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A n t ic o n c e p t iv o s o r a l e s , r ie s g o s y b e n e f i c i o s . C o n t r o v e r s ia s e n la ev id en c ia 73 Luz Ángela Torres F * William Darío García G. La decisión sobre el número de hijos, la frecuencia y el mo mento para tenerlos ha sido la base para la aceptación inter nacional de los derechos sexuales y reproductivos. La anticoncepción hormonal ha sido denominada uno de los "inventos revolucionarios del siglo XX" por su impacto no sólo sobre su objetivo inicial de prevención del embarazo, sino por to das las consecuencias sociales, culturales, pobladonales, religio sas y sobre la salud de la mujer, a corto, mediano y largo plazo. Sin embargo, desde el inicio de la anticoncepción oral combi nada hacia 1960, con más de 40 años de uso en los que se ha po dido establecer una larga lista de beneficios no relacionados con la prevención del embarazo, aún persisten riesgos no esclareci dos por la evidencia médica aunque establecidos inicialmente a altas dosis de estrógenos y progestinas (1). Esta evidencia gene ralmente se inclina a favor de la anticoncepción puesto que los riesgos conocidos y/o asociados al embarazo, generalmente su peran los atribuidos al uso continuo de la píldora anticonceptiva de los cuales se han descrito isquemia miocárdica, accidentes cerebrovasculares, embolismo pulmonar en mujeres jóvenes. De hecho, una de las grandes dificultades a las que se en frenta el análisis epidemiológico es el cambio rápido en las concentraciones y tipos de preparados contenidos en las píldo ras; desde 1970 se inició un cambio en la dosificación de los an ticonceptivos orales sin modificar su efectividad con el fin de reducir los riesgos potenciales, además, los efectos colaterales asociados a los anticonceptivos orales combinados (AOC) va rían directamente al ser modificadas dichas variables (2). Otro punto que limita la información es el tipo de estudios a los que no se puede someter la población al hablar de una tecnología que provee protección específica contra el embarazo, evento que per se implica grandes riesgos para la salud de la mujer. Dentro de las condiciones médicas en las que se tiene mayor información y controversia como son pacientes con factores de riesgo cardiovascular, modificación de niveles de lípidos y tolerancia a la glucosa que varía según niveles de progestinas, se revisaron estudios en tromboembolismo venoso, accidente cerebrovascular, morbimortalidad car diovascular y el riesgo de cáncer ginecológico en mujeres que usan contraceptivos orales que contienen entre 20-50 microgramos de etinilestradiol. Al abordar la presente revisión, debemos recordar que la píl dora anticonceptiva a través de su desarrollo y uso continuado ha presentado cambios en su dosificación, recientemente se ha implementado una clasificación según orden generacional (pri mera, segunda, tercera y recientemente cuarta generación) espe cialmente en las progestinas sintéticas (ver cuadro 1) (3), se sabe que la prevalencia en el uso de ACO en Sur América alcanza el 17,1%, en Colombia, para el año 2000, era de 11,8% (4). P r o g e s t i n a s s i n t é t i c a s e m p l e a d a s e n a n t ic o n c e p t iv o s h o r m o n a l e s o r a l e s £ Derivados de progesterona 17 acetoxi progesterona I a generación i Acetato de clormadinona Acetato de Ciproterona Acetato de nomegestrol Progestinas Derivados de testosterona 19 nortestosterona I a generación i Noretisterona I Acetato de no- noretisterona Diacetato de etinodiol 2da generación i Levonorgestrel I Norgestimato Acetato de Medroxiprogesterona Linestrenol N orelgestromín Dienogest Derivados de espi- ronolactona 4ta generación Drosperinona GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA BASADAS EN LAS NUEVAS EVIDENCIAS T Los ACO han demostrado, además de su efecto contracepti vo, otros efectos asociados los cuales han sido investigados: efectos benéficos en la regularización del ciclo menstrual, dismenorrea, endometriosis, síndrome premenstrual, hi- perandrogenismo, enfermedad benigna de mama, tumores ováricos, miomatosis y cáncer (1-5). A continuación se reporta