Histiocitosis inflamatoria y neoplásica

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CAPÍTULO 37Histiocitosis inflamatoria y neoplásíca 211
CAPÍTULO 37
Histiocitosis inflamatoria y neoplásica
Los términos hisliocito y macrófago son sinónimos de célula madura del sistema monocito- 
macrófago. Este último es el término preferido en descripciones de biología celular e inmu­
nología, peroel primero sigue en uso entre los patólogos y en los libros de texto sobre las en­
fermedades de los macrófagos por su arraigo en la literatura médica.
En el cuadro 37-1 se muestra una clasificación de las histiocitosis pertinente para los hema- 
tólogos. Se clasifican según sean derivados de monocitos relacionados con células dendríti- 
cas, monocitos relacionados con macrófagos o transformaciones neoplásicas de células den- 
dríticas o de macrófagos.
Las distinciones entre enfermedades de los macrófagos se basan en características clínicas, 
histopatología, inmunofenotipo de antígeno de superficie, citoquímica y signos citógenos o 
genéticos (cuadro 37-2).
Clasificación de los trastornos histiocíticos
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Diferencias entreanticuerposy epitopos de superficie celulary resultados microscópicos entre enfermedades histiodticas
Características clínicas icitosis maligna xantogranu loma juvenil Rosai Dorfman
CD163
CD207(Langerina) 
Factor XlIIa 
Fascina
Granulos de Birbeck 
Hemofagocitosis
Monocito-macrófago Histiocito sinusal
Trastornos de 
monocitos y 
macrófagos
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Histiocitosis inflamatoria y neoplásica CAPÍTULO 37 213
HISTIOCITOSIS CLONAL
Histiocitosis de células de Langerhans
Definición e historia
• El término histiocitosis de células de Langerhans incluye trastornos que antes se conocían 
como histiocitosis X (granuloma eosinófilo, enfermedad de Letterer-Siwe, enfermedad de 
Hand-Schiiller-Christian), histiocitosis de autocicatrización y la granulomatosis de células 
de Langerhans.
• Las células de Langerhans son macrófagos de núcleo irregular presentes en epidermis, muco­
sas, ganglios linfáticos, timo y bazo.
• Como todos los tipos de macrófagos, se originan en la médula ósea a partir de una célula he- 
matopoyética multipotencial.
• Se identifica por inclusiones ultraestructurales únicas en forma de raqueta (cuerpos de Bir- 
beck) y por inmunorreactividad a la neuroproteína S-100, enolasa específica neuronal y antí- 
genos de superficie CD1 y CD207 (Langerina). Los cuerpos de Birbeck, expresión de CDla, 
y expresión intensa de CD207 son patognomónicos para las células de Langerhans.
• Su función principal es procesar los antígenos y presentarlos a las células T.
Etiología y patogenia
• Aunque durante muchotiempose leconsiderócomountrastornoinflamatoriooinmunitario, 
ahora se sabe que es una enfermedad clonal, y por lo tanto, un trastorno neoplásico con for­
mas localizada y diseminada.
• Las sondas de DNA ligado al cromosoma X mostraron histiocitos CDla+ en todas las lesio­
nes probadas, solitarias o diseminadas, y ya sea que las células lesiónales estudiadas estén en 
un órgano u otro. Por el contrario, los linfocitos T son polidonales.
• La enfermedad simula inflamación debido a que las células neoplásicas de Langerhans, un 
histiocito dendrítico, corresponde a una fracción muy pequeña de la mayor parte de las lesio-
• La lesión está compuesta principalmente de células inflamatorias acompañantes (p. ej., eosi­
nófilos, linfocitos T, macrófagos), que suelen ser xantomatosas, fibróticas o granulomatosas, 
de ahí que parezca inflamación o infección.
Epidemiología
• Aproximadamente 6 casos por millón de niños menores de 15 años.
• La enfermedad aparece antes de los 10 años de edad en 75% de los casos y antes de los 30 en 
90% de los pacientes.
• La mediana de edad de presentación es de 30 meses, pero la enfermedad puede presentarse en 
adultos de cualquieredad.
• En los varones la enfermedad suele ser localizada; 90% de loscasos de afectación multisisté- 
mica se presenta antes de los 20 años de edad.
Patogenia
• La histiocitosis de células de Langerhans podría ser una neoplasia con base en evidencias 
convincentes de varios laboratorios respecto de un patrón monoclonal. En estudios sobre la 
afectación pulmonar solitaria, en adultos, no se han encontrado células de Langerhans clóna­
les. Los arreglos comparativos de hibridación genómica no identificaron mutaciones génicas 
en células CD207+ (supuestas células de Langerhans).
• En este trastorno, las células de Langerhans se comportan como células dendríticas inmadu­
ras y no estimulan de manera eficaz las respuestas primarias de células T. Presentan escasos 
antígenos y la velocidad de proliferación es baja.
Características clínicas
• Los pacientes pueden mostrar afectación de uno o varios órganos.
• Con frecuencia, las lesiones afectan huesos (especialmente del cráneo y faciales), piel, pul­
mones, ganglios linfáticos, bazo, timo, hipófisis e hipotálamo.
• La enfermedad puede estar localizada en un hueso o en tejidos blandos, multifocal exclusiva­
mente en hueso, o multifocal en hueso y otros sitios.
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214 PARTE IV Trastornos de monocitos y macrófagos
• La enfermedad puede presentarse en cualquier hueso, pero los sitios más frecuentemente 
afectados son cráneo, fémur, costillas, vértebras (especialmente cervicales) y húmero.
• En niños, la ubicación más frecuente es una lesión lítica del cráneo, dolorosa o no.
• Cuando los afectados son los huesos de la cara, se multiplica el riesgo de afectación del siste­
ma nervioso central y de diabetes insípida.
• La diabetes insípida puede ser temprana o tardía en la evolución, y es el signo más frecuente 
de afectación del sistema nervioso central.
