Enfermedad de células falciformes y trastornos relacionados

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88 PARTE II Trastornos de los eritrocitos
CAPÍTULO 17
Enfermedad de células falciformes 
y trastornos relacionados
DEFINICIONES_______________________________________________________________________
• La biología molecular de estas hemoglobinopatías es bien conocida, pero el avance clínico 
del tratamiento es limitado.
• En un principio, las variantes de hemoglobina se designaban mediante letras, pero agotadoel 
alfabeto, se identificaron nuevas variantes designadas según el lugar en que se encontraron. 
Si presentaban una característica particular descrita previamente con una letra, la ubicación 
se agregaba a manera de subíndice (p. ej., Hb Msaskatoon).
• En una variante de hemoglobina debidamente caracterizada, posición y cambio del amino­
ácido se describen en el superíndice de la cadena de globina correspondiente (p. ej., Hb S, 
0,2p26Glu-Val).
• El término trastorno de células falciformes describe un estado en que los eritrocitos adoptan 
la conformación falciforme con la desoxigenación.
• Anemia de células falciformes (Hb SS), hemoglobina SC, talasemia |3 de células falciformes 
y hemoglobina SD dan lugar a considerable morbilidad, por ello se les designa como enfer­
medades de células falciformes. Estas enfermedades se caracterizan por periodos de relativo 
bienestar interrumpidos por episodios de enfermedad, pero la gravedad de las manifestacio­
nes clínicas varía mucho entre pacientes. Por lo general, la anemia de células falciformes es 
la más grave, pero el comportamiento clínico de estas enfermedades implica considerable 
superposición.
• La Hb E puede ser la hemoglobina anormal más frecuente; se encuentra sobre todo en Myan­
mar, Tailandia, Laos, Camboya, Malasia e Indonesia.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
Polimerización de la hemoglobina
• La mutación de la hemoglobina S es resultado de la sustitución de la valina por ácido glutá- 
micoen la posición 6 de la cadena |3.
• Las moléculas de desoxihemoglobina S tienen gran tendencia a la agregación y a formar polí­
meros. La formación de polímeros modifica las propiedades biofísicas de los eritrocitos, de 
tal forma que los hace mucho menos deformablesy adherentes alendotelio.
• Inicialmente, el proceso de adopción de la forma falciforme es reversible, pero la repetición 
conduce a células falciformes irreversibles por daños a la membrana.
• Las células falciformes conducen a estasis vascular, lesiones hísticas y aumento de la viscosi­
dad de la sangre microvascular.
• La susceptibilidad al cambio falciforme depende de varios factores, entre otros, concentración 
de la hemoglobina intracelular, presencia de hemoglobinas distintas a la hemoglobina S (p. ej., 
Hg F), presión parcial de oxígeno en la sangre, pH, temperatura y los niveles de 2,3-B PG.
• La deshidratación celular (como en el medio hiperosmolar de las papilas renales) facilita el 
cambio falciforme porque aumenta la concentración de hemoglobina intracelular; algunos de 
los datos clínicos de los individuos con rasgos falciformes, como incapacidad para concen­
trar la orina y raros casos de hematuria, son resultado de este fenómeno.
• Los niveles elevados de hemoglobina F confieren cierta protección contra el cambio falcifor­
me; aparentemente existe un fenómeno de umbral, razón de que este efecto no se produzca 
por debajo de determinado nivel de hemoglobina E
• En la microvasculatura, el flujoes afectado por la rigidez de las células falciformes y la adhe­
rencia alendotelio. Las fuerzas de cizallamientoen las áreas de mayor flujo pueden descom­
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Enfermedad de células falciformes y trastornos relacionados CAPÍTULO 17 89
poner la estructura del gel de hemoglobinas. Como la duración de la hipoxia también es im­
portante, las áreas de estasis vascular (como en el bazo) con menor tensión de oxígeno son 
en particular proclives a oclusión vascular e infarto. La mayoría de los pacientes con anemia 
de células falciformes presenta atrofia esplénica por infartos múltiples en los primeros 
años de la edad adulta.
