CAPITULO_29_ASPECTOS_CELULARES_DE_LA_LESION_Y_REGENERACION_NERVIOSA

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capitulo 29
Aspectos celulares de la lesión y 
regeneración nerviosa
Rena M. Prados1,2,3,*, Dale R. Sengelaub2,3,4y Kathryn J. Jones2,3
1Programa de Posgrado en Neurociencia Médica y Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, Indiana, EE. UU.2Departamento de Anatomía y Biología 
Celular, Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, Indiana, EE. UU.3Servicio de Investigación y Desarrollo, Centro Médico de la Administración de 
Veteranos de Roudebush, Indianápolis, Indiana, EE. UU.4Departamento de Ciencias Psicológicas y del Cerebro, Universidad de Indiana, Bloomington, Indiana, EE. UU.
*Autor para correspondencia: correo electrónico: rmmeadow@iupui.edu
LESIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO 
Planteamiento del Problema
Está bien establecido que la regeneración robusta ocurre después del daño a 
los nervios periféricos (Liberman, 1971); sin embargo, la recuperación 
funcional después de una lesión del nervio periférico (PNI, por sus siglas en 
inglés) a menudo es subóptima, particularmente cuando los nervios se 
seccionan y requieren reparación quirúrgica.H€Oke y Brushhart, 2010). Un 
factor limitante importante en la recuperación exitosa de la PNI en humanos 
parece estar relacionado con el gran tamaño de los nervios periféricos 
humanos, las largas distancias sobre las cuales los nervios lesionados 
necesitan regenerarse y la especificidad de la reinervación motora-sensorial 
relacionada con los resultados funcionales asociados con las actividades de 
La vida diaria (Scheib y H.€bueno, 2013).
La PNI frecuentemente resulta en déficits sensoriales y/o motores 
y, en casos severos, parálisis nerviosa que impacta negativamente en la 
calidad de vida. Además, las personas con un PNI generalmente se 
someten a rehabilitación a largo plazo y tienen un mayor riesgo de 
complicaciones médicas adicionales. La capacidad de un nervio para 
regenerarse y lograr una recuperación funcional completa depende de 
una multitud de factores: tipo y ubicación de la lesión, edad del 
individuo y distancia de regeneración al objetivo (Abedul y Raji, 1991; Fu 
y Gordon, 1995a, 1995b; Perry, Brown y Tsao, 1992) y, si se requiere 
reparación quirúrgica, suficiente nervio intacto o disponibilidad de 
materiales de injerto apropiados. Actualmente, no existen estrategias 
de tratamiento no quirúrgico en uso clínico para PNI; por lo tanto, 
encontrar una terapia no quirúrgica que mejore la recuperación 
funcional ofrece una oportunidad de traducción inmediata en el 
entorno clínico.
Estado actual de la lesión y reparación de nervios 
periféricos
Justificación terapéutica
Por lo general, la gravedad de la lesión determina el 
régimen de tratamiento que se administrará. para menor
Nervios y lesiones nerviosas, vol. 2.http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-802653-3.00078-6 ©2015 Elsevier 
Ltd. Todos los derechos reservados.
pueden ser posibles lesiones, fisioterapia, férulas o administración 
de analgésicos u otros medicamentos; aunque las lesiones más 
graves que no responden a la terapia y la medicación pueden 
mejorar con la intervención quirúrgica. Recientemente, los 
resultados de la cirugía de neurólisis, o corte del epineuro, se 
examinaron en un estudio retrospectivo. Los resultados indicaron 
que la mitad de los pacientes que se habían sometido a cirugía de 
neurólisis se consideró que tenían un resultado excelente (Maalla, 
Youssef, Ben Lassoued, Sebai y Essadam, 2013). La descompresión, 
la sutura y el injerto de nervio también se han utilizado como 
intervenciones quirúrgicas y han tenido cierto éxito. A pesar de 
este éxito, no se observó recuperación funcional hasta 18 meses 
después de la reparación quirúrgica (Kim, Murovic, Tiel y Kline, 
2004; Kline, Kim, Midha, Harsh y Tiel, 1998). Estos informes indican 
que los nervios mixtos son capaces de regenerarse a lo largo de 
largas distancias y que la capacidad de regeneración de un nervio 
después de una lesión no está únicamente limitada por la 
distancia.
Aunque la cirugía es el tratamiento estándar para la PNI, solo la 
mitad de las personas con PNI recuperan la recuperación funcional (
Kallio & Vastamaki, 1993). Los resultados subóptimos observados con la 
intervención quirúrgica enfatizan la necesidad de enfoques no 
quirúrgicos adicionales para el tratamiento de la PNI. Encontrar una 
terapia novedosa que mejore la recuperación funcional no solo 
repararía los déficits sensoriales y motores resultantes de una lesión, 
sino que también reduciría significativamente el tiempo que un 
individuo se sometería a rehabilitación.
La recuperación funcional exitosa después de una lesión nerviosa 
depende de una secuencia de eventos, cada uno de los cuales puede 
manipularse con tratamiento para promover una reinervación objetivo 
exitosa. En la primera fase posterior a la lesión, se debe activar y 
mantener el estado de crecimiento intrínseco. Después de la lesión, las 
neuronas experimentan cambios moleculares, como la cromatólisis y un 
aumento en la síntesis de ARN y proteínas, para prepararse para la 
regeneración.Liberman, 1971). Tratamientos que estimulan el estado de 
crecimiento intrínseco de un
433
http://dx.doi.org/10.3233/RNN-130334
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434PARTE IVLesiones de los Nervios Periféricos
Al aumentar la expresión de los genes asociados a la regeneración, 
la neurona produce un fenotipo neuronal regenerativo y promueve 
la elongación del axón en el sitio de la lesión.Liberman, 1971; 
Sharma, Marzo, Jones y Foecking, 2010). Hay dos fases generales 
del proceso de regeneración que pueden enfocarse para disminuir 
el tiempo de recuperación funcional: (1) tiempo antes de la 
formación de brotes y (2) crecimiento de axones al objetivo 
apropiado (Kujawa, Jacob y Jones, 1993). El tiempo desde el inicio 
del proceso de degeneración walleriana hasta que brota el axón 
hijo se define como el tiempo antes de la formación del brote (
Oblinger & Lasek, 1984). Durante la degeneración walleriana, el 
muñón del axón distal se disuelve y se extrae. Al eliminar los 
desechos inhibidores de mielina y crear un entorno permisivo, el 
nervio puede regenerarse hacia su objetivo (McKerracher et al., 
1994). Los tratamientos que disminuyen el tiempo antes de la 
formación de brotes o aceleran el nuevo crecimiento del axón 
mejoran la recuperación funcional y reducen el tiempo que las 
personas necesitarán para los servicios de rehabilitación. En los 
seres humanos, las tasas de regeneración son relativamente lentas 
y es probable que un nervio lesionado tenga que regenerarse a lo 
largo de una larga distancia. Para lograr una reinervación y una 
recuperación funcional exitosas, es extremadamente importante 
guiar el nervio motor en regeneración hacia la ruta correcta del 
muñón distal para evitar la sincinesia o las acciones musculares 
involuntarias que acompañan a los movimientos voluntarios (Al-
Majed, Neumann, Brushart y Gordon, 2000). Un método para 
lograr la reinervación deseada adecuada es utilizar tratamientos 
que aumenten la especificidad de la regeneración. Lo que es más 
importante, la musculatura objetivo debe permanecer viable e 
intacta durante el lento proceso de regeneración para preservar la 
capacidad para el establecimiento de nuevas uniones 
neuromusculares funcionales (Fisher et al., 2004; Hughes, Kusner y 
Kaminski, 2006; Marcuzzo et al., 2011).
Abordajes Quirúrgicos
La atención quirúrgica estándar para las lesiones de neurotmesis 
cuando es necesaria la reinserción del epineuro es la sutura de 
nailon. Desafortunadamente, solo aproximadamente el 50% de las 
personas recuperan la recuperación funcional con el tratamiento 
con sutura de nailon.Kallio & Vastamaki, 1993). La baja tasa de 
éxito parece deberse a la dificultad de alinear los fascículos en la 
orientación correcta antes de la sutura. Además, el éxito de la 
reparación quirúrgicadespués de una lesión nerviosa depende de 
varios factores, incluida la naturaleza de la lesión, el tipo y el 
momento de la reparación, la necesidad de un injerto nervioso, la 
ubicación de la lesión (es decir, qué tan lejos está la lesión del 
músculo objetivo o piel) y la edad del paciente (Abedul y Raji, 1991; 
H€Ok, 2006; Kawabuchi, Chongjian, Islam, Hirata y Nada, 1998; Kim 
et al., 2004; Navarro, Kamei y Kennedy, 1988; Ömer, 1974; Ruijs, 
Jaquet, Kalmijn, Giele y Hovius, 2005). Se requiere un injerto de 
nervio para lesiones de neurotmesis que tienen muñones que no 
se pueden volver a unir con atención quirúrgica primaria sin causar 
una tensión excesiva. Dos tipos generales de injertos de nervio, 
cada uno con sus propias
ventajas potenciales, están en uso clínico: autoinjertos y 
aloinjertos. Los autoinjertos utilizan el propio tejido nervioso de un 
individuo y se consideran el material de injerto nervioso estándar. 
