Leucemias mielógenas crónicas

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CAPÍTULO 47
Leucemias mielógenas crónicas
Leucemias mielógenas crónicas CAPÍTULO 47 307
• La leucemia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia) BCR-ABL positiva 
resulta de una mutación somática de una célula linfohematopoyética pluripotencial.
• La CML se caracteriza por leucocitosis e inmadurez granulocíticas, basofilia, anemia y, con 
frecuencia, trombocitosis en la sangre, expansión importante de precursores granulocíticos 
leucémicos en la médula ósea y esplenomegalia.
• La historia natural de laenfermedad avanza a una fase acelerada de desarrollo de citopenias y 
de pérdida de respuesta a la terapia para fase crónica; a menudo termina en leucemia aguda.
ETIOLOGÍA__________________________________________________________________________
• La exposición a dosis altas de radiación ionizante aumenta la incidencia de las CML, con un 
modo de elevación de la incidencia que fluctúa entre 4 y 11 años en las diferentes poblacio­
nes expuestas.
PATOGENIA
Anomalía genética
• La CML es resultado de una anomalía genética adquirida que induce la transformación ma­
ligna de una sola célula linfohematopoyética pluripotencial.
• La causa inmediata es una translocación entre el cromosoma 9 y el 22 [t(9;22)] por la cual 
una porción del protooncogén ABL del cromosoma 9 se yuxtapone a una del gen BCR en el 
cromosoma 22.
• La fusión génica resultante, BCR-ABL, crea un oncogén que codifica a una proteína alargada 
de tirosina fosfocinasa (en general, p210) que se expresa constitutivamente. Esta proteína 
mutante interrumpe la vía de señalización celular y resulta en la transformación maligna.
• La modificación genética está presente en células eritroides, neutrófilas, eosinófilas, basófi- 
las, monocíticas, megacariocíticasy linfocíticas B y T de la médula ósea, en coincidencia con 
su origen en una célula pluripotencial.
• El cromosoma Filadeldia (Ph) se localiza específicamente en el cromosoma 22 con un brazo 
largo acortado, evidente mediante microscopía de luz en las preparaciones de metafase celu­
lar en aproximadamente 90% de los casos. Mediante hibridación in silu con fluorescencia 
(FISH) se puede identificar la fusión génica BCR-ABL más o menos en 95% de los casos.
Anomalías hematopoyéticas
• Se observa notable expansión de los progenitores granulocíticos y disminución de la sensibi­
lidad de los progenitores a la regulación, lo cual resulta en un aumento inexorable de la cifra 
de leucocitos.
• La megacariocitopoyesis suele incrementarse, y la eritropoyesis, ser moderadamente defi-
• La función de los neutrófilos y de las plaquetas es casi normal; la infección y el sangrado no 
son característicos de la fase crónica.
EPIDEMIOLOGÍA_____________________________________________________________________
• La CML forma parte de casi 15% de los casos de leucemiay de 3% de las leucemias infantiles.
• El índice de afectación de los hombres es de aproximadamente 1.5 veces el de las mujeres.
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308 PARTE VI Trastornos mieloides dónales
• La lasa de inci denci a por edad específica aumenta de forma exponenci al a partir de la adoles­
cencia tardía (0.2/100 OOO casos) y hasta los 80 años de edad (10/100 000casos).
• La ocurrencia familiar es muy poco frecuente y no existe concordancia en gemelos idénticos.
• Ni los agentes químicos, incluidos benceno y fármacos citotóxicos, ni la combustión del 
humo de tabaco tienen relación causal con la CML.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS____________________________________________________________
• Aproximadamente 30% de los pacientes es asintomático cuando se hace el diagnóstico. La 
enfermedad se descubre al mismo tiempo que la elevación de las cifras de leucocitos en una 
evaluación médica.
• La aparición de los síntomas resulta gradual; pueden incluir fatiga fácil, malestar general, 
anorexia, malestar abdominal y saciedad temprana, pérdida de peso, además de diaforesis 
excesiva.
• Son síntomas menos frecuentes los del hipermetabolismo, como diaforesis nocturna, intole­
rancia al calor y pérdida de peso, que recuerdan el hipertiroidismo; artritis gotosa, priapismo, 
acúfenos o estupor por la leucostasis son consecuencia de la hiperleucocitosis; el dolor en el 
cuadrante superior y el hombro izquierdos se deben a infarto esplénico; diabetes insípida y 
urticaria son resultado de la liberación de histamina.
• Los signos físicos pueden incluir palidez, esplenomegalia e hipersensibilidad esternal.
RESULTADOS DE LABORATORIO
Resultados sanguíneos
• La concentración de hemoglobina ha disminuido en la mayoría de los pacientes al momento 
del diagnóstico. Ocasionalmente se observan eritrocitos nucleados en el frotis sanguíneo te­
ñido. Pocos pacientes presentan hematocrito normal o ligeramente elevado en el momento de 
la presentación.
• La cifra de leucocitos se eleva, generalmente a más de 25 X 109/L, y a menudo, por arriba de 
100 X 109/L (figura 47-1). En todas las etapas de desarrollo hay granulocitos en la sangre, 
pero predominan los neutrófilos segmentados y en banda (cuadro 47-1 y figura 47-2). Con 
frecuencia se observan neutrófilos hipersegmentados.
Conteo celular (10®/L)
FIGURA 47-1. Cifra total de leucocitos y plaquetas de 90 pacientes con CML en el momento del diagnóstico. Por­
centaje acumulado de pacientes en la ordenada, y cifra de células en la abscisa. El 50% de los pacientes presentó 
un conteo de leucocitos mayor de 100 X 109/L y de plaquetas mayor de 300 X I09/L en el momento del diagnós­
tico. Hematology Unit, University of Rochester Medical Center.
