizante subaguda,
es una enfermedad progresiva definida por las características neuropatológicas específicas
relacionadas con las lesiones del tronco cerebral y los ganglios basales. El inicio de los
síntomas ocurre antes de los 12 meses de edad pero, en casos raros, puede producirse
durante la adolescencia o incluso el inicio de la edad adulta; por lo general se identifican
con posterioridad falta de adquisición de las etapas del desarrollo motor, hipotonía con
pérdida de control cefálico, vómito recurrente, trastornos del movimiento junto con signos
piramidales y extrapiramidales, nistagmo, trastornos respiratorios, oftalmoplejía y
neuropatía periférica. Es consecuencia de varios defectos mitocondriales: m.8933T>C/G,
m.10158T>C, m.100191T>C o, en el genoma nuclear, el gen SURF.
Las enfermedades nucleares-mitocondriales pueden clasificarse en cuatro diferentes
grupos (cuadro 9-3):
 
1. Alteraciones que resultan de la reducción de la estabilidad del mtDNA
Síndromes de
agotamiento de
DNA
mitocondrial
 
Síndrome de
agotamiento de
mtDNA 4A
(tipo Alpers)
203700 AR POLG Infancia,niñez
RDPM, epilepsia de difícil control e
insuficiencia hepática
Síndrome de
agotamiento de
mtDNA 4B
(tipo MNGIE)
613662 AR POLG Mutaciones en la
mtDNA polimerasa
causan mutaciones
puntuales o deleciones
en el mtDNA
Infancia,
niñez
Dismotilidad gastrointestinal crónica,
seudoobstrucción, caquexia, OPE,
neuropatía axonal sensitiva atáxica y
debilidad muscular
Síndrome de
ataxia
mitocondrial
recesivo
(incluye
SANDO y
SCAE)
607459 AR POLG Adultez Neuropatía sensitiva atáxica, disartria yoftalmoparesia (SANDO)
Ataxia espinocerebelar con epilepsia y
migraña (SCAE)
MNGIE 603041 AR TYMP La fosforilasa de
timidina participa en la
formación de timina y
uracilo. Causa
agotamiento, deleción o
mutaciones puntuales del
mtDNA
Niñez,
adultez 
2. Alteraciones que resultan de mutaciones de los componentes codificados por el nDNA o en factores del sistema OXPHOS
Neuropatía
óptica hereditaria
de Leber
535000 Herencia
materna
MT-ND1, MT-ND2, MT-
ND4, MT-ND5, MT-
ND6, MT-CYB, MT-
CO3, MT-COI,
MTATP6
Mutaciones en los genes
del mtDNA codificantes
para subunidades del
complejo I del sistema
OXPHOS (NADH:
oxidorreductasa de
ubicuinona)
Adultez Pérdida aguda o subaguda de la visión
central que ocasiona escotoma central y
ceguera
Síndrome de
Leigh
256000 Herencia
materna/
AR
NDUFS4, NDUFAF2,
NDUFA2, NDUFAF6,
NDUFS3, NDUFS8,
NDUFA9, NDUFA12,
NDUFS7, BCS1L, SDHA,
SURF1, COX15,
FOXRED1, COX10
Mutaciones en genes del
mtDNA y nDNA que
codifican a subunidades
de los complejos I, II,
III, IV y V del sistema
OXPHOS
Infancia Enfermedad neurodegenerativa que se
caracteriza por lesiones focales y
bilaterales en una o más áreas del
sistema nervioso central, que incluye
tallo cerebral, ganglios basales, tálamo,
cerebelo y médula espinal. Las
manifestaciones clínicas dependen del
área afectada
2. Alteraciones que resultan de mutaciones de los componentes codificados por el nDNA o en factores del sistema OXPHOS (continuación)
MELAS
(miopatía
mitocondrial,
encefalopatía,
acidosis láctica,
episodios
similares a EVC)
540000 Herencia
materna
MT-TL1, MT-TQ, MT-TH,
MT-TK, MT-TC, MT-TS1,
MT-ND1, MT-ND5, MT-
ND6, MT-TS2
Mutaciones en genes del
mtDNA codificantes
para tRNA
Niñez,
adultez
temprana
Episodios agudos neurológicos,
relacionados con hiperlactatemia y
miopatía mitocondrial
MERRF
(epilepsia
mioclónica con
fibras rojas
rasgadas)
545000 Herencia
materna
MT-TK, MT-TL1, MTTH,MT-TS1,
MT-TS2, MT-TF, MT-
ND5
Mutaciones en genes del