Fagocitosis del óxido nítrico y otros factores implicados 
en la fisiopatología de la enfermedad de células falciformes
• El NO (óxido nítrico) tiene efectos vasodilatadores, antiinflamatorios y de agregación pla- 
quetaria.
• La hemolisis crónica con liberación de hemoglobina libre en la circulación da lugar a la fagoci­
tosis de NO con disfunciónendotelial y aumento de la adherencia de las células falciformes.
• Diversas moléculas de adhesión y mediadores proinflamatorios (p. ej., TNF-oi) están sobre- 
regulados.
• Los estímulos inflamatorios conducen a la activación de neutrófilos y monocitos, así como 
del endotelio, con aumento de la adhesión de leucocitos y eritrocitos que resulta en mayor 
oclusión vascular.
• También se activa el sistema de coagulación.
Herencia
• Los pacientes con anemia de células falciformes son homocigóticos para el gen de la hemo­
globina falciforme y heredan un gen de cada padre. Como el 8% de los estadounidenses de 
ascendencia africana presenta rasgos falciformes, más o menos uno de cada 500 estadouni­
denses de raza negra nace con el genotipo de la anemia de células falciformes.
• En teoría es posible prevenir la enfermedad falciforme detectando a los portadores y aseso­
rando sobre control natal o interrupción programada de embarazos con fetos homoci góticos 
para la hemoglobina S.
• Si bien el gen de las células falciformes se encuentra en muy diversas regiones (Oriente 
Medio, Grecia, India), la mayor prevalencia se observa en Africa tropical, con hasta 40% de 
frecuencia de heterocigóticos. La relación geográfica con áreas de elevada prevalencia de pa­
ludismo sugiere una ventaja para los individuos con rasgos de células falciformes, la cual se 
traduce en mayor resistencia a la fiebre terciana maligna.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS___________________________________________________________
• La manifestación de las enfermedades por células falciformes es suficientemente similar 
como para describirlas en conjunto.
• Los niveles altos de hemoglobina fetal protegen contra cambios falciformes durante las pri­
meras 8 a 10 semanas de vida, de ahí en adelante, suelen hacerse evidentes las manifestacio­
nes de la enfermedad por células falciformes.
• Existe una gran variabilidad entre los individuos afectados, pero muchos pacientes gozan de 
buena salud gran parte del tiempo.
• En los niños, la mayor parte de los problemas se relaciona con dolor, infección o inflamación. 
En los adultos, las manifestaciones clínicas tienden a ser crónicas y a relacionarse con daños 
en los órganos.
Crisis
• Las crisis vasooclusivas o dolorosos constituyen la manifestación más común, con una fre­
cuencia de casi diaria a anual, mientras que algunos individuos afectados nunca presentan 
una crisis de dolor. Puede presentarse hipoxia de los tejidos e infarto en cualquier parte del 
cuerpo. Es importante evaluar con todo cuidado al paciente para distinguir entre crisis dolo- 
rosa y dolor causado por otro proceso.
• Las crisis aplásicas se presentan cuando se suprime la eritropoyesis. Como la sobrevida del 
eritrocito se reduce enormemente en la enfermedad de células falciformes, incluso una dis­
minución temporal de la eritropoyesis se manifiesta de inmediato como descenso dramático 
de la concentración de hemoglobina. La infección (sobre todo por parvovirus B19) suele pro-
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90 PARTE II Trastornos de los eritrocitos
vacar este tipo de crisis, pero también puede resultar de deficiencias de ácido fólico, que es 
muy importante en el embarazo.
• La crisis de secuestro es propia de los lactantes, y rara vez se presenta en niños mayores o en 
adultos con el bazo crecido. En el bazo se observa un almacenamiento súbito y masivo de 
eritrocitos que puede causar hipotensión e incluso la muerte.
• Los episodios hiperhemolíticos rara vez se deben a una mayor hemolisis en ciertas condicio­
nes, comoen la fase de resolución de la crisis vasooclusi va, en cuyo caso, los eritrocitos falci­
formesirreversibles se destruyen rápidamente.
