Clasificación y manifestaciones clínicas de los trastornos mieloides clónales

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P A R T E VI
TRASTORNOS MIELOIDES CLONALES
CAPÍTULO 41
Clasificación y manifestaciones clínicas 
de los trastornos mieloides dónales
PATOGENIA_________________________________________________________________
• Resultan de una o varias mutaciones del DNA en una sola célula hematopoyética pluripoten- 
cial de la médula ósea o de células progsnitoras muy tempranas. Las mutaciones alteran el
funcionamientodel producto del gen.
• Los laboratorios con experiencia (ver Williams Hematology, 8a ed, cap. 11, flgura 11-3, 
p. 153) pueden encontrar anomalías citógenas evidentes en 80% de las leucemias mielógenas 
agudas (AML, acute myelogenous leukemia).
— Las translocaciones (p. ej., t(15; 17)) y las inversiones de cromosomas (p. ej., invl6) pue­
den resultaren la expresión de genes de fusión que codifican proteínas de fusión oncóge-
— La sobreexpresión o la subexpresión de genes que codifican moléculas críticas para con­
trolar el crecimiento celular o la muerte celular programada, con frecuencia implican 
rutas de transducción de señal o factores de transcripción.
— Puedenserevidentes las deleciones de todo o parte de un cromosoma (p. ej., 5q-o-7) ola 
duplicación de todo o parte de un cromosoma (p. ej., trisomía 8).
• Una célula hematopoyética multipotencial temprana experimenta expansión clonal pero con­
serva lacapacidadde diferenciarse y madurar, sin bien con diversos grados de características 
patológicas, en varios linajes de células sanguíneas.
• El resultado es con frecuencia concentraciones de células sanguíneas anormales (ya sea por 
arribao por debajo de lo normal), estructuray función anormales de lacélula sanguínea; las 
anormalidades pueden variarde mínimas a graves.
• Las consecuencias de estos fenotipos son numerosas y variadas debido a los nueve linajes de 
diferenciaciónde unacélulahematopoyética multipotencial.
• Las neoplasias que resultan pueden ser agrupadas, de una manera un tanto arbitraria, por los 
grados de pérdida o diferenciación por la maduraciónpotencial y la tasa de progresión de la 
enfermedad.
• La mayoría de los pacientes se puede agrupar en las designaciones diagnósticas clásicas enu­
meradasen el cuadro 41-1.
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Trastornos mieloides (dónales) neoplásicos
254 Trastornos mieloides dónales
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TRASTORNOS MIELOIDES CLONALES CON DESVIACIÓN
MÍNIMA A MODERADA________________________________________________________
• El alto grado de diferenciación y maduración del clon con frecuencia permite medir en dé­
cadas la esperanza de vida, sin tratamiento o con enfoques de tratamiento de mínima toxi­
cidad.
Hematopoyesis ineficaz prominente (apoptosis del precursor)
• La manifestación más frecuente es anemia clonal, bicitopenia o pancitopenia.
• Las citopenias que resultan de hematopoyesis ineficaz (apoptosis exagerada) son los resulta­
dos más característicos.
• Notable dismorfogénesis de las células sanguíneas.
• Trastornos del tamaño (macrocitosis y microcitosis).
• Trastornos de la forma (poiquilocitosis).
• Modificaciones de la estructura del núcleo o de los organelos de las células sanguíneas y sus 
precursores (sideroblastos patológicos, malformación nuclear adquirida de los neutrófilos de 
Pelger-Hiiet, hipogranulación o hipergranulación, granulación anormal de las plaquetas).
• El aumento de las células blásticas leucémicas en la médula ósea o la sangre no es evidente en 
estos síndromes.
• Las células blásticas por arriba del límite superior de 2% combinadas con anomalías de mul­
ti linaje indican presencia de leucemia mielógena oligoblástica (sinónimo: anemia refractaria 
con exceso de blast os).