• La diabetes insípida es el síntoma de presentación en casi 4% de los pacientes, y de 15 a 20% 
la padecerá en el curso de la enfermedad.
• Es raro observar otros efectos de la enfermedad en el sistema nervioso central (p. ej., masas 
en la sustancia gris o blanca, neurodegeneración con disartria, ataxia, dismetría). Las imáge­
nes de resonancia magnética pueden mostrar cambios significativos en el cerebro antes de la 
aparición de manifestacionesclínicas.
• Los ganglios linfáticos cervicales son los sitios de afectación linfática más frecuentes. El 
timo y los ganglios mediastinales pueden aumentar de tamaño.
• Los lactantes pueden presentar fiebre, otitis media o mastoiditis, con aumento de tamaño de 
hígado, bazo y ganglios linfáticos, o lesiones cutáneas autolimitadas de cabeza y cuello.
• Las lesiones cutáneas pueden presentar características seborreicas o eccematoides; en los 
lactantes pueden confundirse con "gorrito de cuna” prolongado (dermatitis seborreica infan­
til) y en los adultos, con caspa.
• Las lesiones de la piel afectan con frecuencia los pliegues cutáneos de ingle, área perianal, 
orejas, cuello, axi las y bajo las mamas.
• Las lesiones cutáneas en niños mayores y en adultos pueden parecer pápulas rojas. Estas le­
siones pueden ulcerarse.
• Las lesiones cutáneas pueden preceder a una enfermedad más difundida.
• Las lesiones de la mucosa oral incluyen hipertrofia gingival, así como úlceras en el paladar 
blando o duro, la lengua o los labios.
• Los niños y adolescentes suelen tener dolor, hipersensibilidad y tumefacción por lesiones 
óseas líticas; hemorragia del sistema gastrointestinal; polidipsia y poliuria como resultado de 
afectación hipotalámica.
• Los varones adultos suelen presentar afectaciones pulmonares primarias con tos no producti­
va crónica, dolor torácico, disnea, estertores. Con mucha frecuencia se asocia con cáncer 
pulmonar.
• Las mujeres jóvenes pueden presentar afectaciones localizadas en el aparato genital o como 
parte de afectación multicéntrica. Elembarazose asociacon exacerbación de la diabetes insí-
• Los sitios de alto riesgo de enfermedad grave incluyen hígado, bazo, pulmones y médula
• La esplenomegalia masiva puede resultar en citopenias.
• El crecimiento del hígado puede llevar a disfunciones con baja de albúmina, hiperbilirrubine- 
mia y deficiencia de factor de coagulación. La colangitisesclerosante como resultado de le­
siones de las vías biliares es unacomplicación muy grave.
• La afectación de los pulmones es mucho más frecuente en adultos que en niños y se asocia 
con fumar cigarrillos. Las radiografías de tórax muestran un infiltrado intersticial, pero con 
tomografía computarizada se descubren patrones quísticos y nodulares característicos de la 
histiocitosis de células de Langerhans. La fibrosis tardía suele conducir a insuficiencia pul-
• La afectación de la médula ósea se puede asociar con macrófagos hemofagocíticos como re­
sultado de la activación de citocinas, sin embargo, las lesiones óseas o cutáneas y el resultado 
de la biopsia permiten discriminar entre linfohistiocitosis hemofagocítica e histiocitosis de 
células de Langerhans.
• Los sitios de bajo riesgo de enfermedad grave incluyen piel, hueso, ganglios linfáticos y 
glándula hipófisis, solos o combinados.
Resultados de laboratorio
• Se puede presentar neutrofilia, aumento en la velocidad de sedimentación eritrocitaria y del 
nivel de fosfatasa alcalina, así como otras anomalías indicativas de enfermedad hepática.
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Histiocitosis inflamatoria y neoplásica CAPÍTULO 37 215
• La biopsia de tejidos afectados demuestra células de Langerhans patológicas: abundantes en 
lesiones proliferativas, escasas en lesiones fibróticas. Las células de Langerhans expresan 
CDlay CD207.
• Las lesiones óseas se pueden detectar mediante radiografías, tomografías computarizadas o 
por emisión de positrones. Esta última técnica permite medir la cicatrización del tejido óseo 
después de la terapia.
Diagnóstico diferencial
• Dependiendo del sitio afectado, incluye infecciones granulomatosas crónicas, diversas infec­
ciones, linfoma, enfermedad vascular de la colágena, neumoconiosisy amiloidosis.
• En las biopsias de linfoma de Hodgkin, linfoma maligno y leucemia linfocítica crónica se 
pueden encontrar células de Langerhans reactivas.
Tratamiento
• El tratamiento de la enfermedad cutánea depende, en parte, de la magnitud de la afectación. 
Los glucocorticoides tópicos no suelen inducir respuestas satisfactorias, a diferencia del me- 
totrexato oral (20 mg/m), una vez a la semana durante 6 meses, o la talidomida oral, 50 a 
200 mg, por la noche.
• La mostaza nitrogenada tópica puede ser útil en caso de que no haya respuesta a los agentes 
orales, si la enfermedad no se ha difundido. También se ha utilizado el psoraleno con luz ul­
travioleta (PUVA).
• Los pacientes con lesiones craneales, de hueso mastoldes, temporal u orbital, corren el 
riesgo de que se desarrolle diabetes insípida y necesitan 6 meses de tratamiento con vinblasti- 
na intravenosa, 6 mg/m2, semanalmente durante 7 semanas, y después, cada 3 semanas, si la 
respuesta es buena, conjuntamente con prednisona, 40 mg/m2, diariamente por vía oral, por
4 semanas; después se reduce gradualmente hasta llegar a cero en las 2 semanas siguientes. A 
partir de entonces, se administran 40 mg/m2 diarios de prednisona por vía oral durante 5 días, 
cada 3 semanas con inyecciones de vinblastina.