La fuente más común para un autoinjerto es el nervio sural, debido 
a su tamaño, facilidad de extracción y dispensabilidad moderada (
Lee y Wolfe, 2000); aunque otras fuentes incluyen la rama anterior 
del nervio cutáneo antebraquial medial, el nervio cutáneo femoral 
lateral y el nervio sensorial radial superficial.Sunderland, 1991). Si 
bien un autoinjerto es una opción de curación segura y rápida, lo 
que lo convierte en la opción estándar para la reparación de 
injertos nerviosos, la recolección del tejido del autoinjerto crea un 
segundo sitio quirúrgico, que tarda en curarse y puede causar 
molestias. La segunda categoría de injerto, aloinjerto, utiliza tejido 
de donante. Aunque no se crea un segundo sitio quirúrgico, un 
aloinjerto tarda más en incorporarse al cuerpo del receptor (
Squintani et al., 2013).
La fusión de axones con pegamento de fibrina o polietilenglicol (PEG) 
también se ha explorado como terapia para la PNI. Estudios anteriores 
encontraron que el pegamento de fibrina solo era inferior a la microsutura 
cuando se examinaban las propiedades electrofisiológicas del nervio, y el 
pegamento de fibrina era menos confiable para mantener conectados los 
muñones proximal y distal.Maragh, Meyer, Davenport, Gould y Terzis, 1990; 
Moy et al., 1988; Sames, Blahos, Rokyta y Benes, 1997). Por el contrario, 
informes recientes demuestran que el pegamento de fibrina solo acelera 
significativamente la recuperación motora, la regeneración axonal y las 
propiedades de conducción nerviosa en comparación con las microsuturas.
Barbizan et al., 2013; Ornelas et al., 2006a, 2006b). Aunque se han observado 
resultados mixtos utilizando pegamento de fibrina como tratamiento 
después de PNI, es relativamente rápido y fácil de usar y sigue siendo una 
alternativa atractiva a la microsutura. El PEG se ha utilizado como un método 
para fusionar los plasmalemas de los muñones proximales y distales de los 
axones cortados. Hace varios años, Bittner y sus compañeros de trabajo 
descubrieron que PEG podía fusionar axones cortados de cangrejos de río y 
lombrices de tierra (Bittner, Ballinger y Raymond, 1986; Krause y Bittner, 1990
). La ruptura del sueloin vitrolos resultados estimularon a Bittner y sus 
colegas a investigar el uso de PEG como tratamiento para volver a conectar 
axones de mamíferos cortados en vivo (Britt et al., 2010; Stavisky, Britt, Zuzek, 
Truong y Bittner, 2005). Los estudios mencionados revelan que pueden ser 
necesarios tratamientos adicionales en combinación con la reparación 
quirúrgica para obtener una recuperación funcional completa.
Abordajes no quirúrgicos
Los enfoques no quirúrgicos son una forma atractiva de tratamiento 
después de la PNI porque son menos invasivos. Aunque ningún 
tratamiento no quirúrgico está aprobado en el entorno clínico, varias 
terapias no quirúrgicas se han mostrado prometedoras enin vitroy en 
vivoestudios. La estimulación eléctrica, los esteroides gonadales, los 
factores tróficos y el ejercicio son algunas de las terapias no quirúrgicas 
que se están investigando activamente. El uso de una terapia no 
quirúrgica en combinación con la reparación quirúrgica puede mejorar 
la recuperación funcional.
Aspectos celulares de la lesión y regeneración nerviosacapitulo 29435
FIGURA 29.1Esquema del mecanismo propuesto por el cual una breve estimulación 
eléctrica de baja frecuencia altera la expresión génica asociada a la regeneración en 
las motoneuronas. La estimulación eléctrica aumenta los niveles intracelulares de 
calcio y cAMP que, a su vez, alteran la expresión de varios genes implicados en 
promover la regeneración y mielinización de axones.
Estimulación eléctrica
La estimulación eléctrica (ES) se está investigando actualmente como un 
enfoque terapéutico después de una lesión y se ha utilizado en el 
entorno clínico como una terapia para mejorar la regeneración nerviosa 
después de la PNI (Gordon, Amirjani, Edwards y Chan, 2010; Gordon et 
al., 2009). Simultáneamente con la cirugía de liberación del túnel 
carpiano, se ha utilizado clínicamente ES breve de baja frecuencia (20 
Hz) durante 1 h como método para tratar el síndrome del túnel 
carpiano.Gordon et al., 2010). Los resultados de este estudio 
demostraron un aumento significativo en el número de unidades 
motoras y los valores de conducción nerviosa sensorial en el grupo 
estimulado a los 6-8 meses en comparación con el grupo de control no 
estimulado. in vitrolos estudios sugieren que ES puede promover el 
crecimiento, la orientación y el brote de neuritas (Manivannan y 
Terakawa, 1994; Patel & Poo, 1982; Madera y testamentos, 2009). 
Además, varias formas de ES han mostrado resultados prometedores 
en la clínica para una variedad de trastornos neurobiológicos, incluida la 
parálisis de Bell, el dolor crónico, la PNI y la esclerosis múltiple.
Buchmüller et al., 2012; Gordon et al., 2010; Happe & Bunten, 2012; 
Heller et al., 2013).
El efecto de ES sobre las propiedades morfológicas de las neuronas 
ha sido ampliamente estudiadoin vitro.En 1979, Jaffe y Poo 
descubrieron que los campos eléctricos aumentan el crecimiento de 
neuritas de los explantes del ganglio de la raíz dorsal (GRD) de pollo (
Jaffe & Poo, 1979). Informes posteriores confirmaron estos resultados 
enXenopus laevis,pero también reveló que los campos eléctricos alteran 
la orientación y la ramificación de las neuritas de una manera que 
depende de la duración, amplitud y frecuencia del pulso de estímulo (
McCaig, 1990; Patel y caca, 1982, 1984). A partir de estos estudios, se 
concluyó que la ES altera la morfología de las neuritas; sin embargo, 
queda por evaluar la cuestión de si estos cambios tienen un beneficio 
funcional.
La capacidad de la ES para mejorar el crecimiento y la orientación 
de las neuritas llevó a los científicos a investigar si la ES podría 
promover la supervivencia celular y la regeneración del axón después 
de una lesión. Varios experimentos elegantes realizados por Borgens y 
colaboradores sentaron las bases para la ES como una posible terapia 
después de una lesión. A fines de la década de 1980, establecieron que 
ES mejoraba la regeneración neuronal y la recuperación del 
comportamiento a través de una lesión de la médula espinal en cobayos 
adultos (Borgens, Blight y McGinnis, 1987; Borgens, Blight, Murphy y 
Stewart, 1986). Una década más tarde, utilizaron perros parapléjicos 
neurológicamente intactos con lesiones naturales como modelo de 
lesión de la médula espinal y descubrieron que la estimulación con 
campos eléctricos oscilantes mejoraba significativamente la 
recuperación neurológica (Borgens et al., 1999). Otro grupo examinó si 
ES promovería la supervivencia celular (Morimoto, Miyoshi, Fujikado, 
Tano y Fukuda, 2002). En este estudio, se observó que la ES aumentaba 
la supervivencia de las células ganglionares de la retina si la ES se 
aplicaba a 20 Hz durante 2 h después de la sección del nervio óptico. 
Estos hallazgos innovadores estimularon a otros a explorar los efectos 
beneficiosos de la ES después de la PNI.
Actualmente, seha planteado la hipótesis de que ES mejora el crecimiento de 
neuritas a través de un aumento en Ca intracelular2+, seguido por
un aumento en el segundo mensajero monofosfato de adenosina 
cíclico (cAMP;Figura 29.1). A principios de la década de 1990, 
Garyantes y Regehr estimularon neuronas de ganglios cervicales 
superiores cultivadas a 10 Hz durante hasta 1 hora. Esta breve 
estimulación de baja frecuencia fue suficiente para provocar un 
aumento del Ca intracelular2+pero no fue suficiente para aumentar 
el crecimiento de neuritas (Garyantes y Regehr, 1992). Otros 
experimentaron con una frecuencia de 10 Hz y encontraron 
resultados contradictorios a los observados por Garyantes y 
Regehr. Lin y sus compañeros de trabajo estimularon las neuronas 
DRG a 10 Hz pero aumentaron el tiempo de entrega del estímulo a 
3 días (Lin, Fields y Agoston, 1993). Llegaron a la conclusión de que 
extender la entrega del estímulo de 1 h a varios días aumentó el 
crecimiento de neuritas de los cultivos, lo que apoyó la anterior in 
vitrorecomendaciones. Okazaki y sus colegas experimentaron más 
tarde con varios paradigmas ES diferentes, incluido un período de 
estimulación de 10-120 min y frecuencias de 10, 20 y 50 Hz (
Okazaki, Morimoto y Sawai, 2008). Sus
436PARTE IVLesiones de los Nervios Periféricos
los resultados mostraron que era necesario un mínimo de 30 minutos 
de ES para promover la supervivencia de las células ganglionares de la 
retina y una frecuencia de estimulación de 20 Hz fue la más efectiva. Es 
de destacar que se ha demostrado que las frecuencias de estimulación 
de 10 y 20 Hz aumentan los niveles de AMPc, que se cree que media en 
la supervivencia de las neuronas y el crecimiento de los axones.