• El uso a menudo arbitrario de un umbral de 5% no se basa en las decisiones de diagnóstico 
patológico clásico en el que las células tumorales (blastos leucémicos) constituyen la base 
principal del diagnóstico.
• Estos trastornos tienen tendencia a convertirse en leucemia mielógena poliblástica (p. ej., 
AML).
Sobreproducción de células precursoras y maduras prominentes
• Policitemia vera y trombocitemia esencial.
• Sin células blásticas leucémicas en la médula ósea o en la sangre.
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256 PARTE VI Trastornos mieloides dónales
Se mantiene diferenciación y maduración en las células clónales, lo cual resulta en células 
sanguíneas funcionales.
La regulación de la concentración de células sanguíneas es defectuosa, con incremento en las 
concentraciones de alguna combinación de células rojas, granulocitos (especialmente neu- 
trófi los) y plaquetas.
La sobrevida de las cohortes de pacientes con estas enfermedades es apenas ligeramente 
menor que la esperada en personas de los mi smos grupos de edad y género.
TRASTORNOS MIELOIDES CLONALES DE DESVIACIÓN MODERADA
A MODERADAMENTE GRAVE____________________________________________________________
• Leucemia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia) y mielofibrosis pri-
• En la mayoría de los pacientes con estos trastornos, ligero aumento de células blásticas en la 
médula ósea y en la sangre.
• La esperanza de semivida suele medirse en años, pero disminuye significativamente cuando 
se compara con cohortes no afectadas de los mismos grupos de edad y género. La introduc­
ción de inhibidores de la oncoproteína BCR-ABL (inhibidores de tirosina cinasa) en la tera­
pia estándar ha prolongado significativamente la sobrevida media en la mayoría de los pa­
cientes con CML.
• Aunque la policitemia vera y la mielofibrosis primaria presentan cargas mutacionales de 
JAVK2 V617 similares, la mielofibrosis primaria promedio es más grave y con una esperanza 
de vida máscortaque la policitemia vera.
TRASTORNOS MIELOIDES CLONALES CON DESVIACIÓN
MODERADAMENTE GRAVE_____________________________________________________________
• Leucemia mielógena oligoblástica (p. ej., anemia refractaria con exceso de mieloblastos).
• Leucemia mielomonocítica crónica.
— Estados leucémicos con concentración baja o moderada de células blásticas leucémicas 
en la médula ósea y con frecuencia en la sangre.
— Anemia, a menudo trombocitopenia, y maduración monocítica prominente de las cé-
— Los trastornos caen en un grupo que progresa con menos rapidez que en la AML pero con 
más rapi dez que en la CML.
— Estos síndromes subagudos resultan en mayor morbilidad que los síndromes crónicos; la 
esperanza de vi da de los pacientes es más corta.
• La leucemia mielógena oligoblástica comprende de 30 a 50% de los casos, agrupados con el 
apelativo de síndromes mielodisplásicos.
• Los síndromes mieloides clónales atípicos son síndromes muy poco frecuentes con anoma­
lías en tres linajes, no fáciles de clasificar. Son frecuentes en pacientes mayores de 65 años de
TRASTORNOS MIELOIDES CLONALES CON DESVIACIÓN GRAVE
AML y sus subtipos
• Son ilimitadas las posibilidades de variación fenotípica con base en la matriz de diferencia­
ción de las células hematopoyéticas multipotenciales leucémicas y en la maduración de las 
células progenitoras leucémicas (flgura 41-1).
• El subtipo alerta al médico respecto de epifenómenos especiales:
— Hemorragia hipofibrinógena con leucemia promielocítica o monocítica.
— Infiltración hística y del sistema nervioso central en la leucemia monocítica.