Otras manifestaciones clínicas
Sistema cardiopulmonar
• El "síndrome torácico agudo” consiste en fiebre, leucocitosis y un infiltrado pulmonar re­
ciente. Las dos causas frecuentes de este síndrome son infecciones o microembolización pul­
monar de grasa.
• La hipertensión pulmonar crónica es otra manifestación frecuente de la enfermedad de célu­
las falciformes en pacientes adultos, posiblemente por fagocitosis de NO, aumento de las es­
pecies de oxígeno reactivo, de la actividad de laarginasay de la activación de plaquetas.
• Otras presentaciones pulmonares son asma, pruebas de funcionamiento pulmonar anormal e 
hiperreactividad de las vías aéreas.
• En la crisis vasooclusiva son frecuentes la taquicardia y los soplos de gasto cardiaco alto 
(flujo).
Sistema nervioso central
• El accidente cerebrovascular es más frecuente en los niños, en general sin previo aviso; el 
riesgo es mayor durante la primera década de vida y suele recurrir (cuando menos en dos ter­
ceras partes de los afectados), a menudo en un lapso de 3 años.
• El mejor indicador de riesgo de accidente cerebrovascular es la aceleración de la velocidad 
del flujo sanguíneo en las principales arterias intracraneales observable en el ultrasonido 
Doppler transcrane al (TCD, transcranial Doppler ultrasound).
• A los pacientes con dos lecturas anómalas, definidas como velocidad TCD >200 cm/seg, se 
les debe ofrecer un programa de largo plazo de transfusión de eritrocitos para prevenir el ac- 
ci dente cerebrovascular pri mari o.
Sistema genitourinario
• El ambiente de la médula renal (hiperosmolar, hipóxico) predispone a cambios falciformes; 
son frecuentes hipostenuria, necrosis papilar y hematuria.
• El priapismo suele ser común en la enfermedad de hemoglobina SS, mientras que la enuresis 
nocturna lo es en cerca de 30% de la población adolescente con enfermedad de células falci­
formes.
• Laprevalenciade microalbuminuria y proteinuria aumenta con la edad. Los lactantes con en­
fermedad de células falciformes presentan hiperfiltración glomerular que en algunos casos 
puede evoluci onar a microalbuminuri a, proteinuria y enfermedad renal crónica o enfermedad 
renal de etapa terminal.
Sistema musculoesquelético
• Los niños de menor edad con hemoglobina SS tienden a ser de estatura baja. La pubertad se 
retrasa, pero el crecimiento se presenta en la adolescencia tardía y los adultos son de estatura 
normal.
• La hiperplasia eritroide en la médula ósea resulta en ampliación de los espacios medulares y 
en adelgazamiento de la corteza. Los cuerpos vertebrales suelen mostrar biconcavidadesen 
las superficies superior e inferior (columna de bacalao).
• Los infartos óseos pueden ir seguidos de reacción perióstica y áreas de osteoesclerosis. Los 
niños resultan afectados por dactilitis, en general hasta los 4 años de edad, probablemente re­
lacionada con necrosis avascular. Enel adulto, la necrosis avascular aparece sobre todo en las 
cabezas femorales y humerales; ocasionalmente es necesario remplazo articular.
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Enfermedad de células falciformes y trastornos relacionados CAPÍTULO 17 91
• En la enfermedad por hemoglobina SS, la esplenomegalia infantil (pero con funcionamiento 
esplénico deficiente) precede a infartos repetidos que dejan un bazo fibrótico pequeño en el 
adulto (autoesplenectomía). Sin embargo, la esplenomegalia suele persistir en pacientes con 
hemoglobina SC y SE, o talasemia 3 falciforme.
Sistema hepatobiliai
• Más o menos en la tercera parte de los pacientes con enfermedad de células falciformes se 
manifestará una disfunción hepática de origen multifactorial.