Corredor et al., 2012; Udina et al., 2008). El uso de una frecuencia de 
estimulación de 20 Hz para provocar efectos neurorregenerativos ha 
sido confirmado por nuestro laboratorio, así como por otros (Ahlborn, 
Schachner e Irintchev, 2007; Alrashdan et al., 2010; Hetzler et al., 2008; 
Wan, Zhang, Xia y Ding, 2010).
Tras un aumento del Ca intracelular2+, ES mejora la expresión 
de genes asociados a la regeneración. Al Majed et al. Examinó los 
efectos de un ES de 20 Hz en la expresión de genes asociados a la 
regeneración utilizandoen el lugarhibridación y un modelo de 
transección del nervio femoral con reparación de sutura (Al Majed, 
Brushart y Gordon, 2000). observaron un aumento significativo en
brecha-43y αyo-tubulinaexpresión de ARNm 2 días después de la 
axotomía, seguido de un aumento significativo enfactor 
neurotrófico derivado del cerebro (bdnf)y trkBExpresión de ARNm 
7 días después de la axotomía en motoneuronas (Al-Majed, 
Brushart, et al., 2000; Al Majed, Tam y Gordon, 2004). Estos datos 
sugieren que ES regula al alzabrecha-43y αyo-tubulinaantes de 
activar la señalización de BDNF después de una lesión. Algunos 
estudios sugieren que ES desencadena la señalización de BDNF de 
una manera dependiente tanto de Ca2+y activación de quinasa 
regulada por señal extracelular (Erk) (Wenjin et al., 2011; Yan et al., 
2014). Además, Al-Majed y colaboradores encontraron que el 
paradigma ES de 20 Hz disminuyó significativamente la proteína 
del neurofilamento de peso molecular medio del citoesqueleto 2 
días después de la axotomía.Al Majed et al., 2004). Este resultado 
no es sorprendente porque se ha demostrado que el 
neurofilamento interfiere con el transporte axonal por otras 
proteínas del citoesqueleto, la actina y la tubulina, y está asociado 
con una mayor regeneración.Bisby y Tetzlaff, 1992). Lin y sus 
compañeros de trabajo no observaron un aumentobrecha-43
expresión después del tratamiento con ES; sin embargo, esto 
podría deberse a la utilización de una frecuencia ES insuficiente (10 
Hz) que no estimula el crecimiento de neuritas (Lin et al., 1993). 
Recientemente, confirmamos que una estimulación ES de 20 Hz 
después de una lesión del nervio facial mejora la expresión 
temprana de αyo-tubulina, gap-43,ybdnf ARNm (Sharma, Marzo, et 
al., 2010). Además, encontramos aumentos significativos enneurina
ypéptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria (pacap)ARNm. 
Se ha demostrado que la neurina, también conocida como gen de 
plasticidad candidato 15, mejora la extensión y la arborización de 
las neuritas (Javaherian y Cline, 2005; Marrón et al., 2005; Naeve et 
al., 1997), mientras que se ha informado que PACAP aumenta 
después de una lesión de la médula espinal (Tsuchikawa et al., 
2012) y promover el brote axonal después de la sección del nervio 
facial (Suárez et al., 2006). Además de mejorar la expresión génica 
asociada a la regeneración, recientemente se ha demostrado que 
ES induce la expresión del gen asociado a la mielinap0,Schwann
gen de polaridad celularpar 3,y estimular la mielinización (Wan et 
al., 2010; Yang et al., 2012). En 2002, Brushart et al. demostró que 
ES promueve el inicio de la regeneración del axón motor, pero no 
la velocidad de regeneración (Brushart et al., 2002). Más tarde 
confirmamos este hallazgo después de la axotomía del nervio facial 
en ratas (Sharma et al., 2009). Recientemente, la capacidad de ES 
para mejorar la regeneración axonal fue
reportado a señal mediante andrógino receptores
(Thompson, Sengelaub e inglés, 2014). En conjunto, estos datos 
respaldan la capacidad de ES para aumentar la expresión de genes 
asociados con la regeneración poco después de la lesión y disminuir el 
retraso en la formación de brotes de una manera que depende de la 
señalización del receptor de andrógenos.
Aunque la evidencia acumulada ha demostrado que la ES aumenta 
el crecimiento de neuritas y promueve la supervivencia de las neuronas 
después de una lesión, el protocolo mediante el cual se debe 
administrar la ES es controvertido. Se aplicó un protocolo ES de 1 hora a 
2 semanas después de la sección del nervio femoral con reparación 
inmediata en ratas (Al-Majed, Neumann, et al., 2000). Los resultados de 
este estudio demostraron que la EE redujo el tiempo que tardaron las 
motoneuronas en regenerarse en 5 semanas y mejoró la reinervación 
motora preferencial, que es una característica clave de la regeneración 
del axón motor y la tendencia de regenerar los axones motores en un 
nervio mixto para reinervar selectivamente el músculo . En apoyo de los 
resultados informados por Al-Majed y colegas, ES aumenta la cantidad 
de axones regenerados a través de los espacios de sutura a su objetivo 
apropiado (Brushart et al., 2002; Vivó et al., 2008). Hemos demostrado 
que 30 min de administración diaria
de una frecuencia ES de 20 Hz que comienza inmediatamente después de la lesión
recuperación funcional acortada en casi una semana en comparación 
con ratas no estimuladas (Lal et al., 2008). Recientemente, 
demostramos que un tratamiento ES único de 30 minutos a 20 Hz 
inmediatamente después de una lesión por aplastamiento del nervio 
facial es tan efectivo como los tratamientos ES diarios hasta por 1 
semana (Foecking et al., 2012). Se han observado resultados análogos 
en roedores después de una lesión del nervio ciático (Hamilton et al., 
2011; Singh et al., 2012). Juntos, estos datos confirman que los ES a 
corto y largo plazo son igualmente efectivos en la reinervación de las 
motoneuronas de sus objetivos apropiados y promueven el inicio de la 
regeneración axonal.
El consenso actual en el campo es que una frecuencia de 
estímulo de 20 Hz administrada durante 30 min a 1 h será 
suficiente para promover la recuperación funcional en la clínica. En 
primer lugar, esta frecuencia es fisiológicamente relevante para los 
patrones normales de activación lenta de las motoneuronas. Como 
se discutió, este protocolo ES demostró ser óptimoen vitro,y ha 
tenido exitoen vivotanto en roedores como en humanos después 
de PNI. Lo más probable es que el protocolo ES deba modificarse 
según el tipo de nervio (es decir, motor, sensorial o mixto) y la 
gravedad de la lesión. En conclusión, estos datos respaldan el uso 
de ES como una estrategia para mejorar la recuperaciónfuncional 
mediante la promoción de la reinervación objetivo adecuada y la 
mejora de la regeneración axonal.
Aspectos celulares de la lesión y regeneración nerviosacapitulo 29437
FIGURA 29.2Esquema del mecanismo propuesto por el cual la testosterona (T) altera 
la expresión génica asociada a la regeneración en las motoneuronas. La 
testosterona ingresa a la célula donde puede unirse a su receptor, el receptor de 
andrógenos (AR), e inducir un cambio conformacional. El complejo ligando/receptor 
se dimeriza con otro complejo ligando/receptor y se traslada a los núcleos. Después 
de que los complejos del receptor se dimerizan, ingresan al núcleo y se unen a sitios 
de ADN llamadosElementos de respuesta hormonal.Esta unión tiene un efecto 
directo sobre la transcripción de genes responsables de la neuroprotección, la 
respuesta astrocítica y la regeneración de axones.
esteroides gonadales
Hasta la fecha, numerosos estudios sugieren que los esteroides 
gonadales tienen profundos efectos neuroprotectores y 
neuroregenerativos (Chen, Chopp y Li, 1999; Chowen, Torres-Alemán y 
García-Segura, 1992; Singer, Rogers, Strickland y Dorsa, 1996; Tanzer & 
Jones, 1997). Por ejemplo, se ha informado que la progesterona tiene 
funciones neuroprotectoras en una variedad de modelos 
experimentales, como accidentes cerebrovasculares, enfermedad de 
Alzheimer y lesiones cerebrales traumáticas.Jayaraman et al., 2012; Si et 
al., 2013; Wali et al., 2014), así como la promoción de la recuperación 
funcional tras una lesión medular (Thomas, Nockels, Pan, Shaffrey y 
Chopp, 1999). Nuestro laboratorio ha demostrado previamente que el 
estrógeno acelera la tasa de regeneración del nervio facial después de 
una lesión por aplastamiento del nervio facial (Tanzer & Jones, 1997), 
que está respaldado por un estudio más reciente que demuestra que el 
estrógeno y los moduladores selectivos del receptor de estrógeno 
estimulan la regeneración del nervio ciático en modelos de ratón (
McMurray, Islamov y Murashov, 2003). La evidencia emergente respalda 
la capacidad de los andrógenos para mejorar las propiedades 
regenerativas, aumentar la masa muscular y promover la recuperación 
funcional después de una lesión nerviosa, como se describe a 
continuación (Marrón, Khan y Jones, 1999; Kujawa et al., 1993; Sinha-
Hikim, Roth, Lee y Bhasin, 2003).
