Farmacología adrenegica

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CATECOLAMINAS
 Las catecolaminas son un grupo de sustancias que incluyen la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina, las cuales son sintetizadas a partir del aminoácido tirosina. Contienen un grupo catecol y un grupo amino.
 Las catecolaminas pueden ser producidas en las glándulas suprarrenales, ejerciendo una función hormonal, o en las terminaciones nerviosas, por lo que se consideran neurotransmisores. El precursor de todos ellos es la tirosina, que se usa como fuente en las neuronas catecolaminérgicas (productoras de catecolaminas).
SÍNTESIS DE CATECOLAMINAS
L-TIROSINA ESTÁ PRESENTE EN EL EC.
METABOLIZADA POR CÉLULAS CATECOLAMINÉRGICAS POR TIROSINA HIDROXILASA CITOSÓLICA. -METILTIROSINA LA BLOQUEA, USO EXPERIMENTAL.
DOPA DECARBOXILASA ESTÁ EN TODAS LAS CÉLULAS, CITOSÓLICA.
DOPAMINA BETA HIDROXILASA (DBH). SE LIBERA EN LOS TERMINALES SIMPÁTICOS Y SE USA COMO ÍNDICE DE ACT. SIMPÁTICA. INHIBIDA POR DISULFIRAM Y QUELANTES DE COBRE.
PNMT SE ENCUENTRA SÓLO EN MÉDULA ADRENAL, INDUCIDA POR CORTISOL.
Síntesis de catecolaminas
Tirosina-hidroxilasa 
TIROSINA
L-DOPA
DOPAMINA
NORADRENALINA
ADRENALINA
Descarboxilasa 
Dopamina-b-hidroxilasa 
N-metiltransferasa
LIBERACIÓN DE NORADRENALINA
La noradrenalina es liberada desde los gránulos en los terminales simpáticos y se recapta luego de ser unida por el receptor. El contenido en los tejidos se correlaciona con inervación simpática. Tiempo de recambio 5-15 horas.
La liberación depende de calcio y está directamente relacionada con los potenciales de ación del botón sináptico.
La liberación es modulada por receptores pre-sinápticos, feed-back negativo. El bloqueo alfa aumenta la liberación hasta 10 veces. Efecto similar por fármacos que inhiben la recaptación.
RECAPTACIÓN Y METABOLISMO DE CATECOLAMINAS
LA ACCIÓN DE LA NE TERMINA CON LA RECAPTACIÓN.
LAS CATECOLAMINAS CIRCULANTES SE DEGRADAN MÁS LENTAMENTE EN TEJIDOS E HÍGADO.
2 MECANISMOS DE RECAPTACIÓN LLAMADOS UPTAKE 1 Y UPTAKE 2, CORRESPONDIENTES A NEURONAL Y EXTRANEURONAL.
UPTAKE 1 ES RELATIVAMENTE SELECTIVO PARA NE. UPTAKE 2 TAMBIÉN RECAPTA ADRENALINA E ISOPRENALINA.
EXISTEN INHIBIDORES PARA LOS SISTEMAS DE TRANSPORTE.
UPTAKE 1 Y 2
METABOLISMO DE CATECOLAMINAS
DOS ENZIMAS PRINCIPALES:
MONOAMINO-OXIDASA (MAO)
CATECOL-O-METILTRANSFERASA (COMT)
METABOLISMO DE CATECOLAMINAS
METABOLISMO DE CATECOLAMINAS
COMT:
METILACIÓN DE UNO DE LOS GRUPOS OH PARA DAR COMO PRODUCTO UN METOXI-DERIVADO
SE ENCUENTRA AMPLIAMENTE DISTRIBUÍDA EN TEJIDO NERVIOSOS Y OTROS TEJIDOS.
ACTÚA SOBRE LAS CATECOAMINAS Y TAMBIÉN LOS PRODUCTOS DE LA ACCIÓN DE LA MAO.
AL ACTUAR SOBRE DOMA (3 METOXI, 4 DIHIDROXIMANDELICO) GENERA EL ÁCIDO VAINILIL MANDÉLICO, PRINCIPAL METABOLITO DE NOREPINEFRINA Y EPINEFRINA.