• Los pacientes con lesiones femorales o vertebrales en riesgo de colapso requieren evalua­
ción ortopédica y neuroquirúrgica. Podría necesitarse radioterapia y un procedimiento orto­
pédico o neuroquirúrgico de estabilización, respectivamente.
• Los pacientes con lesiones óseas o combinaciones de afectación cutánea, de ganglios lin­
fáticos o glándula hipófisis con o sin lesiones óseas necesitan 6 meses de tratamiento con 
vinblastina intravenosa, 6 mg/m", semanalmente por 7 semanas, y después, cada 3 semanas, 
si la respuesta es buena, conjuntamente con prednisona oral, 40 mg/m , diario, durante 4 se­
manas; después se reduce gradualmente a cero durante las siguientes 2 semanas. A partir de 
entonces, se administra prednisona oral, 40 mg/m", diariamente por 5 días, cada 3 semanas, 
con inyecciones de vinblastina. El tratamiento con un solo fármaco es insuficiente en este 
contexto e implica una elevada tasa de recurrencia.
• A los pacientes con afectación de bazo, hígado, médula ósea o pulmones (con o sin afecta­
ción de piel, huesos, ganglios linfáticos o glándula hipófisis) se les debe administrar trata- 
mientocon múltiples fármacos, como se muestra en el cuadro 37-3.
• Los pacientes con lesiones en masa del sistema nervioso central necesitan cladribina en 
dosis de 5 a 13 mg/m en varias frecuencias. Por otra parte, se ha informado de otras combi­
naciones de fármacos para el tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa asociada con 
histiocitosis de células de Langerhans.
• No se ha determinado el tratamiento óptimo para niños con enfermedad recurrente, refracta­
ria o progresiva.
• Para las citopenias graves puede ser necesaria la terapia de componentes sanguíneos.
• Esplenectomía para esplenomegalia sintomática masiva y dependencia a las transfusiones 
(hiperesplenismo).
• El trasplante alógeno de células madre hematopoyéticas ha sido benéfico para algunos pa­
cientes con enfermedad multisistémica pero refractarios a esquemas de múltiples fármacos. 
Se ha tenido éxito con la preparación no mieloablativa.
• En los estudios clínicos para enfermedades refractarias o recurrentes no se han definido abor­
dajes específicos, dependen del órgano u órganos afectados y de la duración de la remisión
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216 PARTE IV Trastornos de monocitos y macrófagos
• Para la enfermedad ósea aislada que recurre después de 6 meses o más de terminado el trata­
miento, puede volver a aplicarse el mismo programa de tratamiento con vinblastina y predni- 
sona (ver descripción anterior sobre el tratamiento de las lesiones óseas).
• Para órganos de alto riesgo se puede emplear un programa de fármacos múltiples semejante 
al utilizado para la leucemia mielógena aguda o el linfoma agresivo, que incluya citarabina y 
cladrabina. El trasplante alógeno de células madre se incorpora al plan de tratamiento avan­
zado en pacientes elegibles.
• Para pacientes con recurrencias se han utilizado cladribina y pentostatina, que presentan 
efectos saludables frecuentes en caso de afectación cutánea, ósea y de ganglios linfáticos, 
peroen menor medida en afectaciones hepáticas, de médula ósea, bazo o pulmones.
Evolución y pronóstico
• Un buen pronóstico se asocia con lesiones óseas aisladas.
• Un pronóstico ominoso se asocia con inicio de la enfermedad en los dos primeros años de 
vida, fiebre no explicada por infección, citopenias sanguíneas y pruebas anormales de fun- 
cionamientohepático o pulmonar.
• La enfermedad multisistémica refractaria se define como avance con terapia en las primeras 
6 semanas o ausencia de respuesta hacia la semana doce. En los niños que caben en esta cate­
goría, la probabilidad de sobrevida a largo plazoes de aproximadamente 10%.
• La sobrevida a largo plazo (curación) en pacientes tratados con vinblastina y prednisona para 
enfermedad de baj o riesgo es muy alta, si el tratamiento se prolonga más de 6 meses.
• La sobrevida a largo plazo en pacientes de alto riesgo depende de un esquema de múltiples 
fármacos (ver cuadro 37-3), pero muchos pueden experimentar remisiones prolongadas. Las 
remisiones prolongadas están en el rango de 80% después de trasplante alógeno de células 
madre hematopoyéticas.
• Cerca de 25% de los niños con enfermedad de bajo riesgo y tratados exitosamente presenta 
secuelas de la terapia de largo plazo. En caso de diabetes insípida, están en riesgo de hipopi- 
tuitarismo (hasta 55% con deficiencias de hormona del crecimiento en seguimientos a 10 
años); se debe vigilar cuidadosamente su crecimiento y desarrollo.
£ £ ■ Comparación de resultados de terapia intensiva con múltiplesfármacos 
en pacientes de alto riesgo con histiocitosis de células de Langerhans
Protocolo aplicado 
DAL-HX LCH-I LCH-II JLCHSG96
Número de pacientes 63 143 193 59
Mediana de edad al momento del diag- 0.9 1.5 1 0.9
Duración de la terapia (meses) 12 6 6 7.5
Respuesta (% de pacientes) 79 53 63*, 74* 76
Reactivación(% de pacientes con una 30 50 47 45
respuesta)
Sobrevida (% a 3 años) 94 93 88 97
DAL, Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukaemieforschung und iherapie in Kindersalter; LCH-I y LCH-II:
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Histiocitosis inflamatoria y neoplásica CAPITULO 37 217
• Aproximadamente 75% de los pacientes tratados para enfermedad de alto riesgo presenta 
problemas de largo plazo. Entre las secuelas observadas, se incluyen problemas ortopédicos, 
pérdida de la audición, anomalías neurológicas y defectos cognitivos. Posterior a la terapia 
intensiva con múltiples fármacos se pueden desarrollar neoplasias malignas secundarias, in­
suficiencia pulmonar, colangitisesclerosante e insuficiencia de médula ósea.