Actualmente, los andrógenos se han utilizado clínicamente 
para tratar varios trastornos, incluido el hipogonadismo, la atrofia 
muscular en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la 
deficiencia de andrógenos, lo que los convierte en una intervención 
terapéutica altamente traslacional después de una lesión nerviosa.
Arlt, 2006; Bhasin et al., 1996; Selice et al., 2013; Strawford, et al., 
1999). Es bien sabido que los andrógenos tienen efectos tróficos en 
el sistema nervioso en desarrollo, lo que puede traducirse en su 
uso como terapia después de la PNI. Los andrógenos son bien 
conocidos por su papel esencial en el control reproductivo 
masculino y el desarrollo de las características sexuales 
secundarias masculinas, pero su función está muy extendida. 
Durante la edad adulta, los andrógenos apoyan la producción de 
esperma, promueven el agrandamiento del músculo esquelético e 
inhiben la acumulación de grasa (Arner, 2005; Bhasin et al., 1996; 
Caminante, 2010). En el SNC de los mamíferos, los andrógenos 
funcionan para mantener las conexiones sinápticas y promover el 
crecimiento de neuritas. Por ejemplo, los andrógenos son 
esenciales para el crecimiento dendrítico posnatal (Goldstein, Kurz 
y Sengelaub, 1990), así como el mantenimiento de las dendritas en 
la edad adulta (Kurz, Sengelaub, & Arnold, 1986) en motoneuronas 
ubicadas en el núcleo espinal del bulbocavernoso.
El andrógeno principal y más reconocido es la testosterona, aunque 
otros andrógenos menos conocidos, como la dihidrotestosterona (DHT) 
y la androstenediona, tienen funciones igualmente importantes en el 
desarrollo. Los andrógenos, como todas las hormonas esteroides 
gonadales, se derivan del colesterol y, por lo tanto, tienen una 
estructura similar. Los esteroides gonadales están compuestos por un 
esqueleto central que contiene tres anillos de ciclohexano, un anillo de 
ciclopentano y una cadena lateral que varía entre las diferentes 
hormonas esteroides gonadales.
Las células de Leydig de los testículos son los sitios primarios de producción 
de testosterona, pero también se pueden encontrar niveles considerables de 
testosterona en la corteza suprarrenal. La testosterona está presente tanto 
en mujeres como en hombres, aunque en diferentes niveles, y se puede 
recetar como una terapia exógena si los niveles caen por debajo de los 
niveles fisiológicos normales (Selice et al., 2013).
En el último medio siglo, hemos comenzado a comprender los 
mecanismos celulares y moleculares de la acción de la testosterona 
en los tejidos diana. La testosterona puede actuar directamente a 
través de su receptor de andrógenos (AR) oa través de su 
aromatización a estrógeno. En la vía directa o clásica de los 
esteroides, la testosterona libre se transporta a su tejido objetivo 
donde cruza fácilmente la membrana celular.Figura 29.2). Al 
ingresar a la célula, la testosterona actúa como ligando del AR al 
que se une, estimulando un cambio conformacional en el receptor. 
Para que el complejo ligando/receptor se transloque al núcleo, 
debe dimerizarse. Después de que los complejos del receptor se 
dimerizan, entran al núcleo y
438PARTE IVLesiones de los Nervios Periféricos
se unen a sitios de ADN llamadosElementos de respuesta 
hormonal.Esta unión tiene un efecto directo en el nivel de 
transcripción en ese sitio, lo que en última instancia conduce a un 
aumento o disminución de la síntesis de ARNm.Brann, Hendry y 
Mahesh, 1995). Aunque se considera que la vía directa es el 
mecanismo principal por el cual la testosterona media sus efectos, 
las acciones indirectas o no genómicas de la testosterona se han 
convertido recientemente en objeto de mayor interés. En los 
mecanismos de acción indirectos, la testosterona se une a la 
membrana o a los receptores de neurotransmisores y rápidamente 
ejerce su efecto a través de vías de señalización que no involucran 
directamente un aumento en el ADN genómico.Falkenstein, 
Tillmann, Christ, Feuring y Wehling, 2000; McEwen, 1991; Watson y 
Gametchu, 2003).
Se ha demostrado que los andrógenos actúan en una variedad 
de tejidos debido a la amplia distribución de AR. Aunque AR está 
presente tanto en hombres como en mujeres, los hombres tienen 
una concentración significativamente mayor de AR (Yu & McGinnis, 
2001). Varias áreas dentro del cerebro contienen AR, incluida el 
área preóptica, el núcleo arqueado, la amígdala, las regiones del 
hipocampo, el núcleo ventromedial y dorsomedial y el área 
hipotalámica medial.Simerly, Swanson, Chang y Muramatsu, 1990). 
Los AR también se distribuyen en las motoneuronas inferiores del 
tronco encefálico y la médula espinal y se pueden observar fuera 
del SNC en tejido muscular, nervios y GRD.Breedlove y Arnold, 
1981; Jordan, Price y Handa, 2002; Luo, Liu, Kang y Cui, 2008; Oki, 
Wiseman, Breedlove y Jordan, 2013; Simerly et al., 1990). Estas 
ubicaciones distintas de AR permiten que los esteroides gonadales 
tengan acciones selectivas en estos sitios. Por ejemplo, los efectos 
de los esteroides gonadales sobre la ultraestructura de las 
neuronas han sido bien estudiados en el núcleo ventromedial de 
ratas. Se ha demostrado que el tratamiento con estradiol aumenta 
las pilas de retículo endoplásmico rugoso y las vesículas de núcleo 
denso, lo que puede reflejar una mayor biosíntesis de un producto 
secretor.Cohen y Pfaff, 1981). Nuestro laboratorio reportó 
hallazgos similares y detectó alteraciones en el nucléolo, un 
aumento en el tamaño celular y cambios en la forma nuclear de no 
esférica a esférica (Jones, Pfaff y McEwen, 1985). Además, nuestro 
laboratorio utilizóen el lugarhibridación para mostrar un aumento 
en la transcripciónde genes en las neuronas hipotalámicas de 
ratas dentro de los 30 minutos (Jones, Harrington, Chikaraishi y 
Pfaff, 1990). Este trabajo está respaldado por literatura más 
reciente, que sugiere que el estradiol recluta maquinaria de 
síntesis de proteínas para la síntesis local de proteínas en las 
dendritas de las sinapsis en desarrollo reciente.McCarthy y Milner, 
2003).
Varios informes han investigado el papel neuroprotector 
de las proteínas de choque térmico (HSP) en la enfermedad de 
la neurona motora, la atrofia muscular espinal y bulbar y 
después de la lesión de los nervios óptico, facial y ciático.
Kalmar et al., 2002; Katsuno et al., 2005; Nagashima, Fujikawa, 
Mawatari, Mori y Kato, 2011; Tetzlaff, Tanzer y Jones, 2007; 
Wang et al., 2013). Las HSP son chaperonas moleculares 
inducidas por el estrés que son críticas para mantener
ensamblaje, plegamiento y transporte intracelular de proteínas. 
Una característica de la respuesta al choque térmico es una rápida 
regulación al alza de HSP y el plegamiento de proteínas no nativas 
después de la lesión.Morimoto y Santoro, 1998). La literatura 
reciente sugiere que los andrógenos pueden ejercer sus efectos 
neuroprotectores al modular la HSP después de una lesión. En 
1990, Sánchez y sus colegas establecieron que los receptores de 
esteroides libres forman complejos con HSP 90 y HSP 70.Sánchez, 
Faber, Henzel y Pratt, 1990). Más tarde se determinó que las HSP se 
unen a AR en el citoplasma y se liberan en presencia de un 
andrógeno sintético (Veldscholte et al., 1992). Este trabajo está 
respaldado por hallazgos más recientes en nuestro laboratorio, 
que demuestran que la proteína AR se localiza en el núcleo luego 
de la administración de una forma de testosterona que no se 
aromatiza en el cuerpo: propionato de testosterona (TP) (Tetzlaff et 
al., 2007). También hemos demostrado que los niveles dehsp 70El 
ARNm y la proteína aumentan dramáticamente después de la 
sección del nervio facial en hámsteres y se reducen 
significativamente después del tratamiento con testosterona.Jones, 
Alexander, Brown y Tanzer, 2000; Tetzlaff et al., 2007). Además, 
hemos informado que la testosterona aumenta significativamente 
la respuesta ribosómica 18 h después de la lesión y acorta el 
intervalo entre la transcripción y el procesamiento del ARNr en 
presencia de esteroides gonadales.Kinderman & Jones, 1993). A 
partir de este trabajo, se planteó la hipótesis de que el tratamiento 
con testosterona puede reducir la respuesta normal al estrés para 
permitir una respuesta neurorregenerativa más rápida al hacer 
disponible la HSP 70 preexistente.