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Clasificación y manifestaciones clínicas CAPÍTULO 41 257
Variantes 
de diferenciación
Mieloblástica 
Mielomonocitica 
Monocítica 
Erítroide 
Megacariocítica 
Eosinófila 
Basófila 
Mastocítica 
Dendrítica
Variantes 
de maduración
Mielógena 
crónica
de un progenitor diferenciado. B. La leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica, leucemia mielóge­
na subaguda y leucemia mielógena crónica pueden ser consideradas como variantes de maduración en las que el
mielógena crónica es un ejemplo de leucemia en que ocurre diferenciación /maduración a todos los linajes en 
células maduras funcionales en cada linaje en que se presenta.
• La identificación del subtipo implica alguno o todos los siguientes:
— Morfología de las células en frotis teñidos de sangre ymédula ósea.
— Identificación del fenotipo antigénicocelular (arreglo CD) por análisis de flujo.
— Características histoquímicas de la médula ósea y de células sanguíneas.
— El empleo de técnicas diagnósticas citógenas o moleculares para los genotipos que se 
repiten.
— La subclasificación citogenética es más restringida porque la mayoría de los casos 
presenta alguna de una variedad de anomalías poco frecuentes que complican este enfo-
— Los resultados citógenos y moleculares son muy útiles para determinar la estrategia de 
tratamiento, estimación pronostica y medir la enfermedad residual mínima mediante 
análisis de cadena de polimerasa, especialmente en casos en que las células contienen 
t(8;21),t(15; 17),Inv 16,t(16;16) u llq-.
Mieloblástica
B
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TRANSICIONES ENTRE U S ENFERMEDADES MIELOIDES CLONALES
258 Trastornos mieloides dónalesPARTE VI
• Los pacientes con trastornos mieloides clónales mínimos, moderados y moderadamente gra­
ves tienen más probabilidades de avanzar a síndromes más graves o a AML florida, con una 
frecuencia que varía de:
— Más o menosen 1% de los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna se presen­
ta AML.
— Cerca de 10% de los pacientes con anemia clonal (p. ej., anemia sideroblástica refracta­
ria) avanza a AML.
— Más o menos 35% de los pacientes con pancitopenia clonal avanza a AML florida.
— Cerca de 1% de los pacientes con policitemia vera no tratada con 32P o un agente alqui­
lante (proporción mayor que los así tratados) tendrá AML.
— Cerca de 15% de los pacientes con policitemia vera evoluciona a un síndrome indistin­
guible del de mielofibrosis primaria.
— Cerca de 5% de los pacientes con trombocitemiaesencial avanza a AML.
— Más o menos 15% de los pacientes con mielofíbrosis primaria evoluciona a AML.
• La mayoría de los pacientes con CML avanza a leucemia aguda como característica de su 
historia natural. (La terapia actual con inhibidores de la tirosina cinasa demora notablemente 
la aparición de leucemia aguda en la mayoría de los pacientes.)
• Los pacientes con CML pueden entrar a una fase que se comporta como leucemia oligoblás- 
tica antes de avanzar a leucemia aguda florida.
CÉLULA HEMATOPOYÉTICA MULTIPOTENCIAL COMO SITIO DE LA LESIÓN_______________________
• Las mutaciones del protooncogén en una célula hematopoyética multipotencial o en una lin- 
fohematopoyética pluripotencial resultan en la mayoría de las enfermedades mieloides cló­
nales, especialmente en pacientes mayores.
• En la CML, la mutación está en una célula linfohematopoyética pluripotencial.
• En otros síndromes, no son consistentes las evidencias de afectación de los linajes de linfoci- 
tos B y Tni de múltiples linajes mieloides.
• En la AML hay pruebas de tres niveles de aparición: pluripotencial, multipotencial y de célu­
las progenitoras bi potenciales.
LEUCEMIA DE CÉLULAS PROGENITORAS__________________________________________________
• La transformación leucémica en algunos pacientes (jóvenes) puede presentarse en células 
progenitoras [p. ej., unidad formadora de colonia, granulocito macrófago (CFU-GM)] y re­
sultar en una leucemia “granulocítica" aguda verdadera sin afectación intrínseca aparente del 
linaje eritroide y el megacariocítico.