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Leucemias mielógenas crónicas CAPÍTULO 47 309
Conteo diferencial de leucocitos en sangre al momento del diagnóstico 
en 90 casos de leucemia mielógena crónica positiva para el cromosoma Ph
Porcentaje del total de leucocitos (valores medios)Tipo celular
Mieloblastos 
Promielocitos 
Mielocitos 
Meta mielocitos 
Formas en banda 
Formas segmentadas 
Basóñlos 
Eosinófilos
Células rojas nudeadas 
Monocitos
38
3
12
7
0.5
Puente: Williams Hematology,8a ed.cap. 90,cuadro 90-1,p. 1340.
(Fuente: Williams Hemalülogy,8acd,cap. 90,figura90-7,p. 1339.)
A B
C D
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310 PARTE VI Trastornos mielo ides dónales
• Vírtualmente todos los pacientes muestran aumentos en la cifra absoluta de basófilos, que 
con frecuenci a abarcan menos de 10% de los leucocitos en la fase crónica, pero pueden llegar 
a conformar una proporción mayor. La cifra absoluta de eosinófilos también puede estar ele-
• En el momento del diagnóstico la cifra plaquetaria es normal o ha aumentado, pero puede 
elevarse en el transcurso de la fase crónica y llegar a 1 000 X 109/L, rara vez hasta 5 000 X 
109/L (ver la figura 47-1).
• La actividad de la fosfatasa alcalina de los neutrófilos disminuye o desaparece en más de 
90% de los pacientes. También puede reducirse en la hemoglobinuria paroxística nocturna y 
la hipofosfatasia con terapia con andrógenos, así como en cerca de 25% de los pacientes con 
mielofibrosis primaria; como marcador diagnóstico ha sido remplazada en gran medida por 
el análisis citoggnético y molecular (ver más adelante).
• Lahistaminaen sangre total aumenta notablemente (promedio =5 000 ng/ml) respecto de los 
niveles normales (media = 500 ng/ml) y se correlaciona con la cifra absoluta de basófilos. 
Son ocasionales los casos de prurito, urticaria e hiperacidez gástrica.
Resultados de la médula ósea y cítogenéticos
• La médula ósea presenta marcada hipercelularidad principalmente por la hiperplasia granu­
locítica. El número de megacariocitos puede aumentar. En ocasiones puede haber histiocitos 
azul marino y macrófagos repletos de glucocerebrósido por el exagerado recambio celular. 
Estas últimas células recuerdan a las células de Gaucher (células seudo-Gaucher).
• Es raro que la fibrosis de reticulina destaque en la médula ósea; se correlaciona con la expan­
sión de los megacariocitos.
• El cromosoma Ph está en las preparaciones en metafase de las células de la médula ósea de 
aproximadamente 90% de los pacientes,los demás presentan variantes de translocaciones 
crípticas (figura 47-3). La identificación por FISH de la fusión BCR-ABL y la reacción en 
cadena de la polimerasa de transcriptasa reversa (RT-PCR) son las dos pruebas diagnósticas 
más sensibles para detectar los transcritos del mRNA de BCR-ABL.
• Hay evidencias moleculares de la fusión génica BCR-ABL en las células de la sangre y de la 
médula ósea de virtualmente todos los pacientes (95%) con CML aparente. Los restantes 
presentan un fenotipo indistinguible del de CML, pero sin evidencias de BCR-ABL (ver más 
adelante la sección “CML negativa para el cromosoma Filadelfia”).
Resultados séricos
• Hiperuricemia e hiperuricosuria frecuentes.
• Actividad séricaelevada de la deshidrogenasa del ácido láctico.
• Los niveles séricos de la proteína que se une a la vitamina B ¡2 y de la vitamina B (2 se elevan 
respecto de la cifra total de leucocitos.
• La seudohiperpotasemia suele deberse a la liberación de potasio de los granulocitos en la 
sangre coagulada, en tanto que la hipoxemia y la hipoglucemia espurias en general resultan 
de la utilización celular en la sangre sometida a análisis de laboratorio.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ESPECIALES
Hiperleucocitosis
• Aproximadamente 15% de los pacientes presenta cifras de leucocitos de 300 X 109/L (ver la 
figura 47-1) o mayores, además de signos y síntomas de leucostasis por trastornos de la mi - 
crocirculación de pulmones, encéfalo, ojos, oídos o pene.
• Posibilidad de taquipnea, disnea, cianosis, vértigo, habla atropellada, delirio, estupor, visión 
borrosa, diplopia, distensión venosa y hemorragias de la retina, papiledema, acúfenos, tras­
tornos auditivos o priapismo.
Trombocitemia con cromosoma Ph o BCR-ABL positivos
• Algunos pacientes (aproximadamente 5%) exhiben las características de la trombocitemia 
esencial (cifra elevada de plaquetas en la médula ósea sin cambios significativos en la he-
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Leucemias mielógenas crónicas CAPÍTULO 47 311
moglobina o la cifra de leucocitos), pero presentan, o no, el cromosoma Ph o la fusión génica 
BCR-ABL con un re arreglo en el gen BCR.
• Más tarde se desarrolla en estos pacientes CML clínica o crisis blástica. Esta presentación se 
considera como una forma frustrada de CML.
CML neutrófila
• Variante poco común de la CML BCR-ABL positiva en que la leucocitosis se compone de 
neutrófilos maduros.