la evidencia existente en el uso de ACO (5): D ism enorrea: es la más común de las afecciones asociadas al ciclo menstrual con prevalencia de 50-90% en mujeres jóve nes, causa de ausentismo escolar y laboral con pérdida en la productividad hasta de dos billones de dólares anualmente; el incremento en nivel de prostaglandinas está asociado a la actividad miometrial causante de dolor, un estudio aleato rizado demostró una disminución de la prevalencia de dis menorrea de 56% a 39% en mujeres entre 17-45 años luego de 6 meses de uso. M enorragia: aproximadamente 10% de las mujeres sufre sangrados superiores a 80 mi por ciclo, aumentando según edad, incrementando incidencia de anemia ferropénica e histerectomía; se ha demostrado una reducción en magni tud del sangrado alrededor de 43% con el uso de ACO de baja dosis, además existen estudios que reportan una reduc ción de 87%, comparado con placebo (45%), en conclusión la mayoría de mujeres con uso continuo de ACO ha reportado una reducción en las complicaciones asociadas a la mens truación, y 99% cambios en su calidad de vida (6). E ndom etriosis : los anticonceptivos orales de sólo progesti- na o combinados con estrógenos, comparados con otros tra tamientos (danazol, análogos GnRH) son mejor tolerados, menos costosos, y pueden ser usados a largo plazo; es el único tratamiento que permite sangrado mensual. La dismenorrea es el síntoma predominante en esta en fermedad, las mujeres con administración continua de ACO pueden beneficiarse de su uso cíclico, existe reportada una disminución del dolor según evaluación realizada a partir de el uso de la escala visual análoga (mayor puntaje 100) desde 75 a 31 (Vercellini et al, 2003) (5). El efecto in vitro en la regulación del crecimiento celular endometrial ha sido estudiado por Meresman (2002) con biopsias tomadas de 13 mujeres con endometriosis y 13 controles donde se observó apoptosis del endometrio por las hormonas esteroideas y expresión de genes regulado res identificados como el proto-oncogen Bcl2 que bloquea la apoptosis, y la proteína Bax que limita la actividad, una relación Bcl2/Bax predetermina la actividad apoptótica. Los ACO son efectivos en el control del dolor en aproximada mente 3 de 4 mujeres afectadas por endometriosis. Tabla 1. Medicamento Tiempo administración Disminución de dolor (%) ACO1 Administración por 6 meses 74% ACO2 Administración por 12 meses 70% AMP 150mg/3 meses por 12 meses 90% 'Desogestrel 0,15 mg + EE 0,02 mg 2 Gestodeno 0,75 mg + EE 0,03 mg AMP: Acetato de medroxiprogesterona. Síndrom e premenstrual: durante la vida reproductiva, alrede dor de 80-90% de las mujeres experimentan síntomas como mastalgia, constipación, acné asociado al ciclo menstrual. El termino debería ser reservado a una constelación de síntomas, entre ellos de origen psiquiátrico, que generan la mayor inter ferencia con la actividad diaria y las relaciones interpersonales, generalmente aparece en la fase lútea del ciclo menstrual. Existen nuevos ACO que contienen una nueva proges- tina llamada "Drospirenona" la cual posee efectos diuréti cos y contribuye a la disminución de los síntomas en la fase lútea. En un estudio realizado en 2001 por Freeman et al, se involucraron 82 mujeres con este síndrome a las cuales se les adiciona ACO que contenía drospirenona y EE y se encontró una disminución de los síntomas en la fase lútea comparadas con el grupo placebo. Para las pacientes con síntomas moderados de la enferme dad los ACO son indicados y más baratos que los inhibidores en la receptación de serotonina utilizados, pero para los sínto mas severos otros tratamientos más específicos son requeridos. M o r t a l id a d a s o c ia d a c o n e l u s o d e ANTICONCEPTIVOS ORALES Los anticonceptivos orales han sido usados por más de 40 años,y en su mayoría están constituidos por una prepara ción estrógenos/progestina; las usuarias son mujeres sanas con una baja incidencia de enfermedades importantes inclu yendo cardiovasculares. En respuesta a esto se han desarro llado ACO de dosis baja a partir de los años 60 y de igual forma se han estudiado sus efectos a corto y largo plazo in cluyendo su uso