• En la AML promielocíticat(15;17), con una subpoblación de pacientes con leucemia mono- 
cítica aguda y una con AML t(8;2l), la leucemia se deriva de la transformación de una célula 
progenitora granulocítica sin afectación intrínseca de los linajes eritroide y megacariocítico.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Oeficienda, exceso o disfunción de las células sanguíneas
• La manifestación primaria de las enfermedades mieloides clónales son ciertas concentracio­
nes anómalas de células sanguíneas.
• En las enfermedades mieloides clónales se pueden presentar anomalías cualitativas evidentes 
de las células sanguíneas.
• Morfologías, actividades enzimáticas y estructuras de membrana anormales de las células
• Gránulos anormales en los neutrófilos, configuraciones nucleares extravagantes, trastornos 
de laquimiotaxis, fagocitosis y destrucción microbiana de los neutrófilos.
• Plaquetas gigantes, gránulos plaquetarios anormales y trastornos del funcionamiento plaque-
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Clasificación y manifestaciones clínicas 
EFECTOS DE LAS CÉLULAS BLÁSTICAS LEUCÉMICAS
CAPÍTULO 41 259
Tumores extramedulares
• Los sarcomas mieloides (sinónimo: sarcomas granulocíticos, cloromas, mieloblastomas o 
monocitomas) son tumores discretos de mieloblastos leucémicos u ocasionalmente, de mo­
nocitos leucémicos:
— Se desarrollan en piel y tejidos blandos, periostio y hueso, ganglios linfáticos, sistema 
gastrointestinal, pleura, gónadas, vías urinarias, sistema nervioso central y otros sitios.
— Rara vez puede ser la primera manifestación de AML, meses o años antes de la aparición 
en la médula ósea o la sangre.
— En el microscopio se puede confundir con linfomas de células grandes por la similitud 
histopatológica de las muestras de biopsia de los tejidos blandos.
— Para identificar mieloperoxidasa, lisozima, CD 117, CD61, CD68/KP1 y otros marcado­
res CD pertinentes de las células mieloides en estas lesiones se necesita inmunohistoquí- 
mica. Uno de cuatro patrones histopatológicos suele ser evidente por inmunocitoquími- 
ca: mieloblástico, monoblástico, mielomonoblástico o megacarioblástico.
— Puede acompañar a la fase acelerada de la CML.
• Los linfoblastomas positivos a Ph son la variante hística de la capacidad de la CML de trans­
formarse en leucemia linfoblástica, positiva a desoxinucleotidil transferasa, terminal, en 20 a 
30% de los casos.
• Los monocitomas son colecciones de promonocitos o monoblastos leucémicos que pueden 
invadir piel, encías, canal anal, ganglios linfáticos o sistema nervioso central.
LIBERACIÓN DE PROCOAGULANTES Y ACTIVADORES FIBRINOLÍTICOS_________________________
• La hemorragia por coagulación intravascular diseminada o fibrinólisis exagerada es caracte­
rística de la leucemia promielocítica aguda.
• La hemorragia de estados fibrinolíticos procoagulantes se presenta algunas veces en otras 
formas de leucemia aguda, especialmente en la leucemia monocítica hiperleucocítica.
• Los niveles plasmáticos de la actividad de la proteína C, la proteína S libre y la antitrombina 
disminuyen en algunos pacientes con AML, sobre todo, aunque no exclusivamente, en la 
leucemia promielocítica aguda.
• Las células leucémicas pueden expresar un factor hístico procoagulante o un activador de 
plasminógeno (p. ej., anexina II en los promielocitos leucémicos).
• La trombosis microvascular es característica del efecto procoagulante. Es posible una trom­
bosis de los grandes vasos que puede resultar en un evento vascular cerebral o en pérdida de 
segmentos de extremidades, pero es poco común.