• La colestasis inducida por células falciformes puede ser muy grave, incluso fatal, si bien se 
ha informadoque la transfusión de intercambio resulta un tratamientoefectivo.
• La hepatitis puede ser producto de las transfusiones, a menudo en regiones donde las pruebas 
para virus de hepatitis B y C en la sangre no son meticulosas.
• El hígado, cuyo tamaño puede aumentar durante lapsos prolongados, también puede crecer 
de forma transitoria en una crisis dolorosa.
• En 50 a 75% de los adultos se observa litiasis vesicular; se ha llegado a observar en niños de 
apenas 6 años de edad. Si bien es motivo de debate, los pacientes con colelitiasis asintomática 
probablemente no deban someterse a cirugía.
Sobrecarga de hierro
• Los efectos de la sobrecarga de hierro en los órganos se detectan cada vez más en adultos con 
enfermedad de células falciformes; se presentan pacientes que han recibido transfusiones re­
petidamente.
Ojo
• La neovascularización posterior a la obstrucción de los vasos de la retina resulta en retinopa- 
tía proliferativa; sin embargo, es posible una regresión espontánea hasta en 60% de los casos. 
La coagulación con láser puede evitar esta complicación. Es más frecuente en la enfermedad 
de hemoglobina SC que SS.
Úlceras en miembros inferiores
• La frecuencia de las úlceras en las piernas varía en el adulto y se relacionan con múltiples 
factores (concentración baja de hemoglobina en la sangre, hemolisis activa, estasis). Son típi­
cas del área del maléolo medial, más que del lateral.
Infección
• Los niños menores de 5 años son susceptibles a infecciones por organismos encapsulados, 
debido a la asplenia funcional.
Embarazo
• Las complicaciones de la madre incluyen aumento en la frecuencia de crisis dolorosas de cé­
lulas falciformes, preeclampsiae infecciones.
• Las complicaciones del feto son, entre otras, aborto, limitación del crecimiento intrauterino, 
parto pretérmino, bajo peso al nacer, así como óbito y muerte del recién nacido.
• Los anticonceptivos orales podrían incrementar levemente el riesgo de tromboembolia, pero 
es un riesgo menor que el de embarazo.
Resultados de laboratorio
• El nivel de hemoglobina se encuentra generalmente entre 5 y 11 g/dl. La anemia es normocró­
mica y normocítica, pero se observan considerables vari aciones en el tamaño y la forma de los 
eritrocitos. En el frotis de sangre se ven células falciformes y células di ana; casi siempre hay re- 
ticulocitosis (ver figura 17-1).
• La leucocitosis y la trombocitosis son frecuentes, incluso en pacientes sin problemas graves; 
pueden deberse a médula ósea reactiva aunada a desmarginación de los leucocitos periféricos 
y, posiblemente, asplenia funcional.
• Es común una ligera elevación en la carga de hierro corporal total; sin embargo, la hemocro­
matosis es poco frecuente.
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92 PARTE II Trastornos de los eritrocitos
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Enfermedad de células falciformes y trastornos relacionados CAPITULO 17 93
• La electroforesis de hemoglobina se utiliza para detectar hemoglobina S. La hemoglobina 
A2, y con frecuencia la F, se eleva sobre todo en pacientes con talasemia |3 de células falcifor­
mes; sin embargo, en muchos laboratorios no se puede medir con precisión la hemoglobina 
A2 en presencia de hemoglobina S. A pesar de los altos niveles de hemoglobina F al nacer, 
mediante electroforesis se puede detectar hemoglobina S en el recién nacido.
• El diagnóstico prenatal se efectúa examinando el DNA a partir de una biopsia de vellosidad 
coriónica o de células obtenidas en la amniocentesis.
TRATAMIENTO
Medidas no específicas
• La administración de ácido fólico puede ser útil. Es necesario administrar la vacuna contra el 
neumococo a niños y adultos que no la han recibido. La profilaxis con penicilina se adminis­
tra hasta los 6 años de edad. Las infecciones se deben detectar y tratar oportunamente.