hasta por 10 años (1-7). Dentro de los factores que pueden intervenir en la rela ción de anticonceptivos orales y mortalidad son edad, pari dad, clase social y el hábito de fumar, el último de los cuales aumenta notoriamente el riesgo de muerte espacialmente de origen cardiovascular (tabla 2) (3). Tabla 2. Riesgo relativo de muerte por infarto de miocardio en fu madoras y no fumadoras con uso de ACO. Uso de ACO Territorio Rr- no fumadoras Rr- fumadoras No usuarias Europa 1,0 8,0 Usuarias Europa 16,4 71,4 Garza F Joseu, et al. Anticonceptivos orales combinados y enferme dad cardiovascular; Perinatol reproduc hum 2006; 20: 98-111 (3). Se ha reportado que el riesgo de muerte por todas las cau sas fue similar en usuarias y no usuarias de anticonceptivos orales (RR=1,0, 95% intervalo de confianza 0,9 a 1,1; P= 0,7) y el riesgo de muerte para causas específicas no difiere sig nificativamente en los dos grupos (1). Entre las usuarias el riesgo relativo de muerte por infar to de miocardio varía desde 0,9 hasta 5, en el estudio de la OMS realizado en 21 centros alcanza un RR 5,0 (2,5-9,9 IC 95%) cáncer de ovario fue de 0,8 (0,69 1,01; P=0,01) con un efecto protector de 40% que persiste por 10 años, en cáncer de endometrio el riesgo relativo de muerte fue 0,2 en los 30 años siguientes, de cáncer cervical 2,5 (1,1 a 6,1; P=0,04), y de enfermedad cerebrovascular específicamente hemorra gia subaracnoidea (1,1 a 7,8; IC 95%) (3). 516 PARTE IV 7 3 / ANTICONCEPTIVOS ORALES, R IE SG O S Y BEN EFICIO S. CONTROVERSIAS EN LA EVIDENCIA T En conclusión, se ha visto que los anticonceptivos orales tienen efectos en la mortalidad que se mantienen hasta 10 años después de abandonar su uso, no se han encontrado nuevas diferencias en el riesgo de aparición en cáncer de ova rio y de cérvix, sin embargo, se recomienda antes de prescri bir anticonceptivos hormonales definir los posibles factores de riesgo asociados, individualizando a cada paciente sabien do que aumenta el riesgo de muerte cardiovascular. T r o m b o e m b o l i s m o v e n o s o A principios de 1960 se reportó un caso de muerte por trom bosis venosa y embolismo pulmonar en una mujer que uti lizaba este método de control de natalidad, luego el infarto de miocardio y el ACV fueron asociados al uso de ACO; esto llevó al estudio de ACO con baja dosis de estrógeno que era considerado seguro; recientemente este concepto ha cambiado y se ha encontrado asociación también con la concentración de progestinas incluyendo las de tercera ge neración. Es bien conocido que todas las combinaciones de ACO producen un efecto procoagulante leve entre las usua rias, hay incremento en la producción hepática de factores de coagulación VII, X y fibrinógeno (1-8). El riesgo relativo de tromboembolismo venoso asociado al uso de ACO no parece variar con la edad pero la inci dencia de enfermedad tromboembólica sí varía con la edad, aunque la presencia de venas varicosas puede aumentar el riesgo de trombosis, las usuarias de ACO no tienen aumen tado el riesgo en comparación con las no usuarias. Las mujeres con defectos hereditarios de la coagulación (mutación del factor V de Leiden, deficiencia de proteína C y S o defecto de antitrombina III) aumentan el riesgo de tromboembolismo asociado al uso de esta medicación; las usuarias con mutación del factor V de Leiden tienen un ries go relativo de 35 (7,8-154 IC 95%) en desarrollar trombosis venosa profunda (3). Evidencia actual informa una clara relación entre trom boembolismo venoso y la dosis de etinilestradiol, el riesgo relativo está incrementado 3 a 6 veces en mujeres jóvenes sin factores de riesgo que usan ACO con menos de 50 micro- gramos de EE en comparación con las no usuarias iniciado durante el primer año sin efecto posterior al suspenderlo. El riesgo absoluto atribuido al uso de ACO de tercera ge neración es 1 por 1.000 usuarias durante el primer año. Ningún estudio ha demostrado que los ACO con ultra- bajas dosis de etinilestradiol haya disminuido el riesgo de tromboembolismo venoso cuando es comparado con fór mulas de 30-35 microgramos de EE (8). Un comité de expertos de la OMS concluyó en 1998 que las usuarias