teórico 9 inmuno

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Teórico 9 Inmunología | Sofía Yacovich 
 
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COMPLEJO MAYOR d 
histocompatibilidad 
e 
 Es un grupo de proteínas de membrana. 
 Se descubrió como una secuencia de ADN 
cuyos productos son responsables de la 
aceptación o el rechazo de injertos o tejidos. 
 La región contenía varios genes diferentes 
implicados en el rechazo de injertos por lo que 
se la llamó Complejo Principal de 
Histocompatibilidad (MCH). 
 En humanos se lo descubrió estudiando 
personas que recibieron múltiples transfusiones 
o trasplantes de riñón. 
 Las proteínas que generaban la formación de 
anticuerpos en estos individuos se las 
denominaron Antígenos leucocíticos Humanos 
(HLA) 
-Antígenos= porque son proteínas 
-Leucociticos= porque generalmente la 
persona que había recibido el trasplante o 
transfusión generaba anticuerpos contra 
leucocitos 
 fisiológica de los CMH es mostrar 
péptidos derivados de antígenos proteicos a 
los linfocitos T. Median función yuxtacrina. 
 
 Los genes responsables de sintetizar el CMH 
se ubican en el brazo corto del CROMOSOMA 
6 en donde se encuentran un grupo de genes 
polimórficos que se subdividen en: 
→ codifica proteínas CMH de clase I y 
otras 
- → codifica proteínas CMH de clase II 
- → no están relacionados con el CMH 
Loci de Clase I (HLA-I) 
 Contiene los genes para la cadena pesada 
α del CMH tipo I (HLA-A, HLA-B, HLA-C). Es 
decir, hay 3 genes distintos para la misma 
proteína. La cadena α puede estar formada 
por HLA-A o HLA-B o HLA-C. 
Independientemente de qué gen provenga la 
cadena, cumplen la misma función. 
 Se encuentran los genes de clase I no 
clásicos: HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-H y la 
familia de los genes MIC. (MICA o MICB se 
expresa en células infectadas o cancerígenas) 
 
Loci de Clase II (HLA-II) 
 Contiene los genes para la cadena α y la 
cadena β del CMH tipo II (HLA-DR, HLA-DP, 
HLA-DQ). 
 
 Algunos genes pueden codificar α y otros β, 
es decir, no necesariamente el mismo subtipo de 
gen codifica ambas cadenas. 
 
 
Loci de Clase III (HLA-III) 
 Contiene los genes que codifican para el 
TNF-β, y TNF-α , el componente C2 y C4 del 
complemento, el factor B de la vía alterna del 
complemento y la 21α hidroxilasa, enzima de la 
biosíntesis de las hormonas esteroideas. 
Genes homólogos al CMH 
 
 
 
 
 son genes que mapean en 
otros cromosomas del genoma 
pero tienen homología con los 
genes del HLA tipo I: codifican 
para las moléculas CD1 y para 
el receptor neonatal para la 
porción Fc de la IgG. 
 No están en el cromosoma 6 
 No tienen polimorfismo, 
codominancia ni poligenismo. 
 El CD1 puede presentar 
lípidos, glicolípidos o 
glucopéptidos. 
 
