1-s2 0-S0120491215000580-main

Vista previa del material en texto

p e d i a t r . 2 0 1 5;4 8(4):94–100
w w w.elsev ier .es / rev is tapedia t r ia
Revisión de temas
Utilidad de la ultrasonografía en la atención
de urgencias pediátricas
Alejandra Beatriz Tijoa,∗ y Albert Alejandro Ávilab
a Médica, Universidad de los Andes, Bogotá, D.C., Colombia
b Médico, especialista en Medicina de Urgencias, Instituto de Servicios Médicos de Emergencia y Trauma, Hospital Universitario,
Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, D.C., Colombia
información del artículo
Historia del artículo:
Recibido el 8 de agosto de 2015
Aceptado el 7 de octubre de 2015
On-line el 28 de diciembre de 2015
Palabras clave:
Urgencias médicas
Servicios médicos de urgencia
Medicina de emergencia
Ultrasonografía
Pediatría
r e s u m e n
Objetivos: La ultrasonografía es un examen rápido, indoloro y no invasivo, que ha sido con-
siderado como una herramienta diagnóstica de gran utilidad en los servicios de urgencias
de adultos y, recientemente, en los servicios de urgencias de pediatría. Sin embargo, existen
pocas publicaciones al respecto en idioma español. Con este artículo se pretende hacer una
aproximación bibliográfica sobre el uso de la ultrasonografía como herramienta diagnóstica
en los servicios pediátricos de urgencias, ya que su utilidad representa un tema de necesaria
revisión para el personal médico.
Método: Se llevó a cabo una búsqueda de la bibliografía existente mediante términos MeSH
en la base de datos PubMed. Como términos de búsqueda, se usaron; pediatrics AND ultra-
sonography AND emergency medicine. Se incluyeron artículos publicados desde 1972 hasta
julio del 2015. No se emplearon filtros de idioma, sexo o tipo de estudio.
Resultados: Se obtuvieron 154 publicaciones, de las cuales 88 se omitieron ya que resultaron
ser irrelevantes en la presente revisión o no eran exclusivas de pacientes pediátricos, por lo
que, finalmente, se analizaron 66 publicaciones.
Conclusiones: Las aplicaciones de la ultrasonografía son amplias. Es un examen de gran utili-
dad y potencial en el abordaje de las urgencias en pacientes pediátricos, por lo cual quienes
atienden esta población, deberían conocer sus ventajas.
© 2015 Revista Pediatría EU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo Open
Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Applications of ultrasound in the pediatric emergency department
a b s t r a c t
Keywords:
Medical emergency
Emergency medicine
Objectives: Ultrasonography is a fast, painless and noninvasive test that has been considered
a useful diagnostic tool in adult emergency services and recently in pediatric emergency
services. In recent years it has become known to be useful in pediatric emergencies, however,
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: alejandroavila2010@gmail.com (A.B. Tijo).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rcpe.2015.10.004
0120-4912/© 2015 Revista Pediatría EU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
dx.doi.org/10.1016/j.rcpe.2015.10.004
http://www.elsevier.es/revistapediatria
http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.rcpe.2015.10.004&domain=pdf
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
mailto:alejandroavila2010@gmail.com
dx.doi.org/10.1016/j.rcpe.2015.10.004
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
p e d i a t r . 2 0 1 5;4 8(4):94–100 95
Emergency departments
Ultrasonography
Pediatrics
there is little published literature in Spanish. Through this article we try to do a literature
approach regarding the use of ultrasound as a diagnostic tool in pediatric emergency services
as its usefulness is a subject of necessary revision for medical staff.
Methods: We conducted a research of the literature through the implementation of MeSH
terms in the PubMed database. As search terms pediatrics AND emergency medicine AND
ultrasonography were defined. Articles published from 1972 through July, 2015, were inclu-
ded. No other filters such as language, sex or type of study were used.
Results: In total, 154 publications were obtained; 88 were excluded because they were not
relevant to this review. Finally, 66 publications were analysed.
