GLUCOGENOSIS

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GLUCOGENOSIS
 
Las glucogenosis se deben a la deficiencia de las enzimas que degradan o sintetizan el
glucógeno. Los dos tejidos más afectados son el hígado y el músculo. En el hígado son
frecuentes hepatomegalia, alteración de la regulación de la glucemia en el periodo
posabsortivo y detención del crecimiento. Si el que se afecta es el músculo, hay debilidad,
fatiga, dolor muscular y contracturas cuando el ejercicio es rápido e intenso.
En general, se han descrito glucogenosis hepática, glucogenosis muscular y glucogenosis
generalizada (con manifestaciones hepáticas, musculares y cardiacas).
 
GLUCOGENOSIS HEPÁTICAS
Se dividen en dos grupos de presentación. El primero se caracteriza por hepatomegalia e
hipoglucemia: glucogenosis I por deficiencia en glucosa-6-fosfatasa y déficit de la enzima
desramificante (tipo III), deficiencia de la fosforilasa hepática (tipo II) y déficit de la
fosforilasa cinasa (tipo VIa). El segundo grupo se distingue por la cirrosis hepática y
hepatomegalia y se acompaña de la acumulación de formas anómalas de glucógeno que
pueden ser la causa de la lesión hepatocelular. En este grupo se incluyen el déficit de la
enzima ramificadora (tipo IV) y el de la enzima desramificadora (tipo III). El prototipo en
ambos grupos es la glucogenosis tipos I y III que se describen con mayor detalle.
 
Glucogenosis tipo I: enfermedad de Von Gierke (GSD I) (OMIM
232200, 232220 y 232240)
Generalidades
Las glucogenosis tipo I son un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias producidas
por un defecto genético de algunos de los componentes del sistema enzimático de la
glucosa-6-fosfatasa (EC 3.1.3.9). Hay cuatro subtipos: la glucogenosis tipo Ia, por
deficiencia de glucosa-6-fosfato hidrolasa; glucogenosis tipo Ib, por deficiencia del
transportador de glucosa-6-fosfato; glucogenosis tipo Ic y glucogenosis tipo Id,
posiblemente por deficiencia de los transportadores de la glucosa o del Pi/PP,
respectivamente. Es una de las glucogenosis más frecuentes, con incidencia de 1:100 000 a
1:300 000 recién nacidos. Las más comunes son la glucogenosis I (Ia y Ib), que se
diferencian por medio de la determinación de la actividad enzimática y por el estudio de las
mutaciones genéticas.
Hasta la fecha se han descrito cerca de 56 mutaciones en el gen G6PC de la glucosa-6-
fosfatasa, entre ellas tres mutaciones: R83C, Q347X y 727G → T; son las más frecuentes y
constituyen el 60% de todos los alelos mutados. En las restantes anormalidades, la
frecuencia no llega al 5% e incluso 28 de ellas se han descrito en pacientes únicos. En fecha
reciente se han identificado mutaciones en el gen que codifica al transportador de la
glucosa-6-fosfato en individuos con alguno de los tres subtipos: Ib, Ic y Id, lo que
demuestra que en la glucogenosis tipo I sólo se pueden diferenciar dos subtipos: Ia y Ib.
 
Manifestaciones clínicas
Los síntomas de presentación más comunes son hipoglucemia sin cetosis, hepatomegalia y
retraso del desarrollo. La hiperlactacidemia y la acidosis metabólica son hallazgos
habituales que pueden causar polipnea y febrícula en ausencia de infección. Los pacientes
tienen un fenotipo facial característico con mejillas prominentes e infiltradas (figura 13-9),
aspecto de muñeca y en ocasiones obesidad troncal. En la fase tardía pueden aparecer
xantomas. Es habitual el retraso de la edad ósea y en la maduración con osteopenia u
osteoporosis. Otras alteraciones metabólicas presentes son la hiperuricemia que puede
complicarse con gota, artropatía o nefropatía. Es frecuente la hipertensión arterial. La
afectación hepática de este tipo de glucogenosis se manifiesta por una hepatomegalia
masiva, sin esplenomegalia, debida al depósito de glucógeno e infiltración grasa. Las
transaminasas están levemente elevadas y no hay alteración en ningún otro parámetro
bioquímico de función hepática. La enfermedad no progresa a la cirrosis o la insuficiencia
hepática.
 
FIGURA
13-9
Fenotipo facial “de muñeca” característico en Glucogenosis I. Obsérvese las mejillas infiltradas.
(Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional de Pediatría).
 
 
Diagnóstico
El método más seguro de diagnóstico lo constituye la determinación del valor de actividad
de la glucosa-6-fosfatasa en el hígado. Las determinaciones de glucemia y lactato en ayuno
y las respuestas a la sobrecarga oral de glucosa y la prueba de glucagon (ausencia de
aumento de la glucemia y marcado incremento de la concentración de lactato, ya
basalmente elevado), o las respuestas a la administración de galactosa o fructosa apoyan la
sospecha diagnóstica, pero no posibilitan un diagnóstico definitivo. Es necesario establecer
el diagnóstico enzimático en tejido hepático de forma directa para medir la actividad de la
glucosa-6-fosfatasa “total” y poder distinguir entre los dos subtipos establecidos en la
actualidad de esta glucogenosis: Ia y Ib. En esta deficiencia no se puede determinar el
diagnóstico enzimático mediante células sanguíneas.
 