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POLIMORFISMOS: secuencia de los genes distintos 
entre individuos. Esta relacionado al rechazo de 
órganos y tejidos. Existen innumerables posibilidades 
de alelos HLA con diferente secuencia de 
aminoácidos. El polimorfismo existe entre individuos de 
la misma familia, los únicos que poseen alelos 
idénticos son los gemelos univitelinos, 
POLIGENISMOS: hay varios genes y moléculas de 
clase I y II en la superficie de las células. 
 Se refiere a que existe más de un gen para 
codificar una proteína. Por ejemplo, tanto el gen 
HLA-A, HLA-B y HLA-C pueden sintetizar la cadena 
pesada  del CMHI. 
CODOMINANCIA: se expresan genes maternos y 
paternos. 
 Tenemos 6 genes HLA (de clase I y II) sobre la 
membrana de la célula. Por ejemplo, tenemos 3 
genes maternos HLA-A, B y C y 3 genes paternos 
HLA-A, B y C, todos se expresan en la membrana en 
forma de proteínas. 
HLA clase I o CMH-I 
 Genes clásicos para codificar -A, -B y -C. 
 Es un heterodímero, presenta 2 cadenas 
polipeptídicas distintas: 
1. Cadena α→ está codificada en región HLA-I, 
cromosoma 6 (A, B o C). Tiene 3 dominios globulares 
(1, 2 y 3). Los dominios 1y 2 interaccionan 
entre si formando un bolsillo o depresión en donde 
se aloja un pequeño péptido que es presentado a 
la célula T. El dominio 3 es el responsable de 
interactuar con el CD8 del LT. 
2. Cadena β2-microglobulina→ en el cromosoma 
15. Es siempre la misma secuencia de aminoácidos. 
 →Se expresa sobre todas las 
células nucleadas excepto glóbulos rojos, 
sincitio trofoblástico y neuronas 
 
Todos los individuos heterocigotos 
expresan 6 moléculas de clase I sobre 
la superficie de sus células. Contienen 
cadenas α derivadas de los 2 alelos A, 
B y C derivados de sus progenitores. 
HLA clase II o CMH-II 
 Genes DP, DQ y DR 
 todos polimórficas menos DRα 
 Cadena α y cadena β codificadas por 
región HLA-II. 
1. Cadena α→ presenta 2 dominios 1y 2 
2. Cadena β2→ presenta 2 dominios β1y β2. 
-El dominio β2 es el encargado de 
interactuar con el CD4 de los Thelpers. 
-Los dominios 1y β1 interactúan entre si y 
forman el bolsillo en donde se aloja el 
péptido de tamaño mayor. 
 : linfocitos B, monocitos, 
cél. Dendríticas, prec. Eritroides, cél de 
Langerhans, cél de Kuffer, epitelio tímico, 
células T activadas. 
 
Todos los individuos heterocigotos 
expresan muchas moléculas de clase II 
sobre la superficie de sus células. 
Pueden combinar alelos α y β 
provenientes de diferentes 
progenitores 
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Otra función del CMH/HLA 
CMH I 
CMH II 
 
→ Regular la fx del NK a partir del CMH-I. 
Los NK presentan en su membrana dos receptores, uno 
inhibitorio y otro estimulador. 
 El Rc. inhibitorio tiene como ligando al CMH-I que 
mantiene al NK inactivo, por lo que, si una célula sana 
se infecta, deja de expresar el CMH y el NK se activa 
(porque censa que no tiene ligando para su Rc (-) y 
activa sus mecanismos citotóxicos. 
 A su vez, la célula infectada además de disminuir sus 
CMH, aumenta la expresión de ligandos para el Rc (+) 
en su membrana que son moléculas NO clásicas del 
CMH-I (proteínas MIC por ejemplo), que ayudan aun 
más a activar los mecanismos de destrucción del NK. 
 
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Vía de la clase I del CMH 
 
ANTÍGENOS ENDÓGENOS o intracel 
(en el citoplasma de la célula) 
 Antígenos extraños en el citosol: virus o 
microorganismos intracelulares, , 
 microorganismos que escapan del 
fagosoma, 
 proteínas mal plegadas en RE. 
 productos de genes mutados 
1. Si existe alguna proteína recién sintetizada 
pero mal plegada, o proteínas dañadas por 
estrés celular o antígenos intracelulares, estos 
son marcados por una Ubiquitina y así se 
dirigen a un Proteosoma 
Proteosoma: es un complejo multiproteico de 
28 subunidades que realiza la función de 
degradar proteínas citosólicas marcadas con 
Ubiquitina. Es activado por IFN-. 
2. El Proteosoma degrada estas proteínas 
ubicuitinadas en péptidos. 
3. Simultáneamente, en el RER se está 
sintetizando un CMH de clase I→ la 
información para la síntesis de la cadena  y 
ß2 microglobulina llegan por medio de 2 
ARNm que se traducen en los ribosomas y 
producen dichas cadenas. Ambas cadenas 
se dirigen al RE en donde 2 proteínas 
chaperonas Calnexina y Calreticulina se 
encargan de ensamblar ambas cadenas y 
formar asi el CMH-I. 
 