Se ha planteado la hipótesis de que la testosterona impulsa la
respuesta regenerativa alterando la expresión de
genes asociados a la regeneración, incluyendobdnf, gap-43, 
neurina,y βYo-tubulina (Sharma, Marzo, et al., 2010; Verhovshek, 
Cai, Osborne y Sengelaub, 2010). Estudios previos indican que el 
BDNF promueve el crecimiento axonal, la supervivencia de las 
motoneuronas y la recuperación funcional después de una lesión.
Sasaki et al., 2009; Serpe, Byram, Sanders y Jones, 2005). Además, 
GAP-43 es un componente crucial de la terminal presináptica y 
necesario en la guía del cono de crecimiento (Shen, Mani, Donovan, 
Schwob y Meiri, 2002). Por el contrario, la tubulina tiene un papel 
bastante diferente en el proceso de regeneración, ya que es el 
componente principal de los microtúbulos y funciona para 
mantener la estructura celular y el transporte intracelular.Hoffman 
y Lasek, 1975). McQuarrie descubrió que si una lesión precede a la 
lesión de un nervio periférico, conocida comolesión condicionante, 
los niveles de tubulina aumentan en el eje axonal y se acelera el 
crecimiento axonal (Mc Quarrie, 1986). Recientemente, informamos 
que la administración de testosterona después de una lesión 
provoca una regulación ascendente retrasada (2 a 7 días después 
de la axotomía) de varios genes asociados con la regeneración, que 
incluyenbdnf, neurina,y βYo-tubulinaARNm en motoneuronas 
faciales de rata (Sharma, Marzo, et al., 2010), lo cual es consistente 
con resultados previos de nuestro laboratorio (Brown, Storer, 
Oblinger y Jones, 2001; DeLucía, Alexander, Fargo y Jones, 2007; 
Fargo, Alexander, Tanzer, Poletti y Jones,
Aspectos celulares de la lesión y regeneración nerviosacapitulo 29439
2008; Jones y Oblinger, 1994; Jones, Storer, Drengler y Oblinger, 1999; 
Almacenista, Houle, Oblinger y Jones, 2002). En contraste con nuestros 
resultados anteriores, no vimos una regulación al alza enbrecha-43
después del tratamiento con testosterona (Jones, Drengler y Oblinger, 
1997; Sharma, Marzo, et al., 2010). Curiosamente, a partir de estos 
estudios encontramos que la testosterona no tuvo efecto sobre los 
niveles de ARNm de una subclase diferente de tubulina, αyo-tubulina. De 
acuerdo con la literatura existente, la testosterona regula la expresión 
de BDNF tanto en las motoneuronas espinales como en el músculo, así 
como el receptor BDNF, trkB, en las motoneuronas espinales.Osborne, 
Verhovshek y Sengelaub, 2007; Verhovshek y Sengelaub, 2013; 
Verhovshek et al., 2010). Debido a que BDNF regula la expresión de AR 
en las motoneuronas después de una lesión, es probable que BDNF y 
AR se aumenten entre sí y tengan un mecanismo de avance.Al-Shamma 
& Arnold, 1997; Yang y Arnold, 2000).
Debido a que se ha establecido que los esteroides gonadales 
desempeñan un papel en la plasticidad del SNC, investigamos sus 
efectos sobre las motoneuronas después de una lesión. Después 
de la sección del nervio facial, observamos una reducción del 81 % 
en el porcentaje de membrana somal cubierta por perfiles 
sinápticos y una disminución del 26 % en la longitud sináptica 
promedio de las sinapsis axosomáticas (Jones, Durica y Jacob, 1997
). La exposición a TP inmediatamente después de la sección del 
nervio redujo ambas medidas al 48 % y al 16 %, respectivamente. 
Estos resultados indican que el tratamiento de TP después de la 
axotomía atenuó la separación sináptica que se produjo 5 días 
después de la lesión. En apoyo de estos datos, encontramos que la 
axotomía sola aumentóproteína ácida fibrilar glial (gfap)expresión 
en el núcleo motor facial después de la sección del nervio facial, 
que se atenuó con el tratamiento de TP (Coers, Tanzer y Jones, 
2002; Jones, Kinderman y Oblinger, 1997). En conjunto, estas 
observaciones indican que TP atenúa la respuesta inicial de las 
motoneuronas a la lesión, lo que permite una respuesta de 
regeneración acelerada y que es capaz de disminuir la respuesta 
astrocítica después de la axotomía.
Estudios seminales realizados a principios de la década de 1980 
examinaron el efecto de los andrógenos en la regeneración axonal. El 
primero de varios artículos elegantes publicados por el laboratorio Yu 
investigó el efecto de TP y DHT en la regeneración axonal luego de la 
sección del nervio hipogloso en ratas hembra (Yu y Srinivasan, 1981). 
Sus resultados demostraron que tan pronto como 2 semanas después 
de la axotomía transversal del nervio hipogloso derecho había un 
mayor número de neuronas marcadas con HRP en el núcleo hipogloso 
derecho de las ratas inyectadas con TP o DHT en comparación con las 
ratas inyectadas con vehículo. Se observaron resultados similares a las 3 
semanas posteriores a la axotomía, pero no a las 4 semanas posteriores 
a la axotomía, para los animales tratados con TP en comparación con 
los animales de control. Por el contrario, los animales tratados con DHT 
mostraron menos motoneuronas marcadas con HRP marcadas 3 y 4 
semanas después de la axotomía en comparación con los animales de 
control. Al año siguiente, Yu observó que el tratamiento con TP después 
de la axotomía transversal del nervio hipogloso también aumentaba el 
número de neuronas marcadas con HRP.
que alcanzó la lengua en ratas macho en comparación con ratas 
hembra (Yu, 1982a, 1982b). Además, se observaron resultados 
similares con el tratamiento TP después de la axotomía por 
aplastamiento del nerviohipogloso (Yu y Yu, 1983). Tomados en 
conjunto, estos datos sugieren que TP promueve la regeneración 
axonal, pero no está claro si TP acorta el tiempo antes de la 
formación de brotes o acelera la tasa de regeneración axonal.
En 1989, un estudio realizado por Kujawa y colegas examinó el efecto de 
la TP en la recuperación funcional después de una lesión por aplastamiento 
del nervio facial en hámsters machos (Kujawa, Kinderman y Jones, 1989). 
Además de evaluar la recuperación funcional, también probaron diferentes 
dosis y administración de TP, es decir, implantes de cápsulas frente a 
inyecciones. A partir de estos experimentos, tuvieron varios descubrimientos 
únicos. Primero, la recuperación funcional se aceleró en todos los grupos 
tratados con TP, aunque en diferentes niveles. Además, encontraron que 
aumentar la dosis y la frecuencia de las inyecciones de TP alteraba 
directamente la recuperación funcional; sin embargo, las cápsulas de silastic 
llenas de TP provocaron los efectos más mejorados en la recuperación 
funcional. Por último, no hubo diferencias en la recuperación funcional al 
comparar hámsters machos gonadalmente intactos con gonadectomizados, 
lo que sugiere que los niveles endógenos de testosterona no fueron 
suficientes para mejorar la recuperación funcional.
En este momento, se sabía que TP promovía la regeneración de 
axones a partir de las observaciones informadas por nuestro 
laboratorio y otros; sin embargo, se desconocía el mecanismo por 
el cual TP provocaba sus efectos. Varios artículos posteriores de 
nuestro laboratorio examinaron los efectos de TP en la tasa de 
regeneración después de una lesión del nervio facial. Usando un 
análisis de regresión lineal, determinamos que TP aumentó 
significativamente la tasa de regeneración después de una lesión 
del nervio facial en hámsteres hembra intactos en un -10 %, pero 
tuvo un efecto mayor en los machos (-30 %) (Kujawa, Emeric y 
Jones, 1991). Además, confirmamos nuestro hallazgo anterior de 
que la testosterona endógena no fue suficiente para alterar la tasa 
de regeneración. Para probar si estas observaciones dependían de 
AR, administramos inyecciones diarias de flutamida, un 
antiandrógeno conocido (Kujawa, Tanzer y Jones, 1995). En este 
estudio, encontramos que la flutamida abolió por completo la 
capacidad de TP para mejorar la tasa de regeneración, lo que 
sugiere que TP actúa a través de un mecanismo dependiente de 
AR. Curiosamente, descubrimos que existe un intervalo crítico de 6 
h después de la lesión en el que se debe administrar TP para 
mejorar significativamente la regeneración y aumentar la 
recuperación funcional (Kujawa y Jones, 1990; Tanzer & Jones, 2004
). Aunque los metabolitos de la testosterona, incluidos la DHT y el 
estradiol, aumentan la tasa de regeneración después de una 
lesión, el efecto no es tan pronunciado como se observa con el 
tratamiento con TP.Sharma et al., 2009; Tanzer & Jones, 1997).