• La cifra de leucocitos es menor en promedio (30 a 50 X 109/L), no hay basofilia en la sangre 
ni inmadurez mieloide, y el crecimiento esplénico puede no ser evidente.
• Estos pacientes muestran un punto de rotura poco frecuente en el gen BCR, entre los exones 
19 y 20, que resulta en una oncoproteína de fusión BCR-ABL de mayor tamaño (230 kDa 
comparada con 210 kDa de la proteína clásica de fusión).
• Esta variante tiende a presentar una evolución indolente, probablemente porque son muy 
bajos los niveles de p230 en las células.
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312 PARTE VI Trastornos mieloides dónales
CML positiva con punto de rotura menor en BCR
• En esta variante de CML el punto de rotura de BCR está en el primer intrón y resulta en una 
proteína de fusión BCR-ABL de 190 kDa, comparada con la proteína de fusión clásica de 
210kDa. En esta variante la cifra de leucocitos es menor en promedio, puede haber monoci- 
tosis y la basofilia y la esplenomegalia son menos prominentes.
• Esta variante suele convertirse en leucemia aguda más rápidamente, en promedio, que la 
CML clásica.
DIAGNÓSTItO DIFERENCIAL____________________________________________________________
• El diagnóstico de CML depende de la granulocitosis neutrófila con algunas células inmadu­
ras (promielocitos, mielocitos), basofilia y esplenomegalia, además de la detección del cro­
mosoma Ph y la fusión génica BCR-ABL.
• Normalmente, lapolicitemia vera se distingue por la concentración elevada de hemoglobina, 
una cifra de leucocitos menor de 25 X 109/L y ausencia de inmadurez mieloide en el frotis de 
sangre.
• La mielofibrosis primaria presenta cambios morfológicos eritrocitarios característicos (poi- 
quilocitosis, anisocitosis y células rojas en lágrima), esplenomegalia invariable y, normal­
mente, una intensa ñbrosis de reticulina en la biopsia de la médula ósea.
• La trombocitemia esencial rara vez presenta cifras de leucocitos superiores a 25 X 109/L.
• En las demás enfermedades mieloides clónales crónicas, la ausencia de rearreglos en BCR es 
la clave para distinguirlas de la CML.
• La leucocitosis reactiva extrema (reacción leucemoide) ocurre en pacientes con enfermedad 
inflamatoria, cáncer o infección, pero no se asocia con basofilia, inmadurez granulocítica 
significativa oesplenomegalia. El contexto clínico suele diferenciar a una reacción leucemoi­
de. No hay rearreglo génico en BCR.
TRATAMIENTO
Hiperuricemia
• Con la citorreducción terapéutica, la mayoría de los pacientes muestra expansión y recambio 
masivo de células sanguíneas con hiperuricemia relacionada ocon riesgo de hiperuricemia.
• Los pacientes pueden recibir 300 mg/día de alopurinol por vía oral e hidratación adecuada 
antes y durante la terapia a fin de controlar la hiperuricemia y la hiperuricosuria exageradas. 
Se necesitan varios días para disminuir el nivel de ácido úrico. Para minimizar la toxicidad, 
especialmente las erupciones cutáneas, el fármaco se interrumpe cuando el ácido úrico está 
bajo control.
• La rasburicasa, oxidasa de urato recombinante, surte efecto en horas, pero se debe adminis­
trar por vía intravenosa y su costo es mayor. El fabricante recomienda utilizarla durante 5 
días, si bien con frecuencia es innecesaria para disminuir lo suficiente el ácido úrico. Si está 
muy elevado (p. ej., > 9 mg/dl), se puede administrar una dosis única de 0.2 mg/kg de peso 
corporal ideal con alopurinol en días sucesivos por unas 36 horas.
Hiperleucocitosis
• Si la cifra de leucocitos es muy alta, es decir, >300 X 109/L, y especialmente si se observan 
signos de hiperleucocitosis, se puede empezar con hidroxiurea, 1 a 6 mg/día, dependiendo de 
la elevación de la cifra de leucocitos. La dosis se reduce a medida que se reduce la cifra; nor­
malmente al llegar más o menos a 1 g/día es cuando la cifra de leucocitos llega a 20 X I09/L.
• De ser necesari o, las dosis de manteni miento se ajustan para conservar la ci fra total de leuco­
citos aproximadamente en 5 X 109/L.
• Se vigilan las cifras sanguíneas y el fármaco se suspende si los leucocitos descienden a 5 X 
109/L o menos.
• El principal efecto secundario de la hidroxiurea es la supresión de la hematopoyesis, a menu­
do con eritropoyesis megaloblástica.
• La hiperleucocitosis en general responde rápidamente a la hidroxiurea, pero si fuera necesa­
rio por la aparición de signos que sugieran hiperleucocitosis (p. ej., estupor, priapismo), se 
instituye leucoféresis simultáneamente. Con la leucoféresis se eliminan cantidades importan­
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Leucemias mielógenas crónicas CAPÍTULO 47 313
tes de células y se minimizan los efectos metabólicos de la lisis tumoral (p. ej., hiperuricemia 
excesiva, hiperfosfatemia), mientras que la hidroxiurea destruye y retarda la producción de 
células leucémicas.
Trombocitosis
• Ante la circunstancia poco frecuente de que la trombocitosis sea tan prominente como para 
dar prioridad a la terapia de disminución de plaquetas, se puede emplear hidroxiurea o ana­
grelida.