de ACO tienen un riesgo de trombosis venosa que es 3 a 6 veces más que las no usuarias. La OMS, en 2005, no recomienda el uso de ACO en pa cientes con historia personal o familiar de trombosis venosa y embolia pulmonar así como en pacientes con alteraciones trombogénicas hereditarias. La reducción en la dosis de estrógenos ha tenido efectos limitados en la reducción del riego de trombosis venosa, la prescripción prudente de estos medicamentos en mujeres con factores de riesgo asociados ayuda a prevenir los episodios de trombosis, además, el efecto benéfico de los ACO de ter cera generación que teóricamente tiene sobre el perfil lipídico no se ha asociado a la disminución en la incidencia de ACV o infarto de miocardio en estudios de casos y controles (9). A c c id e n t e c e r e b r o v a s c u l a r La incidencia anual de ACV en mujeres en edad reproduc tiva es estimada en 5 casos por 100.000 mujeres, comparable con la rata de tromboembolismo venoso. Los accidentes cerebrovasculares pueden dividirse en dos tipos principales según la naturaleza de la lesión cerebral en infarto o hemorragia, el infarto por oclusión temporal o per manente de una arteria cerebral, la hemorragia se produce por rotura de una arteria o arteriola en el parénquima cerebral. Se ha observado en varios estudios que la edad, el hábito de fumar, la hipertensión, la migraña se asocian indepen dientemente al riesgo de accidente cerebrovascular (1-3). En el estudio realizado por la OMS en países en desarrollo y Europa se demostró un riesgo relativo aumentado de las usuarias de ACO especialmente mayores de 35 años o más sin toma previa de la presión arterial. En un estudio de casos y controles comparando usuarias y no usuarias en Estados Unidos fue 1,0 y 1,1 respectivamente otros estudio demues tran aumento del riesgo en 2-5 veces. En un estudio realiza do en el Reino Unido se demostró un aumento de riesgo re lativo alrededor de 3 (1,1-7,8 IC 95%) específicamente para mortalidad por hemorragia subaracnoidea, esta cifra puede aumentar especialmente en usuarias con factores de riesgo como ser fumadores entre tres y cuatro veces (3). A continuación se ilustra el riesgo relativo de ACV hemo- rrágico en usuarias de anticonceptivos comparativamente con no usuarias. Tabla 3. Riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico con el uso de ACO. Estudio Origen Riesgo relativo Cohorte Inglaterra-escocia 1,2 (0,2-0,9) Cohorte Reino unido 1,5 (0,6-3,7) Casos y controles Países en desarrollo 1,8 (1,3-2,3) Garza F Joseu, et al. Anticonceptivos orales combinados y enferme dad cardiovascular. Perinatol reproduc hum 2006; 20: 98-111. Se aprecia un aumento en el riesgo relativo, todos por arriba de lo que aclara la asociación como factor de riesgo para presentar un evento cerebrovascular hemorrágico. In f a r t o d e l m io c a r d io El infarto de miocardio es producido por una reducción drástica en ocasiones súbita del riego sanguíneo al tejido miocárdico con previo daño de su capa endotelial para pro vocar necrosis tisular, en ocasiones asociado a la formación de placas ateromatosas, esta entidad es rara en mujeres en edad fértil, sin embargo, existen estudios que revelan que la edad, el tabaquismo, la diabetes mellitus la hipertensión arterial y el aumento de colesterol, son factores de riesgo importantes en mujeres jóvenes (1). GINECOLOGÍA 517 GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIABASADAS EN LAS NUEVAS EVIDENCIAS T Existe estudio en los cuales se ha evaluado la asociación entre el uso de ACO y los niveles de presión arterial diastó lica y nivel de lípidos en donde se ha confirmado mínimos efectos metabólicos con anticonceptivos de baja dosis, los re sultados sugieren que estos medicamentos pueden ser pres critos presentando pocos efectos clínicamente significativos en el nivel sérico de lípidos y presión sanguínea no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en los efectos sobre colesterol LDL y triglicéridos, si se observa un pequeño incremento en nivel de colesterol HDL (10). Un primer informe sobre la asociación de muerte por in farto de miocardio y uso de ACO fue publicado en 1963, esto