mtDNA codificantes
para tRNA
Niñez Epilepsia mioclónica, ataxia cerebelosa,
sordera y demencia
Síndrome de
Pearson
557000 Herencia
materna
Deleción/duplicación de
genes contiguos que
afectan múltiples
Deleción o duplicación
de mtDNA de 2 a 10 kB
que afectan a 4
subunidades del
complejo I, 1 subunidad
de COX y 1 subunidad
Infancia Anemia sideroblástica, vacuolización de
precursores de médula ósea y disfunción
de páncreas exocrino
la visión central indolora, inicio unilateral y progresión al siguiente ojo en los dos meses
próximos. Casi siempre se debe a mutación homoplásmica; toda la descendencia materna
hereda la mutación, pero 50% de los hombres se afecta y tan sólo el 10% de las mujeres
desarrolla pérdida visual. La progresión de la enfermedad parece depender de la mutación
responsable, en donde en la m.117784T>C pueden mostrar cierta mejoría, algunos reportes
refieren que los pacientes con la m.11778A>G, pueden desarrollar síntomas
neurodegenerativos incluyendo distonía de inicio temprano.
La sordera neurosensorial inducida por aminoglucósidos se relaciona con la m.1555A>G
como una mutación puntual en el gen 12sRNA.
El síndrome MELAS (del inglés mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic
acidosis, and stroke) puede manifestarse en la infancia, en la edad adulta temprana o en
ocasiones en la edad adulta tardía y aun en los afectados de una misma familia pueden
presentarse los episodios parecidos a la enfermedad vascular cerebral a diferentes edades,
con cefalea durante ellos que pueden ser únicos o en compañía de convulsiones; si esta
situación progresa se desarrollan síntomas de encefalopatía, como demencia. El desarrollo
psicomotor de los niños casi siempre es normal. Además puede haber manifestaciones
psiquiátricas, ataxia cerebelar, mioclono, alteraciones de la motilidad ocular, intolerancia al
ejercicio, retinopatía pigmentaria, atrofia óptica, sordera, talla baja, diabetes mellitus,
cambios gastrointestinales, cardiomiopatía y alteraciones de la conducción cardiaca; estas
dos últimas se presentan en un poco más del 50% de los pacientes con este diagnóstico. La
mutación m.3243A>G afecta la estabilidad de la estructura, metilación, aminoacilación y
reconocimiento del codón tRNA, mucho más que otras mutaciones, y causa reducción de
los niveles funcionales de tRNA que participa en el proceso de síntesis mitocondrial.
En el síndrome MERRF (por su nombre en myoclonic epilepsy with ragged red fibers), la
manifestación más frecuente es el desarrollo de una epilepsia mioclónica progresiva aunada
a otros signos como hipoacusia, miopatía, neuropatía, síntomas psiquiátricos y demencia.
Se han descrito lipomas axiales. La mutación más común es la sustitución de una adenina
por una guanina en la posición 8344 (m.8344A>G) del genoma mitocondrial codificante del
tRNA para lisina.
CUADRO 9–3. Enfermedades mitocondriales
Síndrome MIM Herencia Gen Efecto de la mutación Inicio Cuadro clínico
Factores de
elongación de la
traducción
mitocondrial
 
4. Alteraciones debidas a defectos en genes que controlan las redes dinámicas mitocondriales
Fusión 
Charcot-Marie-
Tooth 2A
609260 AD MFN2 Niñez,adultez 
Fisión 
Encefalopatía
letal
614388 AD DNM1L Infancia Microcefalia, acidosis láctica y atrofiaóptica
AR, autosómico recesivo; AD, autosómico dominante; RDPM, retraso en el desarrollo psicomotor; OPE, oftalmoplejía externa progresiva; SANDO,
neuropatía sensitiva atáxica, disartria y oftalmoparesia; SCAE, ataxia espinocerebelosa con epilepsia.
 