Características especiales en adultos con histiocitosis de células de Langerhans
• Las manifestaciones son muy similares a los casos pediátricos.
• La mediana de presentación de la enfermedad es aproximadamente a los 45 años.
• La enfermedad pulmonar aislada del adulto se asocia con tabaquismo.
• En adultos, el dolor torácico puede indicar neumotorax, posible signo de presentación de la 
enfermedad pulmonar.
• Periodos prolongados antes del diagnóstico.
• Los síntomas de presentación en orden de frecuencia son: disnea o taquipnea, polidipsia y 
poliuria, dolor óseo, pérdida de peso, masas en áreas de ganglios linfáticos, fiebre, problemas 
de encías, ataxia y problemas de memoria.
• Los signos de presentación en orden de frecuencia son: erupción cutánea, nodulos en el cuero 
cabelludo, tumefacción de tejidos blandos próximos a las lesiones óseas, linfadenopatía, hi­
pertrofia gingival y hepatoesplenomegalia.
• El 80% de los pacientes adultos con diabetes insípida con el tiempo llega a tener afectaciones 
en otro órgano (p. ej., huesos, piel, pulmones, ganglios linfáticos).
• La afectación de la mandíbula es más frecuente en adultos que en niños (30 vs. 7%) y la del 
cráneo es menos frecuente (21 vs. 40%).
Histiocitosis maligna
Definición
• TYastomo poco frecuente, rápidamente fatal, asociado con ictericia, linfadenopatía, anemia 
refractaria, leucopenia y hepatoesplenomegalia.
• La histiocitosis maligna se ha confundido con linfomas de células grandes. El término histio­
citosis maligna á&be limitarse a neoplasias en que las células presentan el inmunofenotipo de 
loshistiocitos.
Características clínicas
• La mediana de edad de presentación es de 35 años.
• Si la enfermedad está extendida, son frecuentes fiebre, debilidad, pérdida de peso, malestar 
general y diaforesis (ver cuadro 37-4).
• La linfadenopatía generalizada, hepatomegalia y esplenomegalia son frecuentes.
• Posiblemente asociadas con afectación de piel, sistema nervioso central y pulmones.
• La enfermedad localizada puede aparecer en piel, intestinos o un grupo aislado de ganglios 
linfáticos.
Resultados de laboratorio
• Anemia y trombocitopenia al momento del diagnóstico en virtualmente todos los pacientes; 
la leucopeniaes frecuente.
• El examen de la médula ósea ocasionalmente muestra macrófagos hemofagocíticos, que no 
son signos diagnósticos importantes.
• Es frecuente la elevación de las concentraciones de bilirrubina sérica y deshidroggnasa del ácido 
láctico. Las enzimas derivadas del hígado no suelen incrementarse de manera significativa.
• Los niveles séricos elevados de factor a de necrosis tumoral (TNF-a), interleucina (IL)-6, re­
ceptor de IL-la, oir antitripsina y lisozima, así como de la enzima convertidora de angioten- 
sina, son frecuentes.
Diagnóstico
• El diagnóstico implica biopsia de ganglios linfáticos, aspiración/biopsia de médula ósea o 
biopsia de algún otro sitio afectado, así como demostración inequívoca del fenotipo del ma- 
crófago y exclusión del fenotipo de linfocito.
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218 PARTE IV Trastornos de monocitos y macrófagos
| Características clínicas de las enfermedades histiocfticas malignas
Tipo histológico Signos y síntomas Comentarios
Sarcoma dendrítico 
o de células de 
Langerhans 
Sarcoma histiocíti- 
co extraganglio-
Sarcoma de células 
dendríticas inter­
di gitantes
Sarcoma de células 
dendríticas foli-
Fiebre, pérdida de peso, nodulos eritematosos o 
erupción cutánea. Puede afectar huesos, gan­
glios linfáticos, pulmones, hígado, cerebro.
Afecta tejidos blandos de las extremidades (ma­
sas indoloras), sistema gastrointestinal (masas 
dolorosas), cavidad nasal, pulmones y gan­
glios linfatieos regionales.
Puede ser extraganglionar o de ganglios linfáti­
cos. Los casos extraganglionares suelen afectar 
vértebras, sistema gastrointestinal, médula 
ósea, pared torácica, espacio pélvico.
Posible afectación ganglionary extraganglionar. 
Tumores de crecimiento lento y sin dolor. Los 
ganglios cervicales, supraclaviculares y axila­
res son los afectados con mayor frecuencia, 
pero también los mediastinales o r 
eos, con menor frecuencia.
Puede evolucionar a 
partir del linfoma 
folicular (célula B).
La mayoría se presen­
ta en estadio tumo- 
ral I o II.
Las metástasis son in­
frecuentes, pero 
pueden afectar a
Los histiocitos neoplásicos son positivos para la esterasa no específica, pero no para las reac- 
ciones citoquímicas de peroxidasa.
Con frecuencia se pueden distinguir mediante ¡nmunofenotipo (cuadro 37-5). Además, 
puede ser variable la expresión de ant(genos de superficie monocito-macrófago (p. ej., 
CD1 lb, CD*le, CD 14, CD15, CD33 y CD36).
Son negativos a marcadores de superficie de linfocitos B y T y no presentan reorganización 
en el gen del receptor de célula T o de inmunoglobulina.