Medidas específicas
• Hidroxiurea
— Con la administración prolongada, empezando con una dosis de 15 mg/kg al día, se ha 
observadoque disminuye la incidencia de las crisis dolorosas, de modo que debe tomarse 
en consideración para pacientes con crisis frecuentes y graves; la terapia suele relacio­
narse con mayor sobrevida, pero este agente es subutilizado en la enfermedad de células 
falciformes. Es incierto el mecanismo preciso delefecto de la hidroxiurea. Inicialmente 
se utilizó para aumentar la hemoglobina F de los eritrocitos, pero esto no ocurre en la 
mayor parte de las células falciformes de los pacientes tratados, además de que dicho au­
mento es cuantitativamente modesto. El fármaco disminuye la concentración de neutrófi­
los en la sangre, los cuales desempeñan una función clave y favorecen la crisis de las cé­
lulas falciformes. Ambos efectos podrían tener cierta participación. Se están estudiando 
otros agentes que puedan favorecer el cambio de cadena de hemoglobina beta a gamma y 
dar lugar a una mayor cantidad de hemoglobina F en las células.
• TYasplante de células madre hematopoyéticas alógenas
— Es el único tratamiento que cura la enfermedad de células falciformes, pero por los ries­
gos concomitantes, incluida la muerte, se recomienda sólo para pacientes cuidadosamen­
te seleccionados que cuenten con un donante con HLA compatible.
• TYansfusión de eritrocitos
— Se emplea con frecuencia en la enfermedad de células falciformes para aumentar la con­
centración de hemoglobina y disminuir la proporción de células falciformes en la sangre. 
Se ha demostrado de forma concluyente que la terapia de transfusión de eritrocitos de 
largo plazo previene los accidentes cerebrovasculares. Ver en el capítulo 91 las conside­
raciones sobre la terapia prolongada con transfusión de eritrocitos.
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94 PARTE II Trastornos de los eritrocitos
Manejo de las complicaciones
• Los pacientes en crisis vascular deben estar en un ambiente cálido y recibir hidratación ade­
cuada y agentes para controlar el dolor; el oxígeno sólo suele ser benéfico para los pacientes 
hipóxicos. En general, las crisis periódicas se resuelven en horas a días. Se puede considerar 
el tratamiento con hidroxiurea (ver antes “Medidas específicas”) para prevenir o disminuir la 
frecuencia de las recurrencias.
• Los pacientes que se anestesian corren un riesgo mayor de crisis y se deben vigilar estricta­
mente por posible hipoxia o acidosis, que podría precipitar una crisis.
• El síndrome torácico agudo es una complicación que amenaza la vida; las transfusiones de 
intercambio o de eritrocitos parecen ser benéficas.
• Como los accidentes cerebrovasculares en niños son una complicación recurrente, se reco­
mienda dar tratamiento enérgico cuando se han presentado. Se instituye un programa regular 
de transfusiones a fin de disminuir los niveles de hemoglobina S a menos de 30%. El tras­
plante de células madre hematopoyéticas puede tomarse en cuenta para niños con un herma­
no con HLA compatible.
• El priapismo, si es reciente, se trata de inmediato con hidratación rápida, transfusión de eri­
trocitos y analgesia por un periodo breve de observación, mientras se espera la interconsulta 
urológica urgente. Si falla, se puede efectuar una intervención urológica, en general inyectan­
do una solución diluida de epinefrina en el cuerpo cavernoso. El índice de éxito de este enfo­
que es alto, y preserva el funcionamiento del pene. Se evitan en la medida de lo posible los 
procedimientos quirúrgicos del tipo de los cortocircuitos. Se puede aplicar una terapia de 
mantenimiento con bloqueador adrenérgico ol, como fenilefrina.
• Las pacientes embarazadas se deben vigilar estrictamente; se han administrado transfusiones 
profilácticas, pero es dudoso que reporten beneficios. Es probable que el bajo peso al nacer y 
el mayor número de pérdidas fetales se relacionen con oclusiones vasculares placentarias.