La evidencia que hemos acumulado en las últimas décadas que 
respalda el papel neuroterapéutico de la testosterona después de la 
lesión del nervio facial se ha confirmado en otros modelos de lesión. Se 
ha demostrado que la TP acelera la recuperación funcional después de 
una lesión por aplastamiento del nervio ciático (marrón et al.,
440PARTE IVLesiones de los Nervios Periféricos
1999). En un modelo similar, Swallow y sus colegas observaron una 
recuperación anatómica mejorada con TP, pero no observaron una 
recuperación conductual después del tratamiento con TP (
Golondrina et al., 1999). Más tarde se determinó que esta 
discrepancia se debía a las diferencias en la administración de TP y 
proporcionó evidencia adicional de que la TP es más efectiva 
cuando se administra a través de implantes de cápsulas 
subcutáneas que elevan los niveles séricos de TP a niveles 
suprafisiológicos. También se ha informado una recuperación 
funcional mejorada con el tratamiento de TP después de una lesión 
por aplastamiento del nervio laríngeo recurrente y una lesión del 
nervio hipogloso.marrón et al., 2013; Mónaco et al., 2013; Yu y 
Srinivasan, 1981; Yu y Yu, 1983). En resumen, nosotros y otros 
hemos establecido que los andrógenos aceleran significativamente 
la recuperación funcional si se administran a un nivel 
suprafisiológico y en forma propionada.
Factores de crecimiento
La utilización de factores de crecimiento para promover la 
regeneración de los nervios periféricos se ha investigado con un 
éxito limitado. Se ha observado que la neurotrofina-3 (NT-3) mejora 
el crecimiento de neuritasin vitro (Ávila et al., 1993); sin embargo, 
NT-3 no mejoró la recuperación funcional después de la sección de 
los nervios lingual o ciático.Robinson, Yates y Smith, 2004; Young, 
Miller, Nicklous y Hoffman, 2001). De manera similar, ni el BDNF ni 
el factor de crecimiento nervioso (NGF) mejoraron la regeneración 
de los nervios periféricos después de la sección del nervio en ratas 
y fueron inferiores en comparación con ningún tratamiento.Boyd y 
Gordon, 2002; Young et al., 2001). Por el contrario, se ha 
demostrado que el factor neurotrófico derivado de células gliales 
(GDNF) administrado por pegamento de fibrina o gel de colágeno 
en el sitio de reparación mejora la recuperación funcional y 
recupera parcialmente la fuerza muscular contráctil, la masa 
muscular y el número de unidades motoras estimadas después de 
la sección del nervio. y reparación (Chen, Chai, Cao, Lu y He, 2001; 
Madera et al., 2013), pero la sobreexpresión de GDNF afectó el 
crecimiento del axón motor y la reinervación del objetivo (
Tannemaat et al., 2008). En 2001, Yin y sus colegas descubrieron 
que el tratamiento con NT-4/5 administrado en el sitio de 
reparación con pegamento de fibrina después de la sección y 
reparación del nervio ciático mejoró significativamente la cantidad 
de axones regenerados, el diámetro de los axones y el grosor de la 
mielina.Yin, Kemp, Yu, Wagstaff y Frostick, 2001). Inglés et al. más 
tarde demostró que NT-4/5 mejora la reinervación temprana del 
muñón distal (Inglés, Meador y Carrasco, 2005).
El éxito limitado de los factores de crecimiento para conducir a 
la recuperación funcional está respaldado por cambios modestos 
en los niveles de ARNm y proteína después de una lesión nerviosa. 
Omura y colaboradores investigaron la expresión de varios 
factores de crecimiento en nervios y músculos después de varios 
tipos de PNI.Omura et al., 2005). Sus resultados demostraron que
bdnf Los niveles de ARNm y proteínas aumentaron con la sección 
nerviosa en el nervio ciático y el músculo sóleo a los 7 días
postaxotomía. Además,nt-3Los niveles de ARNm y proteína no 
mostraron diferencias ni en el nervio ciático ni en el músculo sóleo en 
ninguno de los PNI probados, mientras quent-4/5El ARNm disminuyó 
tan pronto como 4 días después de la axotomía después de la sección 
del nervio ciático. Un mecanismo por el cual el GDNF podría mediar sus 
efectos en la mejora de la regeneración de los nervios periféricos es a 
través de la regulación al alza de GAP-43.Chen et al., 2001). En apoyo de 
los resultados informados por Chen et al., Storer y sus colegas 
descubrieron que la aplicación de GDNF en el sitio de la lesión después 
de la hemisección del tracto rubroespinal aumentó significativamente
brecha-437 días después de la lesión (Storer, Dolbeare y Houle, 2003). 
Además, Storer et al. aumentos observados en βYo-tubulina1 día 
después de la lesión, mientras que no hubo efecto del tratamiento con 
BDNF en βYo-tubulinaobrecha-43.Los resultados antes mencionados 
sugieren que los factores de crecimiento por sí solos son menos 
prometedores que otras opciones no quirúrgicas para mejorar la 
recuperación funcional después de la PNI.
Ejercicio
Durante la última década, la literatura que describe el efecto del 
ejercicio sobre la regeneración axonal y la recuperación funcional ha 
aumentado considerablemente. Varios informes demuestran que el 
ejercicio tiene un impacto positivo en la regeneración axonal yla 
recuperación funcional de los nervios periféricos lesionados al 
aumentar la elongación del axón (Sabatier, Redmon, Schwartz e English,
2008), mejorando la recuperación funcional (Cobianchi,
Marinelli, Florenzano, Pavone y Luvisetto, 2010) y aumentando la 
reinervación muscular (Udina, Puigdemasa y Navarro, 2011). Además, el 
entrenamiento en cinta rodante dentro de las primeras 2 semanas 
posteriores a la PNI promovió la regeneración del axón motor sin 
alterar la especificidad de la regeneración.Inglés, Cucoranu, Mulligan y 
Sabatier, 2009). Los programas de entrenamiento en cinta rodante 
redujeron significativamente los síntomas de dolor neuropático 
después de una lesión por constricción crónica del nervio ciático en 
ratas y ratones.Chen, Li, Chen, Li y Hung, 2012; Cobianchi et al., 2010). 
Recientemente, Wood y sus colegas investigaron las diferencias de sexo 
en el entrenamiento en cinta rodante en ratones después de una lesión 
de transección con reparación de aloinjerto del nervio fibular común.
Madera et al., 2012). Curiosamente, Wood et al. descubrió que el 
entrenamiento continuo en cinta rodante mejoraba significativamente 
la regeneración de axones en los hombres, mientras que en las mujeres 
el entrenamiento a intervalos mejoraba significativamente la 
regeneración de axones.
Algunos estudios han comenzado a dilucidar los mecanismos 
subyacentes al efecto del ejercicio sobre la regeneración de 
axones. Gómez-Pinilla et al. estableció que el ejercicio aumentó 
significativamentebdnfARNm y proteína en motoneuronas 
lumbares y el músculo sóleo después de 5 días de entrenamiento 
en ratas ilesas.Gómez-Pinilla, Ying, Opazo, Roy y Edgerton, 2001), 
así como los niveles de ARNm del receptor BDNF,trkb,en la médula 
espinal lumbar después de 3 días de ejercicio (Gómez-Pinilla, Ying, 
Roy, Molteni y Edgerton, 2002). A diferencia de,nt-3 La expresión de 
ARNm inicialmente se reguló a la baja en la médula espinal.
Aspectos celulares de la lesión y regeneración nerviosacapitulo 29441
cable después de 1 día de entrenamiento físico, pero se reguló 
después de 5 días de entrenamiento continuo en ratas ilesas (
Gómez-Pinilla et al., 2001). En el músculo sóleo, Gómez-Pinilla y 
colaboradores observaronnt-3Los niveles de ARNm aumentaron 
significativamente después de 1 y 5 días de entrenamiento físico. 