Glucogenosis tipo III: enfermedad de Forbes o Cori (GSD III)
(OMIM 232400)
La GSD III tiene una prevalencia de 1:100 000 nacidos vivos. La enzima deficiente es la
amilo-1,6-glucosidasa o enzima desramificante (AGL). Se acompaña de afectación
hepática, cardiaca y del músculo esquelético. La enzima desramificadora se integra con dos
sitos catalíticos, uno con actividad de glucosidasa y el otro con actividad
glucanotransferasa.
En la glucogenosis tipo III, la actividad de la amilo-1,6-glucosidasa puede ser deficiente
en el hígado y el músculo. Se han descrito cuatro variantes:
 
Variante IIIa: representa el 85% de los casos afectados con GSD III; hay compromiso
hepático y muscular.
Variante IIIb: el 15% restante tiene esta variante; la enzima sólo se encuentra en el hígado.
Variante IIIc: se demuestra actividad enzimática sólo de la glucosidasa.
Variante IIId: se demuestra sólo actividad de la glucagon transferasa; estas dos variantes
son muy raras.
 
El gen AGL de la enzima desramificante comprende 35 exones.
 
Manifestaciones clínicas
En general, se considera que el cuadro clínico es más leve que el tipo I y con mayor
tolerancia al ayuno prolongado. Las formas tempranas cursan con hepatomegalia,
hipoglucemia cetósica, hiperlipidemia y falla de medro. La hepatomegalia depende del
depósito de glucógeno y la infiltración grasa es mínima o nula. Puede haber hepatomegalia
asintomática o bien progresar hasta cirrosis y carcinoma hepatocelular. Por lo regular, la
hipotonía periférica es leve o ausente en la infancia y se torna más evidente en la vida
adulta. La debilidad muscular empeora con el ejercicio (glucogenosis IIIa).
La mayoría de los pacientes presenta miocardiopatía hipertrófica, aunque muchos pueden
estar asintomáticos. La hipoglucemia cetósica es menor a la de la GSD I y los pacientes
toleran periodos de ayuno más prolongados. Tras el ayuno nocturno no hay aumento de la
glucemia ni del lactato tras la administración de glucagon. Puede haber falla de medro. La
hiperlipidemia no es tan pronunciada como en el tipo I.
 
Diagnóstico
El diagnóstico bioquímico de GSD III se sospecha por hipoglucemia cetósica con ácido
láctico normal. La elevación de las transaminasas en la GSD III es la más pronunciada de
todas las glucogenosis. La relación de esto con la hipoglucemia cetósica hace altamente
probable el diagnóstico bioquímico de GSD III. Los triglicéridos están moderadamente
aumentados.
Se sugiere solicitar la determinación enzimática en leucocitos o bien en biopsia de tejido
muscular o hepático. Si la determinación enzimática es normal en uno de los tejidos, esto no
excluye el diagnóstico. Es aconsejable efectuar siempre el análisis molecular.
En el tipo IIIa, las mutaciones más frecuentes son R864X (10.3%), 3964delT (6.7%),
IVS32-12A >G (5.5%) y R1228X (5.2%). En la GSD IIIb, las mutaciones c.17_18delAG y
c.16C>T en el exón 3 son patognomónicas.
 
Tratamiento
El tratamiento es nutricional y su objetivo es prevenir la hipoglucemia y sus consecuencias.
Se recomienda una dieta rica en proteínas (3 g/prot/día)fraccionada en varias tomas,
además de una infusión nocturna de glucosa a través de una sonda nasogástrica o bien la
administración de almidón crudo de maíz.
 
Glucogenosis muscular
La función del glucógeno en el músculo es la de proporcionar ATP que posibilite la
contracción muscular; las enfermedades por depósito de glucógeno en el músculo son
trastornos energéticos musculares caracterizados por mialgias, intolerancia al ejercicio,
mioglobulinuria y facilidad para la fatiga. En estos grupos se incluye el tipo V (enfermedad
de McArdle), déficit muscular y atrofia, miocardiopatía o ambos, e incluye un déficit
enzimático lisosómico (α-glucosidasa ácida; tipo II) el déficit enzimático de la enzima
desramificadora muscular (tipo IV) y el déficit de la fosforilasacinasa del músculo cardiaco.
 
Enfermedad de McArdle o enfermedad por almacenamiento de
glucógeno tipo V (GSD V) (OMIM 232600)
Es un trastorno del metabolismo del glucógeno muscular relacionado con deficiencia de la
fosforilasa muscular e inicia en la mayoría de los casos antes de los 15 años.
Determinantes moleculares. Aunque se hereda de manera autosómica recesiva, la
mayoría de los pacientes afectados corresponde a varones. El único gen que tiene un nexo
con el trastorno está ubicado en el cromosoma 11q13 y se conoce como PYGM (encoding
glycogen phosphorylase, muscle form).
Manifestaciones clínicas. Los pacientes pueden estar asintomáticos y presentar el cuadro
característico hasta iniciar el ejercicio: calambres, dolor muscular y fatiga. Esto mejora si el
ejercicio disminuye.
El 30% de los pacientes desarrolla debilidad progresiva en los músculos proximales y
pérdida de masa muscular sin dolor ni calambres. La mitad de los pacientes presenta un
episodio de rabdomiólisis y mioglobinuria a lo largo de la vida, pero éstos no ocurren hasta
la segunda o tercera décadas de la vida. Una tercera parte de los enfermos con
mioglobinuria desarrolla insuficiencia renal aguda.