METABOLISMO DE CATECOLAMINAS
EN LA PERIFERIA NI MAO NI COMT SON LAS PRINCIPALES RESPONSABLES DE TERMINAR CON LA ACCIÓN DE LAS CATECOLAMINAS. LA MAYORÍA DE LA ADRENALINA ES RECAPTADA Y METABOLIZADA POR COMT.
EN EL SNC EL METABOLISMO DEPENDE DE LA ACCIÓN DE MAO, LOS ALDEHÍDOS SE REDUCEN A ALCOHOLES. EL PRINCIPAL PRODUCTO DE DEGRADACIÓN ES EL MOPEG, UN DERIVADO ETILENGLICOL.
MOPEG ( 3,4 DIHIDROXIFENILETILENGLICOL) TAMBIÉN SE PUEDE MEDIR EN LA ORINA.
METABOLISMO DE CATECOLAMINAS, EXCRECIÓN VMA
FISIOLOGÍA DE RECEPTOR ADRENERGICO
Clasificación
Alfa 
Alfa 1
Alfa 2
Beta
B1
B2
B3
FISIOLOGÍA DE RECEPTOR ADRENERGICO
Relación con proteína G
7 subunidades 
Unidad alfa activa GTP (alterando Beta y gama)
Receptores Adrenérgicos
Postsinápticos: 1, b1, b2 
Presinápticos: 2
FISIOLOGÍA DE RECEPTOR ADRENERGICO
Adrenorreceptor y proteína G
Alfa 1: G1: activa fosfolipasa
Alfa 2: Gi: inhibe adenilato-ciclasa
Beta: GS: activa adenilato-ciclasa 
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RECEPTOR A1 ADRENÉRGICO, TRANSDUCCIÓN
RECEPTOR A2 Y B ADRENÉRGICO, TRANSDUCCIÓN.
FISIOLOGÍA DE RECEPTOR ADRENERGICO
Receptor Alfa 1 
Musculo liso, musculo ciliar, pulmón, útero, corazón
A 1
activación
Fosfolipasa C
Ca intracel
Contracción muscular
FISIOLOGÍA DE RECPTOR ADRENERGICO
Alfa 2
Plaquetas, hígado, páncreas, pulmón (vasculatura), riñón, ojo. 
A 2
activación
Adenil ciclasa
Ca intracel
No liberación de noradrenalina
FISIOLOGÍA DE RECEPTOR ADRENERGICO
Beta 1 
Cardiaco (nodo AV, ventriculares) 
B1 
activación
Protein cinasa dependiente de AMPC
Ca intracel
Troponina I
Efecto: cronotropicos e
Inotropico positivo
FISIOLOGÍA DE RECEPTOR ADRENERGICO
Beta 2 
Musculo liso y glándulas, tejido cardiaco ( 30-40% auriculares y 15 % ventriculares)
Broncodilatación
Vasodilatación 
Relajación uterina 
Beta 3
Vesícula biliar, tejido adiposo, cerebro. 
Lipogénesis
termogénesis
PRINCIPALES EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
RECEPTORES :
1: CORAZÓN (INOTROPISMO Y CRONOTROPISMO +). RELAJACIÓN DEL MÚSCULO LISO GASTROINTESTINAL Y LIPÓLISIS.
2: MÚSCULO LISO EN MUCHOS ÓRGANOS (RELAJACIÓN) BRONCODILATACIÓN, VASODILATACIÓN, RELAJACIÓN MÚSCULO LISO VISCERAL, GLUCOGENOLÍSIS HEPÁTICA Y TEMBLOR MUSCULAR.
3: METABOLISMO, TERMOGÉNESIS.
RECEPTORES :
1 POSTSINÁPTICOS : VASOCONSTRICCIÓN, RELAJACIÓN DEL MÚSCULO LISO
 GASTROINTESTINAL, SECRECIÓN SALIVAL Y GLUCOGENOLÍSIS HEPÁTICA
2 PRESINÁPTICOS: INHIBICIÓN DE LA LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES (NA Y ACH) AGREGACIÓN PLAQUETARIA.
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RECEPTORES ADRENERGICOS 
 1 
SEGUNDOS MENSAJEROS:	IP3, DAG
 AGONISTAS: FENILEFRINA, METOXAMINA
 2
SEGUNDO MENSAJERO		cAMP
 AGONISTAS: CLONIDINA
 