 
1. Alteraciones que resultan de la reducción de la estabilidad del mtDNA. Las mutaciones
puntuales en el gen POLG, que codifica sólo a la mtDNA polimerasa, es la causa más
común de alteraciones de la estabilidad mitocondrial; también se han descrito deleciones.
2. Alteraciones resultantes de mutaciones en los componentes nucleares o en factores del
sistema OXPHOS. La deficiencia aislada de complejo I es el defecto bioquímico más
encontrado en las alteraciones mitocondriales, pero es el espectro más complejo
etiológica y clínicamente, desde enfermedades letales neonatales hasta las
neurodegenerativas de inicio adulto. Al menos hay 46 genes nucleares codificantes que
intervienen en padecimientos como cardiomiopatía hipertrófica y encefalopatía, síndrome
de Leigh, encefalopatía y cardioencefalomiopatía. El complejo II está codificado por
nDNA. Una de las unidades codificantes, mutaciones en SHD-B, -C y –D, parece ser la
causa de los paragangliomas y feocromocitomas hereditarios. La deficiencia del complejo
III causa alteraciones multisistémicas de inicio temprano que se heredan de forma
recesiva y son poco frecuentes; se encuentran incluidas mutaciones de los genes BCS1l
que producen tubulopatía proximal, alteración hepática y encefalopatía; la proteína de
unión relacionada con el complejo ubicuinona-citocromo C reductasa se ha encontrado en
una familia que presentaba acidosis láctica e hipoglucemia. Las mutaciones en el
complejo IV tienen como resultado enfermedades infantiles letales; se han informado en
COX6B1 y producen inestabilidad a la marcha, deterioro progresivo neurológico y
cambios cerebrales leucodistróficos.
3. Alteraciones resultantes por mutaciones que afectan la traducción mitocondrial. Algunas
mutaciones del nDNA alteran la traducción mitocondrial; las mutaciones en la proteína
ribosomal mitocondrial S16 (MRPS16) y la S22 (MRPS22), que son componentes del
mitorribosoma, causan en etapa infantil acidosis láctica grave, defectos cerebrales,
de ATP-asa
3. Alteraciones que resultan por mutación que afecta la traducción mitocondrial
Proteínas
ribosomales 
Deficiencia
combinada de
la fosforilación
oxidativa
610498 AR MRPS16 Produce alteraciones de
los complejos I, II+III,
IV y V
Infancia Dismorfias, acidosis láctica, agenesia de
cuerpo calloso
Factores de
elongación de la
traducción
mitocondrial
 
4. Alteraciones debidas a defectos en genes que controlan las redes dinámicas mitocondriales
Fusión 
Charcot-Marie-
Tooth 2A
609260 AD MFN2 Niñez,adultez 
Fisión 
Encefalopatía
letal
614388 AD DNM1L Infancia Microcefalia, acidosis láctica y atrofiaóptica
AR, autosómico recesivo; AD, autosómico dominante; RDPM, retraso en el desarrollo psicomotor; OPE, oftalmoplejía externa progresiva; SANDO,
neuropatía sensitiva atáxica, disartria y oftalmoparesia; SCAE, ataxia espinocerebelosa con epilepsia.
 