Terapia con inhibidor de la tirosina cinasa
• Se indica en estudios recientes que tanto el nilotinib como el dasatinib aumentan significati­
vamente —aproximadamente 15%—, la respuesta citogenética y molecular, además de que, 
en promedio, se acelera respecto del mesilato de imatinib. Cualquiera de estos dos fármacos 
puede ser la terapia inicial. Si la respuesta molecular de un paciente al mesilato de imatinibes 
excelente, es razonable continuar con tal terapia. Es prematuro tener la certeza absoluta de 
que los resultados de largo plazo serán equiparables a los del imatinib, pero la probabilidades 
suficientemente alta como para emplear esta segunda generación de agentes como terapia 
inicial por sus efectos iniciales mejorados.
• El tratamiento de los pacientescon CML recién diagnosticadaempieza con un inhibidor de la 
tirosina cinasa (TKI, tyrosine kinase inhibitor), y la FDA ha probado tres opciones hasta el 
momento: dasatinib, 100 mg/día por vía oral, nilotinib, 300 mg/12 h por vía oral, o mesilato 
de imatinib (imatinib) 400 mg/día por vía oral. En caso de hiperleucocitosis, la disminución 
de los leucocitos debe anteceder al inicio de un TKI a fin de reducir el riesgo de síndrome de 
lisis tumoral (ver antes, "Hiperleucocitosis”).
• La eficacia de un TKI se mide según tres indicadores de respuesta hematológica, citogenética 
y molecular (cuadro 47-2).
• Los criterios para evaluar la respuesta a un TKI se muestran en el cuadro 47-3.
• Siempre que el paciente muestre reducción continua del tamaño del clon leucémico, a juzgar 
por las mediciones citogenéticas o moleculares, nose modifícala dosis del TKI.
Criterios para prolongarla respuesta al tratamiento con TKI
Respuesta hematológica Cifra de leucocitos <10X 109/L, cifra de plaquetas 
<450 X 109/L, sin células inmaduras en la sangre
Menos de 35% délas células presenta el cromosoma 
Ph en el análisis citogenético de las células déla 
médula ósea.
Ninguna célula contiene el cromosoma Ph mediante 
análisis citogenético délas células déla médula
Proporción BCR-ABL/ABL en células sanguíneas: 
<0.05% (3-log de reducción en la señal del PCR a
Niveles indetectables de BCR-ABL en células sanguí­
neas (con frecuencia mediante el método de RT- 
PCR anidado).
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PARTE VI
Si el paciente deja de responder antes de una remisión citogenética o molecular completa, se 
aumenta la dosis y se piensa en una alternativa de segunda generación (nilotinib o dasatinib). 
En términos generales, el imatinib es bien tolerado. Los principales efectos secundarios son 
fatiga, edema, náusea, diarrea, calambres musculares y erupciones cutáneas. Ocasionalmente 
se observa edema grave periorbitario. La hepatotoxicidad es obvia en cerca de 3% de los pa­
cientes. Se conocen numerosos efectos secundarios poco frecuentes. Los principales efectos 
secundarios del dasatinib incluyen citopenias y retención de líquidos, pero sobre todo, derra­
me pleural. Los efectos secundarios del nilotinib incluyen erupción cutánea, hiperglucemia, 
aumento de la lipasa y la amilasa séricas (pancreatitis), transaminitise hipofosfatemia.
La neutropenia y la trombocitopenia suelen aparecer desde el principio de la administración 
del T1CI. No se recomienda disminuir la dosis por efectos secundarios. Si es absolutamente 
necesario, podría ser necesario interrumpir el medicamento. Con frecuencia, las citopenias 
leves mejoran con la terapia continua.
Las pautas para valorar la respuesta al TKI que se basan en la duración del tratamiento se 
muestran en el cuadro 47-3. La respuesta continua puede ser prolongada, incluso de varios
Los TKI pueden ser teratógenos. Las mujeres en edad reproductiva pueden: a) utilizar anti­
conceptivos durante la terapia; b) emplear interferón-a hasta el parto si estaba embarazada 
cuando se diagnosticó y posteriormente un TKI, oc) si están en remisión molecular comple­
ta, se podría interrumpir el tratamiento con TKI una vezque conciban y restablecerlo después 
del parto.
La leucoféresis puede ser útil como tratamiento único al principio del embarazo si es necesa­
rio controlar sin quimioterapia la cifra de leucocitos y el crecimientoesplénico.
En el caso de intolerancia o resistencia al TKI, se puede probar como alternativa un TKI de 
segunda generación, como 100 mg/día de dasatinib o 400 mg de nilotinib, dos veces al día.
El fracaso de la terapia con TKI durante la evolución de la enfermedad suele ser consecuen­
cia de una mutación en la porción ABL de BCR-ABL, que interfiere con la acción del fármaco. 
Son varias las mutaciones que pueden inducir resistencia a los TKI, de modo que la PCR no 
resulta práctica como herramienta para detectar mutaciones. Es posible secuenciar ABL y 
comparar los resultados para conocer las mutaciones y determinar las probabilidades de que 
se presente una mutación sensible a dasatinib o nilotinib.
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CAPÍTULO 47Leucemias mielógenas crónicas
Guías para la vigilancia de pacientes en fase crónica y sometidos a terapia con TKI
1. Al hacer el diagnóstico, antes de iniciarla terapia, obtener citogenética con bandeo Giemsa y 
medir el número de transcritos BCR-ABL mediante PCR cuantitativo en células de la médula 
ósea. Si no se puede obtener médula ósea, emplear FISH en una muestra de sangre para con­
firmar el diagnóstico.
2. Después de 3,6,9 y 12 meses de iniciada la terapia, realizar FISH para t(9;22) en las células 
sanguíneas y PCR cuantitativo para transcritos de B CR-ABL.