Además, Gómez-Pinilla observó que el ejercicio aumentaba 
significativamente los niveles de ARNm y proteína debrecha-43y el 
mediador sinápticosinapsina 1en la médula espinal lumbar (
Gómez-Pinilla et al., 2002). Del mismo modo, Molteni et al. informó 
un aumento del crecimiento de neuritas de neuronas DRG 
lumbares cultivadas de animales ejercitados, que se asoció con 
niveles significativamente más altos de ARNm de las neurotrofinas
bdnfynt-3, sinapsina 1, ybrecha-43 (Molteni, Zheng, Ying, Gómez-
Pinilla y Twiss, 2004). Curiosamente, Wood y sus colaboradores 
demostraron que la castración eliminó la capacidad del 
entrenamiento físico para mejorar la regeneración de axones en 
ratas macho.Madera et al., 2012). Por el contrario, Wood et al. 
trataron ratas hembra con el inhibidor de la aromatasa, anastrozol, 
para demostrar que la regeneración de axones mejora 
significativamente sin aumentar los niveles de testosterona en 
suero (Madera et al., 2012). Los resultados presentados por Wood y 
sus colegas sugieren que la regeneración de axones mejora de 
manera dependiente del sexo. Más tarde se confirmaron hallazgos 
similares en ratas macho y hembra que utilizaron el bloqueador del 
receptor de andrógenos flutamida (Thompson et al., 2014). Juntos, 
estos resultados sugieren que el ejercicio es una terapia potencial 
que mejora la regeneración de axones de las neuronas sensoriales 
y motoras y que la señalización de andrógenos probablemente 
esté involucrada.
Resultados terapéuticos después de la PNI
La lámina basal actúa como conducto para la regeneración de axones y es 
necesaria para una regeneración adecuada. En una axotomía por 
aplastamiento, la lámina basal se deja intacta, lo que da como resultado una 
recuperación más rápida que la observada con neurotmesis. Además, un 
tiempo de recuperación más rápido después de una lesión por aplastamiento 
se debe indudablemente a la falta de intervención quirúrgica y a una tasa de 
regeneración axonal más rápida, como se describió anteriormente.Bittner et 
al., 2012; McQuarrie, Grafstein y Gershon, 1977). A pesar de una recuperación 
acelerada observada con la axotomía por aplastamiento, aún pueden surgir 
problemas después de la axotomía por aplastamiento y la neurotmesis. Por 
ejemplo, la lesión de un nervio mixto puede conducir a la regeneración 
axonal desde el muñón proximal a vías distales inapropiadas, lo que da como 
resultado conexiones funcionales fallidas. Además, la presencia de un nervio 
en la vía incorrecta podría inhibir la entrada de los axones apropiados en las 
vías específicas apropiadas. Este enigma se ha investigado en gran medida 
como un mecanismo potencial que subyace a una mala recuperación 
funcional. En 1988, Brushart etiquetó las neuronas sensoriales y las 
motoneuronas y cuantificó el número de neuronas que reinervaban las 
ramas sensoriales y motoras del nervio femoral de rata después de la lesión y 
reparación. Brushart demostró además que, cuando a las motoneuronas se 
les da el mismo acceso a un
vía motora o cutánea, reinervan preferentemente la vía motora 
al músculo cuádriceps (Brushart, 1988). Curiosamente, este 
mismo resultado fue evidente incluso si la reparación se 
desalineó intencionalmente. La regeneración nerviosa 
aberrante de los axones motores en grupos musculares 
incorrectos puede provocar sincinesia, que es una 
característica común que se observa en personas con lesiones 
de los nervios craneales.Bodenez et al., 2010).
MODELOS DE ROEDORES DE PNI
Los modelos animales ofrecen un enfoque terapéutico valioso para 
investigar la PNI. A diferencia de los humanos, los roedores suelen 
tener una recuperación funcional completa del aplastamiento (
Hetzler et al., 2008) pero no por lesiones de transección (Deumens, 
Jaken, Marcus y Joosten, 2007). Nuestro laboratorio y otros han 
explorado el uso de modelos animales de los siguientes nervios 
craneales: nervio óptico (II;Wu et al., 2014), oculomotor (III; 
Fernández et al., 2003), troclear (IV;Fukuoka et al., 1999), trigémino 
(V;Okubo et al., 2013), abducens (VI; Pásaro, Torres y Delgado-
García, 1985), faciales (VII; Kujawa et al., 1989), vestibulococlear 
(VIII;Shimamura, Sekiya, Yagihashi y Suzuki, 2002), glosofaríngeo 
(IX;Geran y Travers, 2011), vago (X;Halum, Bijangi-Vishehsaraei, 
Saadatzadeh y McRae, 2013; Mónaco et al., 2013) e hipogloso (XII;
Murakami y Yoshida, 2012). La lesión del nervio facial se asocia 
comúnmente con el trastorno humano de la parálisis de Bell, que 
se caracteriza por parálisis ipsilateral de los músculos de la 
expresión facial.Bodenez et al., 2010). Aunque el nervio facial tiene 
una "raíz sensorial", los cuerpos de las células neuronales están 
anatómicamente separados de la raíz motora, lo que hace que la 
axotomía del nervio facial sea uno de los modelos animales más 
utilizados para estudiar la degeneración y regeneración de las 
motoneuronas.Moran y Graeber, 2004). Aproximadamente 2 
meses después de la lesión del nervio facial, se observa una 
pérdida de motoneuronas de aproximadamente el 40 % en ratones 
adultos.Serpe, Sanders y Jones, 2000) pero virtualmente todas las 
motoneuronas sobreviven después de la axotomía en hámsters 
adultos (LaVelle y LaVelle, 1984). Un beneficio de las diferencias 
entre especies en la muerte de motoneuronas permite estudiar 
fácilmente los mecanismos de regeneración nerviosa después de 
una lesión. Los modelos comúnmente utilizados de lesión del 
nervio facial incluyen sección y aplastamiento extratemporal, 
aplastamiento intratemporal y sección intracraneal del nervio 
facial, todos los cuales se consideran modelos de lesión del nervio 
proximal.Jones, Browny Damaser, 2001; Mattsson, Meijer y 
Svensson, 1999; Sharma et al., 2009). Al igual que el nervio facial, el 
nervio laríngeo recurrente se clasifica como un nervio craneal, ya 
que es una rama del nervio vago. El nervio laríngeo recurrente 
suele lesionarse durante los procedimientos de tiroidectomía, lo 
que provoca parálisis unilateral de las cuerdas vocales y pérdida de 
sensibilidad en la porción inferior de la laringe.Rosenthal, 
Benninger y Deeb, 2007). Un beneficio de utilizar modelos animales 
de lesión del nervio laríngeo recurrente es que la recuperación 
funcional es fácilmente cuantificable; sin embargo,
442PARTE IVLesiones de los Nervios Periféricos
el mecanismo es difícil de estudiar ya que los cuerpos celulares del 
nervio laríngeo recurrente no son fácilmente accesibles.
Además de utilizar modelos animales de lesiones de los nervios 
craneales, nuestro laboratorio y otros han investigado modelos 
animales de lesiones de los nervios espinales, como los nervios 
mediano, cubital, femoral y ciático (Brown et al., 1999; Gordon et al., 
2009; Wang, Sorenson, Spinner y Windebank, 2008). Un beneficio de 
utilizar modelos animales de nervios espinales es que se caracterizan 
como nervios mixtos y tienen componentes motores y sensoriales, lo 
que es ventajoso cuando se estudia la reinervación motora preferencial 
y los tratamientos que mejoran la especificidad de los axones para sus 
objetivos apropiados. Debido a su gran tamaño y accesibilidad en la 
rata, el nervio ciático es un nervio espinal ideal para estudiar PNI. 
Además, el nervio ciático es el nervio más largo del cuerpo humano y de 
roedores y se puede utilizar para explorar los efectos del tratamiento en 
lesiones proximales frente a distales. A diferencia de las lesiones de los 
nervios craneales, prácticamente no hay pérdida de motoneuronas 
después de una lesión del nervio espinal en roedores adultos, lo que 
permite estudiar fácilmente los cuerpos celulares de las motoneuronas 
después de la lesión.Pollin, McHanwell y Slater, 1991; Schmalbruch, 
1984). Además, la línea de tiempo para la recuperación funcional 
después de una lesión por aplastamiento del nervio ciático ha sido bien 
documentada (Alberghina et al., 1985; Brown et al., 1999; Forman y 
Berenberg, 1978; Lago y Navarro, 2006); sin embargo, la línea de tiempo 
de recuperación funcional después de la sección del nervio ciático es 
más variable (Hamilton et al., 2011; Hare et al., 1992; Ijkema-Paassen, 
Meek y Gramsbergen, 2002). Anteriormente, informamos sobre el 
trabajo completado en una lesión ciática proximal en la mitad del muslo 
(Marrón et al., 1999) y actualmente están investigando los efectos de ES 
y TP en una lesión ciática del muslo distal. La fuerza de los modelos 
animales de PNI nos ha permitido a nosotros y a otros investigar los 
efectos del tratamiento en los nervios motores frente a los mixtos, los 
nervios craneales frente a los espinales y las lesiones proximales frente 
a las distales para proporcionar información sobre cómo guiar 
adecuadamente la intervención terapéutica en situaciones clínicas.
LESIÓN Y REPARACIÓN DEL NERVIO CIÁTICO 
Relevancia clínica
La ciática se observa en aproximadamente el 40 % de los adultos 
en algún momento de su vida y se caracteriza por dolor/debilidad 
de la cadera y las extremidades inferiores como resultado de 
patologías que afectan al nervio ciático.