SÍNDROMES HIPERLEUCOCÍTICOS_______________________________________________________
• En 5% de los pacientes con AML y 15% con CML se observan cifras de leucocitos en sangre 
extraordinariamente altas al momento del diagnóstico.
• En la AML, las cifras de células leucémicas rebasan las 100 X 109/L, y en la CML, las 300 X 
109/L, cuando se pone de manifiesto el síndrome hiperleucocítico.
• Los efectos metabólicos (en especial la elevación de ácido úricoen suero y lauricosuria mar­
cada) suelen presentarse cuando los fármacos citotóxicos destruyen simultáneamente cifras 
masivas de células leucémicas en la sangre, la médula ósea y los tejidos. Esto puede resultar 
en uropatía obstructiva e insuficiencia renal.
• En la AML y la CML, la leucostasis se puede asociar con efectos en la circulación pulmonar, 
la del sistema nervioso central, de los órganos de los sentidos y la del pene (ver cuadro 41-2).
• En pacientes con leucemia aguda hiperleucocítica, la muerte súbita puede presentarse como 
resultado de la hemorragia intracraneal.
• En algunos pacientes con leucemia promielocítica aguda posterior a terapia con ácido holo- 
írans-retinoico se presenta un síndrome de dificultad respiratoriaatribuido a la leucostasis 
pulmonar. Con frecuencia, aunque no siempre, el síndrome se asocia con neutrofilia promi-
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PARTE VI
SÍNDROMES TROMBOflTÉMItOS; HEMORRAGIA V TROMBOFHIA____________________________
• En caso de policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria, la elevación de 
la cifra de leucocitos es pronóstico de trombosis, en tanto que la elevación de la cifra de pla­
quetas se correlaciona con la probabilidad de hemorragia (la cifra de plaquetas > 1 000 X 
109/L aumenta el riesgo de hemorragia).
• Al principio pueden presentarse episodios hemorrágicos o trombóticos, o bien desarrollarse 
durante la trombocitemia.
• Los factores procoagulantes, como el contenido de factorhísticoplaquetarioy los agregados 
de neutrófilo y plaqueta en la sangre, son más elevados en pacientes con trombocitemia esen­
cial que en sujetos normales, y son aún más elevados entre pacientes con la mutación V617F 
JAK2 que en los que tienen el gen tipo silvestre.
• En caso de trombocitemia se puede presentar insuficiencia vascular arterial con gangrena y 
trombo vascular cerebral.
• Puede presentarse trombosis venosa mesentérica, hepática, portal o esplénica.
• Las complicaciones trombóticas se presentan en un tercio de los pacientes con policitemia
• Las hemorragias gastrointestinal y cutánea, esta últi ma especialmente después de un trauma­
tismo, son las más frecuentes, pero también puede haberla en otros sitios.
• La trombosis de las venas de abdomen, hígado y otros órganos es una complicación caracte­
rística en aproximadamente la mitad de los pacientes con hemoglobinuria paroxfstica noctur­
na. La trombosis es más frecuente en el tipo hemolítico puro que en el asociado con aplasia 
de la médula ósea.
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Clasificación y manifestaciones clínicas CAPÍTULO 41 261
• La causa de una elevada proporción de pacientes con trombosis hepática idiopática o de vena 
porta es un síndrome de trombosis venosa esplácnica asociado con crecimiento de colonias 
eritroides endógenas, característico de la policitemia vera, pero sin cambios en la cifra de cé­
lulas sanguíneas, es indicativo de una enfermedad mieloproliferativa. En estos casos pueden 
encontrarse células sanguíneas con mutaciones del gen Janus cinasa 2 (JAK2) sin fenotipo 
mieloproliferativo aparente.
SÍNTOMAS SISTÉMICOS
• Fiebre, pérdida de peso y malestar general son algunas de las primeras manifestaciones de 
AML.
• La fiebre durante la terapia citotóxica, cuando las cifras de neutrófilos son extremadamente 
bajas, escasi siempre signo de infección.