3. A los 6 meses, obtener médula ósea para la citogenética de células con cromosoma Ph. Repe-
hay necesidad de efectuarla ̂los 12 meses.
4. Una vez que se obtiene la CCyR, vigilar con PCR cuantitati vo en células sanguíneas cada 3
• Si se detecta la mutación T315I ABL, se considera el trasplante de células madre hematopo­
yéticas alógenas para pacientes idóneos, pues la mutación es resistente a imatinib, nilotinib y 
dasatinib. La tercera generación de inhibidores del TKI se encuentra en fase de estudios clíni­
cos y podría estar disponible para esta situación en el futuro.
Otros fármacos
• En circunstancias especiales se pueden considerar varios fármacos de segunda línea, como 
interferón-a, homoharringtonina, ci tarabilla, busulfán y otros que se analizan en Williams 
Hematology, 8aed,cap. 90,p. 1348.
Trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas
• Con el trasplante ha disminuido de manera notable la frecuencia de la CML en fase crónica 
debido al muy favorable pronóstico de las personas tratadas con inhibidores de tirosina cina­
sa que llegan a una remisión citogenética completa.
— Se debe considerar para pacientes: a) elegibles después de que se interrumpen todos los 
signos de mejoría sostenida con los inhibidores de la tirosina cinasa y no se ha logrado la 
remisión citogenética completa; b) intolerantes a los inhibidores de la tirosina cinasa, o
c) que muestran avance de la enfermedad posterior a la administración de dichos inhibi-
— La tasa de mortalidad inicial en pacientes jóvenes (menores de 40 años) sin condiciones 
de comorbilidad es de aproximadamente 15%.
— Es posible lograr la aceptación del injerto y la sobrevida a 5 años en aproximadamente 
60% de los pacientes en fase crónica, y algunos incluso logran curarse. En mayores de 50 
años de edad, la sobrevida a 5 años se reduce, hasta cierto punto.
— Algunos pacientes fallecen por enfermedad de injerto contra huésped grave y por infec­
ciones oportunistasen los primeros 5 años posteriores al trasplante.
— La probabilidad de recurrencia de la CML es de 20% en los 6 años posteriores a un tras­
plante aparentemente exitoso.
— Los Iinfocitos T del donador desempeñan una función importante en la supresión exitosa 
de la leucemia porque inician una reacción de injerto contra leucemia.
— Las condiciones de la enfermedad se pueden vigilar mediante FISH (fusión BCR-ABL) o 
RT-PCR (transcritos de mRNA de BCR-ABL).
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316 PARTE VI Trastornos mieloides dónales
— La infusión de linfocitos del donador puede dar lugar a remisión en pacientes sometidos a 
trasplante y que han recaído. Diez millones de células mononucleares/kg de peso corpo­
ral pueden ser suficientes para inducir el efecto de injerto contra leucemia y la remisión. 
Las tasas de respuesta a este tratamiento pueden ser hasta de 80%.
Radiación o esplenectomia
• Los pacientes con marcada esplenomegalia y dolor esplénico o invasión del sistema gastroin­
testinal que no responden a la terapia con fármacos suelen beneficiarse en forma transitoria 
con radiaciones esplénicas. A menudo, la esplenomegalia notable se asocia con la agudiza­ción de la enfermedad.
• Para los sujetos con sarcomas mieloides extramedulares localizados, y dolor, resulta conve­
niente la radiación local.
• El valor de laesplenectomíaes limitado, pero puede ser útil en ciertos pacientes, por ejemplo, 
con trombocitopenia y esplenomegalia masiva, refractarios a la terapia. Son frecuentes las 
complicaciones posoperatorias.
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO____________________________________________________________
• La sobrevida promedio se ha prolongado mucho con los inhibidores de la tirosina cinasa.
• Hasta 90% de los pacientes que toleran los TKI puede lograr una remisión citogenética com­
pleta después de 5 años de tratamiento.
• En un estudio importante, la sobrevida a 7 años fue de 86% en quienes podían seguir con la tera- 
piacon imatinib. Estos resultados se pueden mejorar con los TKI de segunda generación, niloti- 
nib y dasatinib, y están empezando los estudi os clínicos de la tercera generaci ón de TKI.
• En el cuadro 47-4 se incluyen las pautas de vigilancia de los pacientes con CML en fase cró­
nica tratados con inhibidores de tirosina cinasa.
• El cuadro 47-5 ofrece información sobre la relativa sobrevivencia a 5 años, por edad, al ha­
cerse el diagnóstico.
• En un informe sobre pacientes en CMR tratados con imatinib con transcritos de BCR-ABL 
no detectables (>5 log de reducción) y que habían interrumpido el tratamiento con imatinib 
se indicó que aproximadamente 40% podría haber tenido remisiones perdurables sin el trata­
miento con TKI. Es importante que las recurrencias se trataron exitosamente con el mencio­
nado fármaco.
FASE ACELERADA DE LA CML____________________________________________________________
• La historia natural de la CML se observa en pacientes que a la larga llegan a ser resistentes a 
la terapia, momento en que la enfermedad entra a una fase más agresiva caracterizada por 
dishematopoyesis grave, esplenomegalia refractaria, tumores extramedulares y, con frecuen­
cia, un cuadro clínico de leucemia aguda, la llamada “crisis blástica”.