SEGUNDO MENSAJERO cAMP
 AGONISTA NO-SELECTIVO: ISOPROTERENOL
 
1 
AGONISTA SELECTIVO : DOBUTAMINA 
2
AGONISTA SELECTIVO: SALBUTAMOL, FENOTEROL, SALMETEROL
 
D1
AGONISTA : DOPAMINA
SEGUNDO MENSAJERO: cAMP 
Receptor presináptico a-2
Señal para frenar (STOP) la liberación de Noradrenalina (NA)
SNA
Receptores 1: localización y respuestas
Músculo liso vascular: constricción arteriolas pequeñas.
Otros músculos lisos: Constricción de 
Dilatador del iris: midriasis
Trígono y esfínteres
Próstata y conducto deferente 
Glándulas secretoras de moco: inhibición de las secreciones nasal y bronquial 
Corazón: Estimulación de la función cardíaca: inotropismo y cronotropismo (+)
Músculo esquelético: Incremento de la contractilidad; aumento del temblor (b2).
Grasa: lipólisis ( ácidos grasos circulantes, ¿2? )
SNA
Receptores 1: localización y respuestas
Músculo liso vascular: relajación arteriolas grandes (muscular, coronarias) y venas
Músculo liso bronquial: relajación 
Utero: relajación musculatura uterina (a término).
Hígado: Glucogenólisis (Glicemia).
Páncreas: estimula la secreción de insulina 
SNA
Receptores 2: localización y respuestas
EFECTOS MEDIADOS POR DIFERENTES ADRENORECEPTORES
TEJIDO
1
2
1
2
 
 
 
 
 
Músculo liso
 
 
 
 
Vasos sanguíneos
Constricción
Constricción
 
Dilatación
Bronquios
Constricción
 
 
Relajación
T.G.I.
 
 
 
 
No esfínter
Relajación
(hiperpolarización)
 
Relajación
(no hiperpolariz)
 
Esfínter
Contracción
 
 
Relajación
Útero
Contracción
 
 
Relajación
Vejiga
 
 
 
 
Detrusor
 
 
 
Relajación
Esfínter
Contracción
 
 
 
Músculo ciliar
 
 
 
Relajación
Corazón
 
 
(+) Frecuencia
 
Músc Estriado
 
 
(+) Fuerza
Temblor
Hígado
Glucogenólisis
Liberación de K+
 
 
Glucogenólisis
Tejido Adiposo
 
 
Lipólisis
 
Term nerviosas
 
 
 
 
Adrenérgica
 
(-) Liberación
(+) Liberación
 
Colinérgica
 
(-) Liberación
 
 
Glándula salival
Liberac de K+
 
Secrec. amilasa
 
Plaquetas
 
Agregación
 
 
Mastocitos
 
 
 
(-) Histamina
 
 
 
 
 
2° Mensajeros
IP3 DAG
AMPc
AMPc
AMPc
 
 
 
 
 