en asociación a altas dosis de estrógenos, estudios posterio res han observado un aumento de riesgo 3 veces mayor en mujeres que utilizaron anticonceptivos orales combinados. El estudio de infarto de miocardio y uso de anticoncepción oral reportó un riesgo relativo de 1,4 el cual no fue estadísti camente significativo, otros estudios reportaron aumento de riesgo de 2-5 en asociación con infarto de miocardio resaltan do la diferencia en los factores de riesgo ya descritos (3-11). Ha sido propuesto que la relación con el tipo de progestina usada puede modificar el riesgo cardiovascular de los ACO pero se ha visto que el riesgo no difiere si la composición de progesti na es desogestrel o gestodeno y levonorgestrel o noretindrona. C á n c e r d e c u e l l o u t e r in o De las evidencias publicadas se sugiere que el uso continuo de ACO puede incrementar el riesgo de cáncer de mama, cérvix, e hígado comparado con las no usuarias este riesgo disminuye luego de abandonar el método anticonceptivo en un período de 10 años, en Noruega un estudio de cohorte no encontró asociación significativa de uso ACO con riesgo de cáncer de mama, endometrio y ovario. Un estudio de cohorte sobre ries go global de cáncer con el uso de ACO realizado por Royal College of General Practitioners demostró una reducción de 45 a 10 por 100000 mujeres año en cualquier tipo de cáncer, con riesgo relativo ajustado 0,88(0,83-0,94) De igual forma se obser vó con respecto al cáncer de cérvix un incremento significativo a largo plazo (8 años) RR 2,73 (1,61-4,61) se concluye que las usuarias actuales o recientes de ACO por tiempo prolongado tienen un riesgo levemente mayor de cáncer cérvico-uterino invasor, especialmente del tipo adenocarcinoma (12). El estudio de anticoncepción oral en el Reino Unido (2007) informa la evidente asociación entre el uso de ACO y la presencia de cáncer de cérvix por tiempo prolongado así: 118 casos por 100.000 mujeres-año se encontraron entre las usuarias de más de 10 años, mientras que 36 casos 100.000 mujeres-año se encontraron en el grupo de las no usuarias con un riesgo relativo de 1,33 (0,92-1,94) (12). En este estudio se aprecia un aumento en el riesgo relati vo de cáncer de cérvix en comparación con el tiempo de uso pasando de RR 1,01 (0,64-1,90) en usuarias con menos de 48 meses de uso a 2,73 (1,61- 4,61) con más de 97 meses de uso. Estudios recientes han establecido que el uso prolonga do de ACO pueden incrementar el riesgo de cáncer cervical en mujeres con HPV-DNA positivo, pero no en mujeres con HPV-DNA negativo, puede presentarse infección por seroti- pos altamente cancerígenos además si se detecta temprana mente la neoplasia cervical el efecto de los ACO es poco (1). C á n c e r d e m a m a En el medio actual y durante varios años se ha cuestionado el uso de ACO y su asociación con cáncer de mama deri vando de esto varios estudios y continúa siendo controver sial, un análisis de 54 estudios reportado en 1996 (Estudio del Grupo Colaborativo de Factores Hormonales en Cáncer de Mama) mostró un pequeño incremento de RR 1,24 (IC 95% 1,15-1,33) el riesgo muestra disminución a 1, luego de 10 años en abandono da anticoncepción, en EUA se realiza un estudio con 4.575 mujeres con cáncer de mama y no se observa un incremento de aparición de cáncer en aquellas que utilizaban ACO, de igual forma no es clara la asociación de aumento en el riesgo con la presencia de gen BRCA 1 y 2 en las mujeres con el uso de ACO; paradójicamente, el uso de anticonceptivos orales disminuye el riesgo de enfer medad benigna de mama cuya incidencia aumenta en 400 por 100.000 mujeres año entre 40-45 años; sólo un estudio en Canadá (Rohan y Miller) observó una relación inversa entre el uso de ACO y enfermedad mamaria sin atipia. En relación con el cáncer de mama se ha encontrado, según estudio de casos y controles, una relación de 891/100.000 mujeres año usuarias de anticonceptivos y 448/100.000 mujeres años en no usuarias con un riesgo relativo de 0,98 (0,87-1,10) no se aprecia un aumento significativo en el ries go relativo en cuento al tiempo de uso de ACO y presencia de cáncer de mama 1,0 a 1,22 en 8 años de