Leucemia mielógena crónica: tasas de sobrevida relativa a 5 años (1996-2006)
Edad (años) Porcentaje de pacientes
<45 78.2
45-54 77.4
55-64 63.0
65-74 39.5
>75 24.7
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Leucemias mielógenas crónicas CAPÍTULO 47 317
• Si bien esla evolución es propia de sujetos resistentes o intolerantes a los inhibidores de la ti­
rosina cinasa, la frecuencia por unidad de tiempo ha disminuido notablemente como conse­
cuencia de las remisiones prolongadas inducidas por dichos agentes. Podría pasar otra déca­
da antes de que se determine la tasa de este evento en casos de remisión citogenética completa 
posterior a imatinib o sus congéneres y si la naturaleza de la fase acelerada recuerda la obser­
vada durante los últimos 150 años.
• El cromosoma Phy el rearreglo del gen BCR persisten en los blastos mieloides o linfoides en 
la fase acelerada, pero con frecuencia se presentan otras anomalías cromosómicas, como tri- 
somía 8, trisomía 19, isocromosoma 17, o ganancia de un segundo cromosoma Ph; se han 
identificado cambios genéticos moleculares característicos.
Características clínicas
• Fiebre inexplicable, diaforesis nocturna, pérdida de peso, malestar general y artralgias.
• Nuevos sitios extramedulares de enfermedad con células blásticas positivas al cromosoma 
Ph.
• Menor respuesta disminuida a la terapiacon fármacos previamente eficaces.
Resultados de laboratorio
Resultados en la sangre
• La anemia progresiva con aumento de anisocitosis y poiquilocitosis, así como del número de 
células rojas nucleadas.
• Aumento en la proporción de blastos en la sangre o la médula ósea, incluso hasta 50 a 90% 
durante lacrisisblástica.
• Incremento en el porcentaje de basófilos (ocasionalmente a niveles de 30 a 80%).
• Aparición de neutrófilos hiposegmentados (anomalía de Pelger-Huet adquirida).
• TYombocitopenia.
Resultados en la médula ósea
• Se pueden observar notables cambios dismórficos en algunas o todas las líneas celulares, o 
bien, podría ocurrir una transformación blástica florida.
Crisis blástica
• La crisis blástica extramedular es el primer signo de la fase acelerada en cerca de 10% de los 
pacientes, con afectaciones principalmente en ganglios linfáticos, superficies serosas, piel, 
mama, sistemas gastrointestinal y genitourinario, huesos y sistema nervioso central.
• La afectación del sistema nervioso central suele ser meníngea. Los síntomas y signos son ce­
falea, vómito, estupor, parálisis de nervios craneales y papiledema. El líquido cefalorraquí­
deo contiene células, incluso blastos, y el ni vel de proteínas se eleva.
• En la mayoría de los pacientes la leucemia aguda se presenta en la fase acelerada, y suele ser 
mieloblástica o mielomonocítica, pero puede ser de cualquier tipo celular.
• En cerca de un tercio de los pacientes se desarrolla leucemia linfoblástica aguda (ALL, acule 
lymphoblastic leukemia), con células blásticas que contienen transferasa de desoxinucleoti- 
dil terminal, enzima característica de la ALL, así como marcadores de superficie característi­
cos de células B.
Tratamiento de pacientes con fenotipo AML
• La transformación leucémica mielógena aguda (en cualquier subtipo) es esencialmente incu­
rable con la quimioterapia disponible en la actualidad.
• La estrategia con más probabilidades de dar lugar a una remisión prolongada es el trasplante 
de células madre hematopoyéticas alógenas, si bien la tasa de remisión de largo plazoes baja. 
Por lo tanto, en pacientes elegibles para trasplante, la terapia con fármacos se dirige a una re­
misión lo suficientemente prolongada como para permitir el trasplante en esas condiciones.
• Se puede empezar con 140 mg/día o 70 mg de dasatinib cada 12 h, o nilotinib, 400 mg cada 
12 horas, y posteriormente el fármaco alternativo si la respuesta es inadecuada. Se sabe de 
informes de remisiones adecuadas con uno pero no con otro inhibidor de la tirosina cinasa. 
La remisión o reversión a la fase crónica suele ser de corta duración, de modo que se debe
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318 PARTE VI Trastornos mieloides dónales
considerar urgentemente el trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas, en su 
caso, si hay un donador histocompatible.
• La terapiacon tirosina cinasa se puede combinar con mitoxantrona másetopósido ocitarabi- 
na (fármaco del protocolo de la AML), dependiendo de la capacidad del paciente para tolerar 
este abordaje (ver el capítulo 46).
Tratamiento de pacientes con fenotipo de leucemia linfocítica aguda
• Se inicia con 140 mg/día o 70 mg cada 12 horas de dasatinib, o con nilotinib, 400 mg cada 
12 horas. De tener lugar la remisión, se considera el trasplante de células madre alógenas 
si el paciente es idóneo y se dispone de donador. Estos TKI pueden inducir remisión en la 
crisis de leucemia aguda linfoblástica.
• En caso de recurrencia posterior al TKI, se debe pensar en un protocolo de fármacos para 
ALL, como 1.4 mg/m2 de sulfato de vincristina intravenoso (hasta un máximo de 2 mg/dosis) 
una vez a la semana y 60 mg/m- por día de prednisona, por vía oral. Para valorar la respuesta 
se necesita un mínimo de 2 semanas de terapia.
• Cerca de un tercio de los pacientes vuelve a la fase crónica con este tratamiento, pero la dura­
ción media aproximada de la remisión es de 4 meses, y es de esperar una recurrencia. Debido 
a que en 30% de los casos se presenta una crisis blástica linfocítica aguda, un porcentaje de 
respuesta de 30% es representativo de casi 9% de los pacientes que entran en crisis blástica 
de ALL.