I Distinciones morfológicas einmunofenotípicas entre el tumor histiocltico maligno y el dendritico
Ttomor de células Tumor de células Sarcoma de célu- 
de Langerhans/ dendríticas folicu- las interdigitan- 
sarcoma (26) lares/sarcoma (13) tes (4)
CDla
Pro teína S-10 
CD21 
CD35 
CD68
100%
100%
100%
100%
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Histiocitosis inflamatoria y neoplásica CAPÍTULO 37 219
Diagnóstico diferencial
• Linfomas de células grandes anaplásicos, con frecuencia positivos para CD30 y que pueden 
expresar células T o, con menos frecuencia, antígenos de células B; linfoma de Hodgkin e 
histiocitoma fibroso maligno, tumor miofibroblástico que se hacía pasar como histiocitoma 
con fundamentos morfológicos antes de que hubiera estudios con marcadores.
• Relacionado con otras neoplasias monocito-macrófago. Leucemia monoblástica sin madura­
ción, en caso de afectación y sólo afectación parcial de la médula ósea. Las alteraciones de la 
médula ósea llegan a ser extensas y la leucemia es obvia en poco tiempo.
• El sarcoma de células de Langerhans y los tumores de células dendríticas foliculares son neo- 
plasias malignas poco frecuentes caracterizados como tumores macrófagos.
Tratamiento
• No hay estudios sistemáticoscon fármacos por lo poco frecuente que es este tumor.
• Esquemas de múltiples fármacos, similares a los usados para los linfomas de células grandes 
(p. ej., ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona, además de bleomicina, teni- 
pósido, hidrocloruro de mecloretamina y procarbacina son fármacos que han sido incluidos 
en algunos programas multifármaco), se administran a intervalos mensuales por periodos va­
riables.
• Las remisiones no son frecuentes, pero ocasionalmente se han observado respuestas prolon­
gadas (-5 a 7 años).
• Se debe considerar el trasplante alógeno de células madre hematopoyéticas para pacientes 
elegibles.
TRASTORNOS INFLAMATORIOS DE LOS HISTIOCITOS
Linfohistiocitosis hemofagocitica
Definición
• Síndrome progresivoy potencialmente fatal que resulta de la activación inapropiada de linfo­
citos y macrófagos.
• El sello patológico distintivo son macrófagos que fagocitan a todo tipo de células sanguíneas 
en médula ósea, ganglios linfáticos, bazo o hígado.
• También se le conoce como linfohistiocitosis familiar autosómica recesiva, linfohistiocitosis 
eritrofagocítica familiar, síndrome hemofagocítico asociado con virus o síndrome hemofago- 
cítico relacionado con infecciones.
• La designación delinfohistiocitosis hemofagocitica primaria se propuso para casos muy jó­
venes con mutaciones génicas conocidas o antecedentes familiares, y linfohistiocitosis he­
mofagocitica secundaria o adquirida para niños mayores, adultos jóvenes o casos sin muta­
ciones génicas conocidas o relacionados con infección.
• El término incluyente de linfohistiocitosis hemofagocitica es la propuesta para todos porque: 
a) la misma mutación se puede observar en casos primarios y secundarios; b) no hay un enfo­
que di agnóstico rápido o defmiti vo con pruebas génicas; c) las presentaciones clínicas son las 
mismas, y d) en el contexto inmediato, la distinción no resulta útil. Ambas formas deben 
diagnosticarse de inmediatoy tratarse intensivamente.
Epidemiología
• En Suecia, la incidencia anual es de 0.12/100000 niños o 1/50 000 nacidos vivos.
• Varones y mujeres resultan afectados por igual.
• Ataca a recién nacidos y lactantes; 90% de los casos son de niños menores de 2 años.
• Dos tercios de los casos se presentan en hermanos; consanguinidad parental frecuente.
Patogenia
• Defectos de funcionamiento de las células asesinas naturales (NK, natural killer) y de las cé­
lulas Tcitotóxicas que llevan a la activación inadecuada de células Ty macrófagos con secre­
ción de citocinas proinflamatorias: interferon--/, TNF-ol, IL-6, IL-10, IL-12, IL-12R-a solu­
ble (sCD25).
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220 PARTE IV Trastornos de monocitos y macrófagos
• La hipercitocinemia (“tormenta de citocinas”) resulta en una disfunción multiorgánica grave, 
potencialmente fatal.
• Mutación en el gen perforina (PRF1) que resulta en menor elaboración de perforina en las 
células NK y en los linfocitos Tcitotóxicos, de manera que disminuye la apoptosis de las cé­
lulas diana y se produce una respuesta inflamatoria sostenida.
• Las mutaciones en otros genes de las células NK y Tcitotóxicas (p. ej., granzima B) disminu­
yen la apoptosis de las células diana y favorecen la incapacidad para modular las reacciones 
inflamatorias.
• Los síndromes con frecuencia elevada de linfohistiocitosis hemofagocítica (p. ej., síndrome 
de Chédiak-Higashi, síndrome de Hermansky-Pudlak) presentan deficiencias inmunitarias 
asociadas con el tránsito de los lisosomas.
• La infección con el virus de Epstein-Barr en el contexto de un estado de deficiencia inmunita- 
ria (p. ej., el trastorno linfoproliferativo ligado a X) puede resultar en un síndrome hemofago-
Signos clínicos
• En lactantes: fiebre (>90%), anorexia, vómito, irritabilidad, erupción cutánea (43%).
• Es muy frecuente el aumento de tamaño del hígado (90%) y el bazo (85%).
• Conforme avanza la enfermedad, suele presentarse linfadenopatía (42%), ictericia, ascitis y
• Puede sobrevenir meningitis, manifestaciones encefálicas, convulsiones, hemiplejía ocoma. 
Resultados de laboratorio
• Al principio, anemia, reticulocitopenia y trombocitopenia en la mayoría de los pacientes; la 
neutropenia es menos frecuente, pero al avanzar la enfermedad, la pancitopenia es la regla 
(cuadro 37-6).
• En la médula ósea llega a incrementarse el número de macrófagos con fagocitosis prominen­
te de células sanguíneas (histiocitos hemofagocíticos). Este signo no es suficiente para el 
diagnóstico, ni está siempre presente, falta en un tercio de los casos, de manera que no se ne­
cesita para el diagnóstico (cuadro 37-6).