• Casi una quinta parte de los pacientes con AML presenta pérdida de peso al momento del 
diagnóstico.
SIGNOS METABÓLUOS__________________________________________________________
• Hiperuricemia e hiperuricosuria son manifestaciones muy frecuentes de AML y CML.
• La artritis gotosa aguda y la nefropatía hiperuricosúrica son menos frecuentes.
• La saturación de la orina con ácido úrico, acentuada por la terapia citotóxica, puede llevar a 
precipitación de urato, formación de arenilla o de litosy uropatía obstructiva.
• En la AML puede presentarse hiponatremia, y en algunos casos, es resultado de la secreción 
inapropiada de hormona anti diurética.
• LahipopotasemiaescomúnenlaAML.
• La hipercalcemia se presenta en cerca de 2% de los pacientes con AML.
• También se ha observado acidosis láctica relacionada con AML.
• En algunos casos, la hipofosfatemia puede presentarse por la acelerada utilización de fosfato 
inorgánico plasmático en casos de leucemia mielógena con cifras altas de células blásticas en 
la sangre y fracción alta de células proliferativas.
• La hipoxia puede resultar del síndrome hiperleucocítico como consecuencia de leucostasis 
vascular pulmonar.
RESULTADOS DE LABORATORIO ARTIFICIALES________________________________________
• Elevación de los niveles de potasio sérico del potasio de la sangre coagulada en caso de eleva­
ción extrema de plaquetas o, con menos frecuencia, leucocitos.
• La glucosa puede disminuir falsamente si las técnicas de autoanalizados omiten los inhibido­
res glucolíticosen los tubos de muestreoen caso de cifras altas de células leucémicas.
• La hipoglucemia falsa puede también presentarse como resultado de la utilización eritrocita- 
ria de glucosa en pacientes policitémicos.
• Al elevarse las cifras de leucocitos puede disminuir el contenido de oxígeno de la sangre de 
forma espuria como resultado de su utilización In vitro durante la medición.
AFECTACIÓN DE ÓRGANOS ESPECÍFICOS_____________________________________________
• En caso de AML, se puede presentar la infiltración de laringe, sistema nervioso central, cora­
zón, pulmones, huesos, articulaciones, sistema gastrointestinal, riñones, piel o virtualmente 
cualquier otro órgano.
• Crecimiento esplénico en cerca de una tercera parte de los casos de AML, con frecuencia li­
geramente mayor en extensión.
• La esplenomegalia se presenta en una elevada proporción de casos de mielofibrosis primaria 
(100%), CML (90%) y policitemia vera (80%).
• En la trombocitemia esencial, se observa crecimiento esplénico en cerca de 60% de los pa­
cientes.
— Trombos vasculares esplénicos, microinfartos y atrofia esplénica disminuyen la frecuen­
cia de crecimiento esplénico en la trombocitemia.
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262 PARTE VI Trastornos mieloides dónales
Se puede presentar saciedad prematura, malestar en el cuadrante superior izquierdo, infartos 
esplénicos con periesplenitis dolorosa, pleuritis diafragmática y dolor en los hombros en pa­
cientes con esplenomegalia, especialmente en la fase aguda de la CML y en la mielofibrosis 
primaria.
En la mielofibrosis primaria el bazo puede llegar a ser enorme y ocupar el hemiabdomen iz­
quierdo.
El flujo sanguíneo por la vena esplénica puede ser de tal magnitud que conlleve hipertensión 
portal y varices gastroesofágjcas. Con frecuencia, la reducción de la adaptabilidad venosa 
hepática también contribuye aestos cambios.
En la mielofibrosis primaria, la hemorragia, y ocasionalmente, la encefalopatía, pueden ser 
producto de cortocircuitos venosos portosistémicos.
* Para una descripción más detallada, ver Marshall A. Lichtman: Classi­fication and Clinical Manifestation of the Clonal Myeloid Diseases, cap. 85, p. 1211, en Williams Hematology, 8a ed.
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