• La tasa de respuesta se puede mejorar mediante una terapia más intensiva, similar a la usada 
en la ALL de novo, pero no será tan impresionante. La mayoría de los pacientes no responde 
a la repetición del tratamiento.
• El trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas de un donador histocompatible 
puede conducir a remisión prolongada en la crisis blástica. Por tanto, los pacientes elegibles 
que entran en remisión con la terapia son candidatos viablespara el trasplante.
LEUCEMIAS AGUDAS CON El CROMOSOMA FILADELFIA_____________________________________
• La AML positiva para el cromosoma Filadelfia parece en algunos casos una CML porque se 
presenta en crisis de blastos mieloides, mientras que en otros no parece relacionada con ésta.
• La ALL positiva al cromosoma Filadelfia representa cerca de 3% de los casos de ALL en la 
niñez y 20% de la edad adulta.
• Tanto en adultos como en niños, el pronóstico es peor para los pacientes cuyas células leucé­
micas presentan el cromosoma Ph.
• Algunos pacientescon ALL positiva al cromosoma Ph tienen la oncoproteína de fusión BCR- 
ABL del mismo tamaño (p210) que caracteriza a la CML, y se considera que se trata de casos 
de CML en crisis de blastos linfoides. Los pacientes restantes presentan una proteína de fu­
sión pl90y se piensa que padecen ALL de novo.
• Por lo general en el tratamiento se combina un inhibidor de la tirosina cinasa, como para la 
crisis blástica de la CML, con terapia intensiva para AML o ALL como se describe en los ca­
pítulos 46 y 55, respectivamente.
LEUCEMIAS MIELOIDES CRÓNICAS SIN CROMOSOMA PH (CUADRO 47-6)___________________
Leucemia mielomonocítica crónica
• Aproximadamente 75% de los afectados son mayores de 60 años al presentarse la enferme­
dad.
• La relación entre hombres y mujeresesde 1.4:1.
• El inicio más común es insidioso, con debilidad, hemorragia exagerada, fiebre, así como in-
• Se observa hepatomegaliay esplenomegaliaen casi 50% de los casos.
• Son frecuentes la anemia y la monocitosis (>1.0 X 109/L); menos de 10% de las células san­
guíneas son mieloblastos.
• La cifra de leucocitos puede ser baja, normal o elevada y alcanzar niveles superiores a 200 X 
109/L.
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Leucemias m
ielógenas crónicas
CAPÍTULO 47
319
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320 PARTE VI Trastornos mieloides dónales
• Médula ósea hipercelular con hiperplasia granulomonocítica.
• Se incrementan mieloblastos y promielocitos, pero son menos de 30% de las células de la 
médula ósea.
• Aproximadamente un tercio de los pacientes presenta una anomalía citogenética evidente (p. 
ej., monosomía7, trisomía 8).
• Las concentraciones de lisozima en plasma y orina casi siempre están elevadas.
• Las mutaciones del gen RAS son frecuentes.
• Incluye la mayoría de loscasos considerados como negativos para el cromosoma Filadelfia y 
parael rearreglo BCR de la CML.
• Un pequeño porcentaje de pacientes presenta una translocación que permite la fusión génica 
de PDGFR-13 con uno de varios genes asociados (p. ej., TEL.). Estos casos se pueden asociar 
con eosinofilia prominente.
• Se han identificado diversas variables pronosticas. Entre las más convincentes están cifras 
altas de células blásticas, gravedad de la anemia, LDH sérico y tamaño del bazo al hacer el 
diagnóstico.
• La sobrevida media es aproximadamente de 12 meses, con un rango de 1 a 60.
• Aproxi madamente 20% de los pacientes avanza a una AML evi dente.
Tratamiento
• No hay una terapia estandarizada o muy exitosa. Consultar Williams Hematology, 8a ed, cap. 
90, p. 1356.
• Las dosis bajas de arabinósido de citosina, hidroxiurea y etopósido pueden inducir remisio­
nes parciales ocasionales por periodos cortos (en general -0.5 a 1 año).
• Algunos pacientes han mejoradocon 5-azacitidina o decitabina.
• Ocasionalmente el sujeto con oncogenes de fusión PDGFR-gen asociado responde a 400 
mg/día de imatinib por vía oral.
• Se han empleado otros fármacoscitotóxicos, agentesque favorecen la maduración, interfero- 
nes y factores de crecimiento.
• El trasplante de médula ósea ha dado resultados más favorables que las otras terapias, pero la 
población afectada tiene una media de edad de 70 años, de ahí que el trasplante sea más pro­
blemático.
Leucemia eosinofílica crónica
• Enfermedad mieloide clonal, crónica, negativa para BCR-ABL, que se manifiesta con eosi­
nofilia en sangre exagerada y prolongada y que no se explica por enfermedad parasitaria o
• Se observan combinaciones de fiebre, tos, debilidad, fatiga al mínimo esfuerzo, dolor abdo­
minal, erupción cutánea maculopapular, síntomas cardiacos, signos de insuficiencia cardiaca 
y diversos síntomas neurológicos.
• La eosinofilia es un factor constante, igual que la anemia. Las cifras de plaquetas son norma­
les o ligeramente bajas, en tanto que las totales de leucocitos son normales o elevadas en rela­
ción con el grado de eosinofilia, que puede ser tan altacomo 100 X 109/L.
• El examen de la médula ósea revela un notable incremento de los mielocitos eosinofílicos y 
de los eosinófilos segmentados. Puede haber fibrosis por reticulina.
• Suelen encontrarse diversas anomalías citogenéticas. Es notable la elevada frecuencia de 
translocaciones que afectan al cromosoma 5.