• Es útil repetir la biopsia de médula ósea a medida que la enfermedad progresa para revelar la 
hemofagocitosis, si se sospecha esta enfermedad.
• La médula ósea puede tornarse hipoplásica con pocos macrófagos y escasa evidencia de he­
mofagocitosis.
Criterios dlnicos para el diagnóstico de HLH*
I. £1 diagnóstico de HLH depende de cuando menos cinco de los siguientes:
A. Fiebre
B. Esplenomegalia
C. Citopenias en cuando menos dos líneas celulares:
1. Hemoglobina <90 g/L
2. Plaquetas < 100 X 109/L
3. Neutrófilos < 1 X 109/L
D. Hipertrigliceridemia y/ohipofibrinogenemia:
Triglicéridos en ayunas >3 mmol/L (>265 mg/dl)
Fibrinógeno < 1.5 g/L
E. Hemofagocitosis en médula ósea, o bazo o ganglios linfáticos
F. Actividad baja o ausente de células asesinas naturales (prueba en laboratorio especializado)
G. Ferritina >500 n.g/L
H. cD25 soluble (receptor IL-2 soluble) > 2 400 unidades/mi
coagulación, además de pruebas de funcionamiento hepático.
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Histiocitosis inflamatoria y neoplásica CAPITULO 37 221
• El bazo contiene macrófagos hinchados repletos principalmente de eritrocitos, y algunas 
veces, de leucocitos y plaquetas.
• Es frecuente que se eleven los niveles de alanina aminotransferasa sérica (ALT, alanine ami­
notransferase), aspartato aminotransferasa (APT, aspartate aminotransferase), bilirrubinas, 
deshidrogenasa láctica y triglicéridos.
• Podrían requerirse pruebas de coagulación (especialmente fibrinógeno, tiempo parcial de 
tromboplastina y tiempo de protrombina) y de factores sanguíneos adicionales.
• La elevación de las concentraciones séricas de interferón--y, TNF, CD8 soluble e IL-6 sugie­
ren una relación con las células T citotóxicas y con las citocinas inflamatorias.
• El CD25 soluble muy elevado (receptor soluble de IL-2) > 2 400 unidades/ml, además de 
otros cuatro criterios que se muestran en el cuadro 37-6, pueden emplearse para hacer el 
diagnóstico.
• La biopsia de hígado o de ganglios linfáticos revela infiltrado linfohistiocítico con macrófa­
gos citológicamente normales repletos de eritrocitos fagocitados (y a menudo de leucocitos y 
plaquetas). También se presenta agotamiento linfoide paracortical en los ganglios linfáticos.
• La ferritina muy elevada (>500 (xg/L) está presente virtualmente en todos los casos, y los ni­
veles > 10 000 |ig/L proporcionan sensibilidad de 90% y especificidad de 96% para el diag­
nóstico de linfohistiocitosishemofagocítica.
• Los aumentos seriados de los niveles de ferritina sérica sugieren con gran certeza el síndrome 
de hemofagocitosis linfohistiocítica.
• Para hacer el diagnóstico se puede recurrir a la elevación intensa de la ferritina (>500 |ig/L) 
y a otros cuatro criterios que se muestran en el cuadro 37-6.
• El examen de líquido cefalorraquídeo en pacientes con signos del sistema nervioso puede re­
velar pleocitosis y proteínas elevadas en el líquido, indicio de afectación del sistema nervioso 
central.
• Disminuye la expresión de perforina en lascélulasNKy T.
Diagnóstico diferencial
• En la linfohistiocitosis hemofagocítica pueden presentarse infecciones moderadas, sepsis, 
disfunción multiorgánica, hepatitis, otras causas de anemia y trombocitopenia, además de 
enfermedades autoinmunitarias como lupus eritematoso diseminado o artritis reumatoide 
con características que se superponen a los signos diagnósticos.
• Se debe considerar la linfohistiocitosis hemofagocítica si no se establece un diagnóstico 
claroy las condiciones del paciente se deterioran.
• Con la detección de una inmunodeficiencia subyacente, como enfermedad linfoproliferativa 
ligada a X, síndrome de Chédiak-Higashi o síndrome de Griscelli, debe aumentar la sospecha 
de linfohistiocitosis hemofagocítica.
• Las causas más frecuentes de linfohistiocitosis hemofagocítica son virus de Epstein-Barr, c¡- 
tomegalovirus y otros virus herpéticos. La linfohistiocitosis hemofagocítica se ha asociado 
con una amplia variedad de infecciones bacterianas y micóticas.
• El síndrome de activación del macrófago describe los signos y síntomas de la linfohistioci­
tosis hemofagocítica en pacientes con artritis reumatoide juvenil o lupus eritematoso sisté-
• El síndrome de activación del macrófago puede incluir fiebre, hepatoesplenomegalia, cam­
bios del estado mental, citopenias, coagulopatía con hipofibrinogenemia. La proliferación de 
linfocitos T y macrófagos puede incluir funcionamiento deficiente de las células NK y expre­
sión baja de perforina.
Terapia
• Un esquema útil es la terapia de inducción con etopósido y dexametasona, seguido de trata­
miento continuo con ciclosporina e impulsos de dexametasona y etopósido.
•A pesar de la neutropenia, el etopósido es importante, si puede continuarse, debido a que 
proporcionaefectos apoptóticos singulares en los macrófagos.
• Los niveles de ciclosporina superiores a 200 ng/ml son peligrosos en pacientes hipertensos o 
con enfermedad hepática o renal. Tales pacientes pueden sufrir convulsiones, así como ence­
falopatía.
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222 PARTE IV Trastornos de monocitos y macrófagos
• Los pacientes con signos del sistema nervioso central o anormalidades de líquido cefalorra­
quídeo necesitan metotrexato intratecal.