• Para tratar las úlceras de los miembros inferiores se recurre a reposo en cama, elevación de 
las piernas y apósitos con sulfato de cinc. Un programa de transfusiones o el injerto de piel 
pueden favorecer la cicatrización. Con frecuencia, las úlceras son muy resistentes a las medi­
das terapéuticas y tardan mucho en cicatrizar.
RASGO DE CÉLULAS FALCIFORMES_______________________________________________________
• En el rasgo de células falciformes, menos de la mitad de la hemoglobina de cada eritrocito es 
hemoglobina S (aproximadamente 40%) y el resto, hemoglobina normal, principalmente A, 
que protege eficazmente del cambio falciforme, excepto en circunstancias especiales, como 
hipoxia grave ohiperosmolaridaden la circulación renal.
• En numerosos informes anecdóticos se sugiere que el rasgo de células falciformes puede ser 
perjudicial, pero la morbilidad y la mortalidad son extremadamente bajas y difíciles de cuan-
• En personas con rasgo de células falciformes se ha documentado una incidencia algo mayor 
de defectos de concentración, hipostenuria, hematuria y embolia pulmonar.
ENFERMEDAD DE HEMOGLOBINA C______________________________________________________
• En la hemoglobina C, el ácido glutámico de la sexta posición de la cadena (3 es remplazado 
por Usina.
• En el estado homocigótico, la mayor parte de la hemoglobina de la célula es hemoglobina C, 
los eritrocitos son más rígidos de lo normal y se encuentran cristales intracelulares de la he­
moglobina C; abundan las células diana. Además, un dato característico es una población de 
esferocitos.
• En estadounidenses de ascendencia africana, la prevalencia del estado heterocigótico (rasgo 
de hemoglobina C), que es asintomático, es de aproximadamente 2%.
• En el estado homocigótico, casi siempre hay esplenomegalia y anemia hemolítica leve. Se 
dan casos de litiasis vesicular de bilirrubina.
• No se requiere tratamiento y el pronóstico es excelente.
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Enfermedad de células falciformes y trastornos relacionados 
ENFERMEDAD DE HEMOGLOBINA D
CAPÍTULO 17 95
• Estas variantes de hemoglobina presentan solubilidad normal, pero migran como la hemo­
globina S en la electroforesis.
• La mayor prevalencia se observa en la India noroccidental (2 a 3%).
• El estado heterocigótico, así como los estados homoci góticos, son asintomáticos con índices 
eritrocitarios normales.
• La hemoglobina SD es poco frecuente, y se presenta como enfermedad de células falcifor­
mes grave. La hemoglobina D-talasemia 3 también es rara.
ENFERMEDAD DE HEMOGLOBINA E______________________________________________________
• Una mutación en la cadena |3 (P26Clu‘L-") da como resultado la hemoglobina designada como 
hemoglobina E. Parte de su mRNA se somete a corte y empalme alternativos, que dan lugar a 
un cuadro tipo talasemia.
• Es un tipo de hemoglobina anómala relativamente común en el sureste asiático.
• El rasgo de hemoglobina E es asintomático, pero se puede presentar microcitosis leve.
• Asociadas a la talasemia P se presentan anemia moderada y esplenomegalia; puede pensarse 
en esplenectomía en este contexto.
• Se han descrito pacientes homoci góticos; padecen microcitosis y anemia leve.
OTRAS HEMOGLOBINOPATÍAS__________________________________________________________
• Se han descrito muchas más hemoglobinas anómalas, la mayor parte poco frecuentes y sin 
importancia clínica. Otras pueden producir cianosis debido a una baja afinidad con el oxíge­
no, eritrocitosis por gran afinidad con el oxígeno o anemia hemolftica por inestabilidad. Se 
describen en los capítulos 18,19 y 29.
Para una descripción más detallada, ver Kavlta Natarajan, Tim M.
I Townes y Abdullah Kutlar: Disorders of Hemoglobin Structure: Sickle 
Cell Anemia and Related Abnormalities, cap. 48, p. 709, en Williams 
Hematology, 8a ed.
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