4. Los péptidos generados en el Proteosoma 
pasan al RE con la ayuda de una proteína 
llamada TAP (transportador asociado al 
procesamiento del antígeno) : 
TAP: es un canal que se localiza en la membrana 
del RE y permite la entrada de los péptidos 
citosólicos al RE. 
5. Dentro del RE, la proteína TAP se asocia a una 
proteína llamada Tapasina. La Tapasina lleva 
el transportador TAP junto con los péptidos 
hacia las moléculas de clase I de CMH. 
6. Los péptidos se ubican en el bolsillo del CMH 
I (entre 1 y 2) 
7. El complejo péptido-CMHI se dirigen al 
Aparato de Golgi en donde son empaquetados 
en vesículas y luego se transportan al citoplasma 
y se expresan en la superficie celular8. Una vez expresado, el complejo péptido-
CMHI puede ser reconocido por un linfocito 
CD8+ especifico frente al antígeno peptídico. 
Presentación cruzada 
Algunas células dendríticas tienen la capacidad 
de capturar e ingerir células infectadas por virus 
o células tumorales y presentarlos por complejos 
CMH I. 
Los fagosomas con antígenos ingeridos se unen 
al RE y los péptidos desde aquí pasan al citosol 
por vías poco definidas donde son degradados 
e internalizados por las proteínas TAP 
nuevamente al RE. 
 
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Es decir, pueden haber péptidos intracelulares presentados por CMH2 o péptidos endocitados presentados 
por CMH1. Las causas pueden ser: 
 Fagocitosis de una célula infectada por virus o células tumorales= ambos son de origen intracelular 
(endógeno) pero al ser capturados por fagocitosis serán presentados por un CMH2. 
 Endocitosis de una bacteria que escapa del endosoma= la bacteria va a alojarse en el citoplasma 
de la célula, pasa a ser un antígeno intracelular (endógeno) presentado por CMH1. 
Vía de la clase II del CMH 
 
ANTÍGENOS exógenos o extracel 
(que fueron endocitados) 
 Antígenos proteínicos que fueron 
capturados en el LEC por CPA como células 
dendríticas, macrófagos o LB y los 
interiorizaron en endosomas. 
1. Las proteínas interiorizadas son 
degradas por proteasas que se 
encuentran en el endosoma generando 
péptidos. 
2. Las cadenas  y ß de las moléculas de 
la clase II del MHC se sintetizan de forma 
coordinada y se asocian entre sí en el RE 
con la ayuda de las proteínas Calnexina 
y Calreticulina. 
 
3. Este CMH2 recién sintetizado se transporta 
al endosoma con una proteína asociada, la 
cadena invariante que se ubica en la 
hendidura o bolsillo de unión al péptido. 
Esta cadena invariante o CLIP se ubica 
en el bolsillo para impedir que se unan 
péptidos de origen intracelular (se deben 
unir al CMH1 porque son de origen 
endógeno) 
4. dentro de la vesícula endosómico, la cadena 
invariante se separa del CMH2 por la acción 
de enzimas lisosomales y así los péptidos 
antigénicos se pueden ubicar en el bolsillo. 
5. El complejo péptido-CMH2 se dirige a la 
membrana celular y se expresa en la superficie 
de las CPA en donde puede ser reconocido 
por linfocitos T CD4+ específicos frente al 
antígeno 
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HLA tipo I no clásicos 
HLA-E: se expresa en todos los tejidos y 
células, se une a péptidos derivados de virus, 
es ligando del receptor inhibitorio y de un 
receptor activador de la citotoxidad de los 
NK. La interacción con estos receptores 
puede modular las respuestas citotóxicas de 
los NK. 
HLA-G: se expresa fundamentalmente en la 
interfaz maternofetal (células del 
sincitiotrofoblasto) y en las células epiteliales 
subcapsulares del timo. 
 