• El tratamiento suele ser menos intenso para pacientes con linfohistiocitosis hemofagocitica 
asociada a HIV, con artritis reumatoide juvenil o con lupus eritematoso sistémico con el sín­
drome de activación de macrófagos.
• Los agentes anti-TNF-a (p. ej., infliximab o etanercept) pueden resultar útiles.
• En los pacientes con el síndrome de activación de macrófago, la terapia debe iniciar con ci- 
closporina y glucocorticoides, pero no etopósido, el cual se agregará sólo si no hay eviden­
cias de mejoría después de 48 horas de terapia.
• Los pacientes pueden requerir apoyo con transfusiones de eritrocitos y plaquetas, así como 
plasma fresco congelado.
• Es frecuente la terapia profiláctica con sulfametoxazol para Pneumocystis jiroveci y con flu- 
conazol para infecciones micóticas.
• Los pacientes recién diagnosticados deben tipificarse para HLA e investigar la posibilidad de 
un donador, familiar o no.
• Se debe pensar en trasplante alógeno de células madre hematopoyéticas de un hermano histo- 
compatible o de un donador compatible no relacionado para pacientes con enfermedad resis­
tente, recurrencias, linfohistiocitosis hemofagocitica familiar o mutación génica relevante 
documentada.
Evolución
• Puede ser rápidamente fatal. Con las terapias actuales, la posibilidad de sobrevida a 3 años es 
aproximadamente de 55%.
• Algunos pacientes tienen una buena respuesta inicial, pero posteriormente recurren, como lo 
demuestra un incremento de ferritina sérica, anomalías de la coagulación, insuficiencia respi - 
ratoria, hipotensión y deterioro del funcionamiento renal.
• La muerte se debe a infección, hemorragia o anomalías del sistema nervioso central.
Histiocitosis hemofagocitica inducida por infección,
enfermedad o fármacos
Etiología
• Con frecuencia se asocia con infección viral sistémica; ocasionalmente con infecciones bac­
terianas, micóticas o por protozoarios.
• Se presentacomo una reacción inflamatoria exagerada, poco frecuente, a las infecciones.
• También puede relacionarse con neoplasias malignas.
Características clínicas
• Fiebre, malestar general, mialgias, letargo.
• Crecimiento del hígado y del bazo, frecuente en niños, poco frecuente en adultos.
Resultados de laboratorio
• En casi todos los casos, anemia grave (<90 g/L), leucopenia (<2.5 X 109/L), trombocitope­
nia (<50 X 109/L), o combinación de dos citopenias.
• Los niveles plasmáticos de interferon--/, TNF-gl, IL-6 y el receptor soluble de IL-2 aumentan 
notablemente.
• En el frotis de sangre puede haber macrófagos.
• La médula ósea puede ser hipocelular, con disminución de eritropoyesis y granulopoyesis. 
Aumento de macrófagos, los cuales con frecuencia contienen eritrocitos y eritroblastos fago- 
citados y ocasionalmente plaquetas y neutrófilos.
Tratamiento
• Interrumpir o disminuir la terapia inmunosupresora en pacientes que han recibido un tras­
plante.
• En caso de infección subyacente, administrar los agentes anti microbianos apropiados.
• El empleo de ciclosporina A, globulina antitimocito, gammaglobulina y etopósido ha resulta­
do en mejoría del síndrome asociado al virus de Epstein-Barr.
• El rituximab puede resultar de utilidad para pacientes con virus de Epstein-Barr.
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Histiocitosis inflamatoria y neoplásica 223
Evolución
• Los pacientes gravemente enfermos con frecuencia se recuperan en semanas con desapari­
ción completa de evidencias de histiocitosis durante meses.
• El resultado fatal es frecuente en pacientes inmunosuprimidos.
Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (síndrome de Rosai-Dorfman)
Definición
• Entidad única con proliferación policlonal (no maligna) de histiocitoscon linfadenopatía ma­
siva. Con frecuencia autolimitada.
Epidemiología
• Suele presentarse en las primeras tres décadas de vida (mediana de edad, 21 años) pero puede 
ocurrir a cualquier edad.
• Frecuente en niños con trastornos inmunitari os.
Características clínicas
• Linfadenopatía cervical característica, bilateral, no dolorosa, masiva (90% de los pacientes).
• Adenopatía axilar e inguinal en la mitad de los pacientes.
• Algunos sujetos presentan fiebre, diaforesis nocturna, malestar general y pérdida de peso.
• Afectación extraganglionar en casi 50% de los pacientes. Vírtualmente todos los tejidos 
puede ser afectados (p. ej., piel, senos, órbita, glándulas salivales, hígado, riñones, huesos y
• Posibilidad de crecimiento bilateral de las glándulas parótidas y submandibulares.
• Como consecuencia de la afectación xantomatosa, aproximadamente 20% de los pacientes 
presenta erupción cutánea maculopapular que puede ser rojiza, azulosa o amarilla.
• Aproximadamente 20% presenta afectación nasal y de los senos paranasales con obstrucción 
de las vías aéreas nasales, epistaxis y desplazamiento septal nasal, o bien, lesiones en masa 
que invaden los senos.
• En 10% aproximadamente se observa afectación del párpado o de la órbita con proptosis.
• Aproximadamente 5% presenta afectación del sistema nervioso central: masas intracranea­
les, epidurales o durales, o bien, parálisis nerviosa.
Resultados de laboratorio
• Signos de inflamación crónica, p. ej., anemia, neutrofilia, aumento de la velocidad de sedi­
mentación eritrocitaria, hipergammaglobulinemia policlonal.
• Las características patológicas de los ganglios linfáticos incluyen:
— Notable fibrosis capsular, distensión de los senos por macrófagos fagocíticos. Células 
plasmáticas abundantes.
— Los macrófagos con linfocitos intactos ingeridos son virtualmente diagnósticos. Fre­
cuente eritrofagocitosis por macrófagos.