Etiología del daño del nervio ciático
A pesar de una vaina protectora elaborada, los traumatismos, las 
enfermedades y las complicaciones durante la cirugía pueden provocar 
lesiones en el nervio ciático. En un estudio retrospectivo realizado por 
Kim y sus colegas, las inyecciones fueron la principal causa de lesiones 
del nervio ciático a nivel de las nalgas, y las heridas de bala 
constituyeron aproximadamente un tercio de todas las lesiones ciáticas.
reportada a nivel del muslo (Kim et al., 2004). Otros métodos 
de lesión informados incluyen, entre otros: fractura o 
dislocación del fémur, artroplastia de cadera, iatrogenia, 
laceración, compresión, lesión por estiramiento, tumores del 
nervio ciático, síndrome piriforme y embarazo.Ergun y 
Lakadamyali, 2010; Kim et al., 2004; Kline et al., 1998).
La evaluación clínica a través del examen neurológico es el primer paso 
para determinar la gravedad de la lesión del nervio ciático. La pérdida de la 
función motora y sensorial se cuantifica mediante métodos 
electrofisiológicos, como los potenciales de acción muscular compuestos, las 
velocidades de conducción nerviosa, la electromiografía y los potenciales de 
acción nerviosos sensoriales.Derr, Micklesen y Robinson, 2009; Masakado et 
al., 2008). Además, la evaluación radiológica con tomografías computarizadas 
y resonancias magnéticas se puede utilizar para determinar las lesiones 
traumáticas subyacentes.
ENFOQUES COMBINATORIALES
Para que los investigadores mejoren con éxito la recuperación 
funcional después de la PNI, se debe considerar un enfoque 
combinatorio porque tiene la capacidad de apuntar y activar 
múltiples vías y mecanismos. PEG ha demostrado ser 
prometedor solo y junto con los antioxidantes melatonina y 
azul de metileno.in vitroyen vivo (Britt et al., 2010; Spaeth, 
Robison, Fan y Bittner, 2012; Stavisky et al., 2005). Bitner et al. 
también han reportado recuperación motora positiva con 
microsutura, Ca hipotónico2+, azul de metileno y PEG después 
de la sección completa del nervio ciático cerca de los controles 
simulados (Bittner et al., 2012). Por el contrario, un estudio 
más reciente sugirió sembrar células de Schwann que 
sobreexpresan GDNF en un aloinjerto, pero no logró promover 
la regeneración en el muñón distal, lo que impidió la 
regeneración funcional.Santosa et al., 2013).
Se han observado resultados prometedores utilizando el 
tratamiento combinado de ES y ejercicio después de la axotomía. 
Asensio-Pinilla y sus colegas demostraron que un paradigma ES de 
1 h, 20 Hz y una carrera en cinta rodante durante 4 semanas 
mejoraron significativamente la reinervación muscular después de 
la sección del nervio ciático con reparación en comparación con 
cualquiera de los tratamientos solos (Asensio-Pinilla, Udina, 
Jaramillo y Navarro, 2009). Un estudio más reciente sugirió una 
reinervación sensorial y motora mejorada con ES, mientras que la 
combinación de ES y el entrenamiento en cinta rodante disminuyó 
las respuestas nociceptivas a los estímulos mecánicos y térmicos.
Cobianchi, Casals-Díaz, Jaramillo y Navarro, 2013). En conjunto, 
estos datos indican la combinación de ES y ejercicio como una 
posible intervención terapéutica.
Como se mencionó anteriormente, ES y TP apuntan a diferentes 
etapas del proceso de regeneración: tiempo de retraso antes de que 
ocurra la formación de brotes y tasa de regeneración, respectivamente (
Kujawa et al., 1993; Sharma et al., 2009). La capacidad de estos dos 
tratamientos para abordar diferentes aspectos del proceso de 
regeneración y mejorar la recuperación funcional proporciona una 
justificación lógica para la aplicación de tratamientos combinados.
Aspectos celulares de la lesión y regeneración nerviosacapitulo 29443
siguiente PNI. En apoyo de un enfoque combinatorio, Sharma y sus 
colegas demostraron que ES y TP juntos actuaron sinérgicamente 
para acelerar la recuperación del movimiento de vibrisas en ratas 
después de una lesión por aplastamiento del nervio facial.Sharma, 
Moeller, Marzo, Jones y Foecking, 2010), que apoyó un estudio 
anterior (Hetzler et al., 2008). Curiosamente, la presencia del 
esteroide prednisona, que es un antiinflamatorio utilizado para 
disminuir el edema asociado con la lesión nerviosa, no tuvo ningún 
beneficio adicional. Además, hemos determinado que el 
tratamiento con ES y TP después de una lesión del nervio facial 
aumentaneurina, pacap,ybdnf expresión de ARNm en ratas de 
manera aditiva (Sharma, Marzo, et al., 2010). Por el contrario, la 
combinación de ES y TP no tuvo un beneficio adicional en la 
recuperación funcional que el ES o elTP solos después de una 
lesión del nervio laríngeo recurrente.Mónaco et al., 2013). Esto 
probablemente se deba al hecho de que la lesión del nervio 
laríngeo recurrente fue una lesión más distal en comparación con 
el modelo de lesión del nervio facial utilizado en estos estudios. 
Queda por determinar si estos mismos efectos ocurren después de 
una lesión del nervio espinal, como una lesión del nervio ciático, y 
si ES y TP tendrán efectos diferenciales en las lesiones del nervio 
ciático proximal frente a las distales.
DIRECCIONES FUTURAS
Está bien establecido que la recuperación funcional es subóptima 
después de la PNI, especialmente con lesiones de neurotmesis, 
observándose una recuperación funcional completa en 
aproximadamente el 50 % de los individuos (Kallio & Vastamaki, 
1993). Varias de las terapias antes mencionadas han tenido un 
gran éxito en roedores, pero pocas se han mostrado prometedoras 
en un entorno clínico (Gordon et al., 2010). Es probable que el 
mayor éxito para lograr la recuperación funcional completa 
provenga del uso de un enfoque combinatorio porque puede 
apuntar a múltiples objetivos y vías. Como se discutió 
anteriormente, se deben lograr varios objetivos para tener una 
regeneración y una recuperación funcional exitosas: (1) mantener 
el estado de crecimiento neuronal interno, (2) aumentar los genes 
asociados con la regeneración para promover la elongación del 
axón en el sitio de la lesión, (3) eliminar los desechos inhibidores 
para promover un entorno permisivo, (4) aumentar la regeneración 
axonal al disminuir el tiempo antes de la formación de brotes y/o 
acelerar la tasa de regeneración, (5) aumentar la especificidad de la 
regeneración y (6) mantener los órganos finales viables e intactos. 
Varios de los tratamientos antes mencionados apuntan a uno o 
más de estos objetivos,
Tanto ES como TP abordan varios de los objetivos enumerados 
anteriormente, y ES ha demostrado potencial terapéutico en la clínica (
Gordon et al., 2010). Actualmente, la TP se utiliza en la clínica para tratar 
otros trastornos, lo que la convierte en una terapia de fácil traducción 
para el tratamiento de la PNI. Un desafío sustancial que persiste con las 
lesiones por neruotmesis es guiar los nervios en regeneración de 
regreso a los tubos de células de Schwann funcionalmente apropiados. 
El trabajo de Bittner et al. demuestra
gran promesa en el mantenimiento de un conducto para que los 
axones se regeneren después de la sección del nervio ciático con el 
uso de microsutura, Ca hipotónico2+, azul de metileno y PEG (
Bittner et al., 2012). La combinación de enfoques quirúrgicos y no 
quirúrgicos, como la reparación quirúrgica con fusión de 
membranas, ES y TP, brindaría un gran beneficio al mantener un 
canal apropiado para que los axones se regeneren de nuevo a su 
objetivo apropiado. Además, ES y TP disminuirían el tiempo antes 
de la formación de brotes y acelerarían la tasa de regeneración de 
axones, respectivamente.
El concepto de un enfoque multifacético para la reparación 
neural en general se ha reconocido desde hace algún tiempo y, en 
particular, se ha examinado en el contexto del daño complicado del 
SNC por lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática o 
accidente cerebrovascular. Con la lesión relativamente "simple" 
que plantea una lesión de nervio periférico y el conocimiento de 
que el SNP está dotado de procesos reparativos inherentes, aún no 
se ha logrado la aplicación de un enfoque combinatorio 
completamente exitoso para la PNI y la reparación. Sin embargo, 
está claro que los resultados subóptimos de la PNI ocurren en 
entornos clínicos y existen discapacidades a largo plazo que 
afectan la calidad de vida. Con esto en mente, en la siguiente fase 
del desarrollo terapéutico de la PNI se debe considerar un enfoque 
de tratamiento combinatorio dirigido a diferentes aspectos de la 
secuencia reparadora posterior a la lesión.
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