 Su expresión en la placenta desempeña un 
papel importante en los fenómenos 
inmunitarios que regulan la gestación y en 
el timo estaría relacionada con la selección 
del repertorio de células T 
FAMILIA DE GENES MIC: se presenta en 
células del linaje epitelial, fibroblastos, 
queratinocitos y células endoteliales. Son 
ligandos para el receptor activador de 
citotoxicidad de los NK, linfocitos T CD8 y 
linfocitos T γδ. 
 Su expresión aumentada se observa por 
estímulos genotóxicos o infección por 
microorganismos intracelulares. 
 
Genes homólogos al CMH 
CD1: No son moléculas polimorfas y se encuentran 
codificadas en genes diferentes. 
 Las moléculas están formadas por una cadena α 
que se asocian a una cadena β2 microglobulina, 
por lo que se conserva una estructura típica de las 
moléculas de clase I. 
 Los dominios α1 y α2 forman una canaleta de 
unión al antigeno donde solo pueden acomodar 
lípidos o péptidos hidrófobos con residuos polares 
que protruyen fuera de la ranura y pueden 
presentarlos a los NKT y linfocitos T γδ. 
 Se expresan en células dendríticas y monocitos. 
 
RECEPTOR NEONATAL PARA EL 
FRAGMENTO Fc DE LA IgG: Media 
la transferencia transplacentaria de 
las IgG, la transferencia de IgG de la 
leche a través del intestino delgado 
del neonato y incrementa la vida 
media sérica de la IgG. 
 
 
Células presentadoras de antígenos 
 (CPA) 
 
Células dendríticas Macrófagos Linfocitos B 
Actividad 
endocítica 
Muy alta (inmaduras) Alta Media 
Propiedades 
migratorias 
Desde el tejido inflamado 
hacia el ganglio 
No emigran desde el 
tejido inflamado 
No suelen 
encontrarse en 
tejidos inflamados 
Expresión de 
CMH II y 
CD80/CD86 
Baja (inmadura) 
Muy alta (maduras) 
Baja (no estimulados) 
Alta (activados) 
Baja (no 
estimulados) 
Alta (activados) 
Capacidad de 
activar linfocitos 
T 
Activan linfocitos T vírgenes, 
en OL2° y a los efectores en 
los tejidos periféricos 
Activan linfocitos T 
efectores en tejidos 
periféricos 
Activan linfocitos 
Thf en los OL2° 
 
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Células dendríticas 
Las CD están en órganos linfáticos, en epitelio 
de la piel y los sistemas digestivos y respiratorios, 
y en el intersticio de la mayoría de los órganos 
parenquimatosos. 
Surgen de precursores en médula ósea y se 
relacionan con la línea de los fagocitos 
mononucleares. 
Se distinguen: 
-CD tradicionales: al activarse por el encuentro 
con microbios en los tejidos, maduran y migran 
a los ganglios linfáticos donde inician la 
activación de linfocitos T. son CPA profesionales. 
-CD plasmocitoides: se encuentran en sangre y 
en pequeño número en órganos linfáticos, su 
función es la secreción de INF de tipo I en 
respuestas virales. NO son CPA profesionales. 
 
INMADURAS MADURAS 
Ubicación Tejidos 
periféricos 
OL2 
Capacidad 
endocítica 
Alta Baja 
Capacidad de 
procesamiento 
Alta Baja 
Moléculas 
coestimuladoras de 
clase I y II del CMH 
Expresión baja Expresión 
alta 
Capacidad de 
presentar antígenos 
a los linfocitos T 
vírgenes 
Baja Alta