	Receptor	Tejido	Acciones
	Alfa 1	Músculo liso vascular inervado
Músculo dilatador pupilar.
Músculo liso pilomotor
Corazón	Contracción
Inótropo positivo
	Alfa 2	Receptor post-sináptico SNC.
PlaquetasTerminales adrenérgicos y colinérgicos.
Adipocitos
Algunos lecos vasculares	Múltiples en SNC.
Agregante
Vasoconstrictor
Inhibe lipolisis
	Beta 1	Corazón	Inótropo y Cronótropo positivo
	Beta 2	Músculo liso bronquial, uterino vascular (lecho esquelético).
Músculo esquelético.
Hígado.	Relajación músculo liso
Estimula captación de potasio
Activa glucogenolisis
	Beta 3	Adipocitos	Lipólisis
	D1
D2	Músculo liso vascular
Terminal sináptico	Vasodilatador renal
Modula liberación de neurotransmisor
Drugs in sport acting on the b-adrenergic system British Journal of Pharmacology (2008) 154 584–597
 La clasificación de catecolaminas y de los fármacos simpaticomiméticos incluye a todos los de acciones directa, indirecta o mixta. 
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Los simpaticomiméticos de acción directa 
Ejercen su actividad de manera directa en uno o más de los receptores adrenérgicos; también pueden mostrar extraordinaria selectividad por un tipo específico de receptor ( como el caso de la fenilefrina por el receptor α1, y la terbutalina por el receptor β2) por poseer mínima o nula selectividad y actuar en varios tipos de receptores ( como sería el caso de la adrenalina que actúa en los receptores α1, α2, β1, β2 y β3; la noradrenalina por los receptores α1,α2 y β1). 
 Los fármacos de acción indirecta mejoran la disponibilidad de la noradrenalina o la adrenalina para estimular a los receptores adrenérgicos, objetivo que se logra en varias formas:
Simpaticomiméticos de acción mixta
 a aquellos que de manera indirecta liberan noradrenalina y que en forma directa activan los receptores como la efedrina o la dopamina).
Al liberar o desplazar a la noradrenalina de las varicosidades de nervios simpáticos.
Al bloquear el transporte de la noradrenalina al interior de las neuronas simpáticas (como el caso de la cocaína).
Al bloquear las enzimas metabolizantes como la monoaminooxidasa (MAO) por ejemplo pargilina o la catecol-O-metiltransferasa (COMT) como el entacapone.
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Agonistas adrenérgicos 
De acción indirecta
De acción mixta
De acción directa
selectivos
 No selectivos
 Agentes 
liberadores
Inhibidores de 
captación 
Inhibidores de MAO/
COMT
Cocaína
Pargilina
Entacapone
Las respuestas no son aplacadas por la administración previa de reserpina o guanetidina.
Oximetazolina α1 α2
Isoproterenol β1 β2
Adrenalina α1 α2 β1 β2 β3 
Noradrenalina α1 α2 β1
Fenilefrina α1 Clonidina α2
Dobutamina β1
Terbutalina β2
Anfetamina Tiramina
efedrina (agente con acción en α1 α2 β1 β2 y libera Nad)
Dopamina
 α1, α2, D1, libera Nad
Las respuestas disminuye con la administración previa de reserpina o guanetidina.
Las respuestas son anuladas por la administración previa de reserpina o guanetidina.
AGONISTAS ADRENERGICOS
Agonistas de Ax directa:
No selectivos  Ad (α1, α2, β1, β2, β3)
			 Nad (α1, α2, β1> β2)
Agonistas β:
No selectivos  Isoproterenol (β1, β2)
Selectivos β1  Dobutamina
Selectivos β2:
Salbutamol
Fenoterol
Metaproterenol
Terbutalina
Ritodrina
Formoterol
Salmeterol
Clenbuterol
De acción intermedia
De acción larga
AGONISTAS ADRENERGICOS
Agonistas del receptor α:
Selectivos α1  Metoxamina
 Fenilefrina
 
Selectivos α2 		  Clonidina
(Ax. Central Presinápticos) α metildopa
Otros: Nafazolina, tetrahidrozolina, oximetazolina (afinidad principalmente en alfa 1).
CLASIFICACION DE ACUERDO A SU ESTRUCTURA QUIMICA
Derivados de las catecolaminas
Adrenalina o Epinefrina
Noradrenalina 
Isoproterenol o Isoprenalina
Orciprenalina 
Dopamina
Dobutamina
2) Derivados de las no catecolaminas
a) Derivado fenolaminas:
 Fenilefrina
 Etilefrina
 Metoxamina
 Isoxsuprina
 
b) Derivado fenilaminas:
efedrina
Dietilpropion
Fenproporex
Mazindol
Dexfenfluramina
Sitios de Acción de drogas sobre la transmisión de las Catecolaminas