uso (5). La presencia de oncogenes BRCA1 y BRCA2 fue relacio nada en un estudio de casos y controles en asociación con el uso de anticonceptivos orales, los resultados informan que no hubo asociación significativa en el grupo con BRCA1 OR 0,77 (0,53-1,12) y para el grupo con BRCA2 OR 1,62 (0,90- 2,92) pero se presenta un aumento de riesgo a los 5 años de uso en el grupo BRCA2 con OR 2,02 (1,08-3,94) (13). Los hallazgos del Estudio del grupo colaborativo revela ron que los ACO no tenían efecto sobre el riesgo de cáncer de mama en relación a la edad de inicio de uso, la duración del uso, paridad, formulación específica, edad de diagnóstico del cáncer o historia familiar de cáncer de mama. Además, reveló que el RR tuvo un leve incremento dentro del grupo de usua rias jóvenes de ACO (RR 1,00-1,43), lo cual no ha sido bien aclarado pero puede ser, debido al incremento en la sobrevi da de las mujeres que usan ACO, un factor de confusión con relación a la interpretación de los datos por efecto de subgru- po o la fisiopatología propia de la enfermedad (12). El Grupo colaborativo además demostró que las usua rias que desarrollaron cáncer de mama tenían enfermeda des más localizadas, menor número de metástasis, mayores probabilidades de tratamiento y curación. C á n c e r d e o v a r io y e n d o m e t r io Numerosos estudios han mostrado un considerable efecto benéfico de los ACO en reducción del riesgo para cáncer de ovario y de endometrio. Más de la mitad de las mujeres que utilizan los ACO, incluyendo bajas dosis de estrógenos, han reducido la posibilidad de cáncer de ovario. La protección se inicia desde el primer año de uso, se incrementa con la duración del uso y persiste por 10 a 20 años posteriores a la suspensión de la píldora; los beneficios se extienden a mu 518 PARTE IV 7 3 / ANTICONCEPTIVOS ORALES, R IE SG O S Y BEN EFICIO S. CONTROVERSIAS EN LA EVIDENCIA jeres con mutación de gen BRCA1 y 2, además con historia familiar de cáncer de ovario; el mecanismo sugerido para este efecto es la supresión de la ovulación. Sabemos que el riesgo relativo de muerte asociado a cáncer de ovario es 0,4, en Noruega un estudio de cohorte no encontró asociación en el uso de anticoncepción y la aparición de cáncer de ovario y endometrio. Se presentó una incidencia de cáncer de ovario de 96 por 100.000 mujeres año asociado al uso de ACO com parado con 93 por 100.000 mujeres año en no usuarias con un riesgo relativo de 0,54 (0,4-0,71) (12). Se disminuye el riesgo de cáncer endometrial en aproxi madamente 50% con las formulaciones de ACO de dosis alta, presumiblemente por un efecto supresor mediado por el progestágeno de la proliferación endometrial estrogénica; en el estudio CASH el riesgo relativo fue 0,5 para 10-14 años y en el estudio de OMS el RR fue 0,2; el riesgo relativo de muerte por cáncer de endometrio es de 0,2 asociado al uso de anticonceptivos orales en los siguientes 30 años. La inci dencia de cáncer de endometrio en usuarias y no usuarias de ACO es295 por 100.000 mujeres año y 204 por 100.000 mujeres año respectivamente con RR 0,71 (0,60-0,85). No se han estudiado los nuevos ACO, pero se presume que de igual forma reducen el riesgo (5). A cné Estudios aleatorizados doble ciego placebo controlado con el uso de ACO comparados con placebo han mostrado una mejoría en la presentación del acné en cuanto a su severi dad. Dentro de estudios aleatorizados comparando bajas dosis de estrógenos y diferentes progestinas no hubo dife rencias en su formulación; el mecanismo propuesto es una disminución en la concentración de la testosterona libre (1). R e f e r e n c i a s 1. Petitti D. Combination Estrogen-Progestin Oral Contraceptives N Engl J Med 2003; 349:1443-50. 2. Haam V, et al. Anticonceptivos orales bifásicos versus monofá sicos para el control de la natalidad Biblioteca Cochrane Plus 2007; 4:1-12. 3. Garza FJ, et al. Anticonceptivos orales combinados y enferme dad cardiovascular Perinatol Reprod Hum 2006; 20: 98-111. 4. United Nations. World Contraceptive Use Department of Eco nomic and Social Affairs 2003. 5. Eshre Capri Workshop Group. 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