— Los macrófagos son positivos para CD14, CD68, CD163, pero negativos para CDla 
(cuadro 37-2).
— Los macrófagos también expresan lisozima, receptor de transferrina y receptor de IL-2.
— La proliferación de macrófagos es policlonal.
• La terapia con aciclovir puede ser efectiva. El herpesvirus 6 se identificóen 7 de 9 ca
• No son eficaces glucocorticoides, agentescitotóxicos, radioterapia™ antibióticos. 
Evolución y pronóstico
• Con frecuencia se observa crecimiento de ganglios linfáticos durante semanas a me 
posteriormente remite, sin evidencias residuales de enfermedad después de 9 a 18 m
• Algunos pacientes presentan adenopatía persistente; en otros, el resultado puede ser
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224 PARTE IV Trastornos de monocitos y macrófagos
Enfermedad de Erdheim-Chester
Definición y epidemiología
• Enfermedad que resulta de la infiltración de histiocitos cargados de lípidosque infiltran hue­
sos y visceras y provocan una reacción fibroblástica; conlleva falla orgánica.
• La enfermedad afecta a niños y adultos mayores; la edad promedio para la aparición es de 50
• Se desconoce la etiología.
• Se ha determinado que las células son clónales en varios casos y polidonales en varios más, 
por lo tanto, su estatus neoplásicoes incierto.
Características clínicas
• Fiebre, debilidad y pérdida de peso son frecuentes al presentarse.
• La osteoesclerosi s de los huesos largos es característica.
• Se observa afectación extraósea en 50% de los pacientes.
• Son características las masas que rodean a varios órganos.
• La afectación retroperitoneal y renal provoca dolor abdominal, disuria e hidronefrosis.
• Las lesiones pulmonares provocan disnea e insuficiencia pulmonar.
• La envoltura circunferencial de la aorta y de las arterias coronarias puede causar insuficiencia
• La afectación del pericardio conlleva derrames y afecta el funcionamientodel miocardio.
• La diabetes insípida es un trastorno de presentación muy frecuente.
• Algunos pacientes presentan signos neurológicos focales, sobre todo disfunción cerebelosa.
• Se puede presentar exoftalmos bilateral no doloroso.
• Las lesiones cutáneas xantomatosas pueden surgir como pápulas de color rojizo marrón.
Resultados de laboratorio
• Sin resultados químicos específicos.
• Las radiografías muestran osteoesclerosis bilateral en parches de las metáfisis y las diálisis 
de fémur, tibia proximal y peroné; en un tercio de los pacientes se presentan lesiones óseas
• La tomografíacomputarizada puede mostrar infiltración perirrenal extendida por la grasa pe- 
rirrenal que semeja “cabello renal”.
• La tomografía computarizada puede mostrar vasos aórticos y ramas de la aorta con revesti­
miento circunferencial de tejido fibroso.
• La histopatología es característica: los histiocitos cargados de lípidos con citoplasma espu­
moso o eosinófilo infiltran el hueso y otros órganos. La reacción fibroblástica es característi­
ca. Los histiocitos expresan CD68 y factor XlIIa, pero no CD la, y carecen de granulos de 
Birbeck, específicos de la histiocitosis de células de Langerhans.
Tratamiento y evolución
• Ningún esquema específico ha demostrado su eficacia. La mayor parte de las series tiene re­
lativamente pocos pacientes.
• En series pequeñas y en reportes de casos aislados, el interferón-a ha resultado en mejoría 
significativa en algunos pacientes.
• Los glucocorticoides (1 mg/kgpor día) han disminuido el exoftalmos o los síntomas consti- 
tucionalesen una fracción reducida de los pacientes tratados.
• El 60% de los pacientes muere a causa de la enfermedad, y cerca de dos tercios de ese 60%, a 
los 6 meses del diagnóstico.
• La sobrevida promedioes de menos de 3 años.
• Las principales causas de muerte son insuficiencias cardiaca, pulmonary renal.
Xantogianuloma juvenil
• Enfermedad infantil; se observa con frecuencia en los primeros 5 años de vida.
• TYastomo de los dendrocitos dérmicos que forman múltiples nodulos y afectan principalmen­
te la piel de la cabeza, el cuello y el tronco.
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Histiocitosis inflamatoria y neoplásica CAPÍTULO 37 225
Son con frecuencia del color de la piel, pero pueden ser eritematosos o amarillentos.
La afectación extracutánea es poco frecuente y se presentan síntomas si stémicos sólo en caso 
de afectación de las visceras. Ataca virtualmente a cualquier órgano: sistema nervioso, cora­
zón, pulmones, hígado, bazo, intestinos y otros. La afectación de la médula ósea puede cau­
sar citopenias, y la de la hipófisis, diabetes insípida.
Los histiocitos son CD 14+CD68+ y expresan factor XlIIa (cuadro 37-2).
Al inicio de la enfermedad, se presentan histiocitos de tamaño intermedio en infiltrados tipo 
lámina. Estas células contienen cantidades reducidas de lípidos en el citoplasma y no hay cé­
lulas gigantes tipo Tout on (histiocitos cargados de lípidos con múltiples núcleos y una peque­
ña cantidad de citoplasma localizada centralmente).
En la enfermedad establecida abundan los histiocitos espumosos con células gigantes Touton 
entremezcladas. También algunos linfocitosyeosinófilos.
Si las lesiones son aisladas o escasas, no es necesario un tratamiento. Si la lesión es desfigu­
rante, se puede hacer unabiopsiaescisional.
En los raros casos de enfermedad sistémica, se han aplicado varios programas de múltiples 
fármacos. Se recomienda incluir alcaloide de vinca y un glucocorticoide.
* Para una descripción más detallada, ver Kenneth L. McClain y Carl E. Allen: Inflammatory and Malignant Histiocytosis, cap. 72, p. 1047, en Williams Hematology, 8a ed.
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