 
1. Alteraciones que resultan de la reducción de la estabilidad del mtDNA. Las mutaciones
puntuales en el gen POLG, que codifica sólo a la mtDNA polimerasa, es la causa más
común de alteraciones de la estabilidad mitocondrial; también se han descrito deleciones.
2. Alteraciones resultantes de mutaciones en los componentes nucleares o en factores del
sistema OXPHOS. La deficiencia aislada de complejo I es el defecto bioquímico más
encontrado en las alteraciones mitocondriales, pero es el espectro más complejo
etiológica y clínicamente, desde enfermedades letales neonatales hasta las
neurodegenerativas de inicio adulto. Al menos hay 46 genes nucleares codificantes que
intervienen en padecimientos como cardiomiopatía hipertrófica y encefalopatía, síndrome
de Leigh, encefalopatía y cardioencefalomiopatía. El complejo II está codificado por
nDNA. Una de las unidades codificantes, mutaciones en SHD-B, -C y –D, parece ser la
causa de los paragangliomas y feocromocitomas hereditarios. La deficiencia del complejo
III causa alteraciones multisistémicas de inicio temprano que se heredan de forma
recesiva y son poco frecuentes; se encuentran incluidas mutaciones de los genes BCS1l
que producen tubulopatía proximal, alteración hepática y encefalopatía; la proteína de
unión relacionada con el complejo ubicuinona-citocromo C reductasa se ha encontrado en
una familia que presentaba acidosis láctica e hipoglucemia. Las mutaciones en el
complejo IV tienen como resultado enfermedades infantiles letales; se han informado en
COX6B1 y producen inestabilidada la marcha, deterioro progresivo neurológico y
cambios cerebrales leucodistróficos.
3. Alteraciones resultantes por mutaciones que afectan la traducción mitocondrial. Algunas
mutaciones del nDNA alteran la traducción mitocondrial; las mutaciones en la proteína
ribosomal mitocondrial S16 (MRPS16) y la S22 (MRPS22), que son componentes del
mitorribosoma, causan en etapa infantil acidosis láctica grave, defectos cerebrales,
dismorfismo facial (MRPS16) y miocardiopatía hipertrófica letal neonatal y tubulopatía
renal (MRPS22); en PUS1, sintasa 1 seudorina, se producen miopatía, acidosis láctica y
anemia sideroblástica.
4. Alteraciones debidas a defectos en genes que controlan las redes dinámicas
mitocondriales. Las mutaciones en OPA1, que es importante en el mantenimiento de las
redes dinámicas mitocondriales, causa de forma primaria atrofia óptica, sordera y
enfermedad neuromuscular. Las mutaciones en MFN2 se relacionan de modo
característico con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 2A (CMT2A) y con la neuropatía
hereditaria motora y sensorial (CMT con HMSN tipo VI).
 
Manejo. Es aún muy limitado, hay que manejar las complicaciones, particularmente las
endocrinas (diabetes), cardíacas y oftalmológicas. Lo más importante es la prevención
mediante el consejo o asesoramiento genético, lo anterior resulta difícil debido a la gran
variabilidad clínica debida a la heteroplasmia; sin embargo se ha descrito trasplante
alogénico de células madre en caso de diagnóstico de encefalomiopatía
neurogastrointestinal en etapas tempranas, lamentablemente asociada a alta mortalidad; otro
intento de tratamiento ha sido el transplante de hígado en niños con diagnóstico de
síndrome de depleción de mtDNA 7 (tipo hepatocerebral) (MPV17) asociado a síndrome de
depleción mitocondrial hepatocerebral con pobres resultados. En un futuro no tan lejano se
desarrollarán técnicas de terapia génica para este tipo de enfermedades. Las estrategias de
tratamiento estarán dirigidas a estimular la biogénesis mitocondrial, cambiar los niveles de
mutaciones mtDNA heteroplasmicas, terapias génicas, terapias con nucleosidos e
intervenciones nutricionales.
A una mujer portadora de mutación mtDNA, se le puede ofrecer diagnóstico genético pre
implantación, esto es controversial y hay autores que no lo recomiendan. Aunque con la
reserva de que debe considerarse en el Comité de Ética Institucional, antes de ofrecerse a la
o los consultantes; otra técnica que puede ser utilizada es el análisis de embriones obtenidos
después de fertilización in vitro en donde se involucraría el nDNA de la madre portadora y
el mtDNA de donadora, sin embargo aun así se debe realizar diagnóstico prenatal para
alteraciones que involucren a alteraciones del mtDNA y nDNA. La donación mitocondrial,
con la transferencia pronuclear o la transferencia en la metafase II es una terapia emergente
dentro de las opciones reproductivas en estos casos.
 
BIBLIOGRAFÍA
 
 
Campbell IM, Shaw CA, Stankiewicz P et al.: Somatic mosaicism: implications for
disease and transmission genetics. Trends Genet 2015;31:382-392.
Chinnery PF, Hudson G: Mitochondrial genetics. Br Med Bull 2013;106:135-159.
Kauffman MA: Tres preguntas y una respuesta: algoritmo diagnóstico molecular en
enfermedades mitocondriales. Neurol Argentina 2013;5:19-26.
Morava E, van den Heuvel L, Hol F et al: Mitochondrial disease criteria: diagnostic
applications in children. Neurology 2006;67:1823-1826.