• El inmunofenotipo y la PCR no muestran evidencias de población de células T clónales ni de 
rearreglo del receptor de célula T.
• Las pruebas de función pulmonar normalmente coinciden con enfermedad pulmonar fibró-
• Mediante ecocardiografía se pueden detectar trombos murales, engrasamiento de las paredes 
ventriculares y disfunción valvular.
• En caso de estar indicadas, la biopsia de piel, la neural y la cerebral muestran infiltrados eosi­
nofílicos intensos.
• Una subpoblación de pacientes con triptasa sérica elevada (> 11.5 ng/ml) y eosinofilia inten­
samente hipercelular de la médula ósea, con proporción alta de eosinófilos inmaduros, niveles
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Leucemias mielógenas crónicas CAPÍTULO 47 321
séricos elevados de Bi2y de IgE,es más proclive a la fibrosis pulmonar y endocárdica, onco- 
gén FILILI-PDGFR-a, responden a los inhibidores de la tirosina cinasa (p. ej., imatinib).
• Los pacientes que no responden al mesilato de imatinib o a sus congéneres de segunda gene­
ración deben considerarse para trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas, si son 
elegibles y hay un donador disponible.
• Otros pacientes se pueden tratar con glucocorticoides, hidroxiurea y anticuerpos anti-IL-5 en 
un esfuerzo por reducir las cifras de eosinófilos y aliviar los efectos hísticos deletéreos indu­
cidos por loseosinófilos.
• Si el paciente no es sensible al imatinib ni elegible para el trasplante, es difícil controlar la 
leucemia eosinofílica crónica, de modo que algunos pueden avanzar a leucemia eosinofílica
o mielógena aguda. Si no se estabilizan las manifestacionescardiacas, pulmonares y neuroló- 
gicas contribuirán a la morbilidad y a la mortalidad.
Leucemia mielomonocítica crónica juvenil
• Muy frecuente en niños menores de 4 años.
• El 20% de los pacientes presenta mutaciones RAS.
• El 10% presenta neurofibromatosis y mutaciones NFI.
• Los lactantes presentan insuficiencia en el crecimiento; los niños tienen fiebre, malestar ge­
neral, infección persistente y hemorragia cutánea y nasal.
• El 50% de los pacientes presenta lesiones cutáneas eccematoides o maculopapulares.
• Casi todos los pacientes exhiben esplenomegalia.
• La anemia, trombocitopenia y leucocitosis son frecuentes.
• La sangre contiene monocitos por arriba de 100 X 10̂ /L; granulocitos inmaduros, incluidas 
células blásticas, y células rojas nucleadas.
• La concentración de hemoglobina fetal aumenta en dos tercios de los pacientes.
• La médula ósea muestra hiperplasia granulocítica con aumento de monocitos y células blásti­
cas leucémicas.
• La enfermedad ha sido refractaria a la quimioterapia. Con combinaciones de cuatro a seis 
fármacos se han inducido remisiones parciales y prolongado la sobrevida, si bien en prome­
dio suele ser de menos de 36 meses.
• El trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas puede prolongar la sobrevida, sin 
embargo la curación, incluso con este abordaje, es escasa y más bien excepcional.
• La sobrevida media es menor de 2 años, pero algunos pacientes (con frecuencia lactantes) 
tratados de forma masiva sobreviven por periodos prolongados con la enfermedad.
Leucemia neutrófila crónica
• Se caracteriza por cifras de leucocitos de 25 000 a 50 000/(1.1,con 90 a 95% de neutrófilos 
maduros.
• La actividad de la fosfatasa alcalina de neutrófilo se eleva.
• La médula ósea muestra hiperplasia granulocítica, en general con proporción normal de 
blastos.
• El cromosoma Ph y el rearreglo génico de BCR están ausentes.
• La mutación JAK2(V617F) está presente en una pequeña proporción (-15 a 20%) de estos 
pacientes.
• El hígado y el bazo aumentan de tamaño y son infiltrados por células mieloides inmaduras y 
con megacariocitos.
• No se han hecho estudios sistemáticos sobre su tratamiento.
• El busulfán y la hidroxiurea han dado lugar a beneficios temporales.
• Puede terminar en AML atípica.
• Lasobrevidamediaesde2a3años.
CML negativa para el cromosoma Filadelfia
• Después de una investigación acuciosa, cerca de 4% de los pacientes con un fenotipo indis­
tinguible del de la CML positiva para BCR-ABL no presenta el cromosoma Ph ni el rearreglo 
génico BCR.
• La edad promedioes de 66 años, y fluctúa entre 25 y 90.
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322 PARTE VI Trastornos mieloides dónales
La cifra media de leucocitos es menor (aproximadamente 40 X 109/L), pero el rango es am­
plio (de 11 a 296 X 109/L).
Las características morfológicas de la sangre y la médula ósea son típicas de la CML clásica. 
Se observa esplenomegalia en sólo 50% al hacer el diagnóstico.
La progresión de la enfermedad se caracteriza por citopenias. La sobrevida media es de 2
En un tercio de los pacientes vigilados hasta su fallecimiento se observó AML.
Algunos pacientes muestran respuesta completa prolongada al interferón-a. La hidroxiurea 
suele administrarse para controlar las cifras de leucocitos o disminuir la esplenomegalia (te­
rapia paliativa).
* Para una descripción más detallada, ver Jane L. Liesveld y Marshall A. Lichtman: Chronic Myelogenous Leukemias and Related Disorders, cap. 90, p. 1331, en Williams Hematology, 8a ed.
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