Conclusions: Ultrasound applications are wide and it is a useful examination in the approach
of pediatric patients in the emergency room. It is an exam with great potential in the pae-
diatrics area; so all those who approach the pediatric population should be aware of the
advantages of using this tool.
© 2015 Revista Pediatría EU. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an open access
article under the CC BY-NC-ND license
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
I
R
a
a
t
l
r
r
d
d
h
m
e
y
t
(
A
g
l
s
l
p
m
l
2
e
m
3
e
c
y
d
c
y
caciones, Pediatrics con 9 publicaciones, la revista oficial
ntroducción
esponder con eficiencia y calidad a las exigencias que en la
ctualidad demanda la consulta médica, tanto de pacientes
dultos como de niños, ha hecho necesaria la introducción de
ecnologías apropiadas en todos los campos de la medicina, y
a implementación de nuevas y diferentes estrategias de mejo-
amiento que faciliten el diagnóstico y aumenten la capacidad
esolutiva1,2.
Es por este motivo que, desde hace al menos dos déca-
as, existe el interés por parte de los profesionales en salud
e aumentar y desarrollar el uso de la ultrasonografía como
erramienta diagnóstica en urgencias de adultos y, reciente-
ente, de pediatría, no solo por el hecho de tratarse de un
xamen indoloro y no invasivo sino también, porque es rápido
 accesible y no expone a radiación, lo cual es de suma impor-
ancia en la población pediátrica1,2.
Gracias al apoyo del American College of Emergency Physicians
ACEP), el American Board of Emergency Medicine y la Society of
cademic Emergency Medicine, el entrenamiento en ultrasono-
rafía en el punto de atención del paciente, se ha incluido en
os programas de residencia de medicina de emergencias y en
us subespecialidades2–4. En concreto, en el 2006, el 43% de
os programas de subespecialidades de medicina de urgencias
ediátricas, referían no utilizar esta herramienta, principal-
ente por la ausencia de médicos entrenados para su uso, por
o que no justificaban la compra del equipo1. Sin embargo, en el
011, continuaba la incertidumbre, y se encontró un aumento
n el acceso y el uso de la ultrasonografía en urgencias, de
anera que, en el 2006 el acceso al equipo se encontraba en
7% y en el 2011 en 91%, y que su uso en el 2006 era de 57% y
n el 2011 de 84%2,5.
La disminución del tiempo de espera, la mejoría de la
alidad de la atención y la mayor satisfacción del paciente
 la academia son las razones principales por las que los
irectores de los programas de subespecialidades de medi-
ina de urgencias pediátricas consideran importante el uso
 el entrenamiento en ultrasonografía1. La literatura científica
muestra el crecimiento y la ambición de expandir el uso de
la ultrasonografía en los servicios de urgencias, y aunque el
entrenamiento formal de los ‘urgenciólogos’ pediatras aún no
es el esperado6,7, se ha publicado la utilidad de la ultrasono-
grafía en las urgencias pediátricas, ya que las enfermedades
pediátricas difieren de las de los adultos, por lo que no es
prudente guiarse por las indicaciones publicadas por la ACEP
dirigidas a la población adulta8.
Por este motivo, se considera importante la revisión
bibliográfica, con el fin de dar a conocer la utilidad de
la ultrasonografía en la atención de las urgencias médicas
pediátricas9.
Método
Sabiendo que el American College of Emergency Physicians (ACEP)
ha publicado las indicaciones para la ultrasonografía en el ser-
vicio de urgencias y las recomendaciones en el entrenamiento
del profesional médico, y que estas indicaciones están siendo
estudiadas y publicadas en el ámbito de las emergencias
pediátricas, se decidió generar una búsqueda de la literaturaa través de PubMed entre el año 1972 y julio del 2015, debido
a que se considera importante que los pediatras, ‘urgenció-
logos’, intensivistas pediatras y los ‘urgenciólogos’ pediatras,
tengan conocimiento de esta información. Se utilizaron tér-
minos MeSH para la búsqueda: pediatrics, ultrasonography y
emergency medicine, y se encontraron 154 artículos, se revisaron
sus resúmenes y se llegó a una base depurada de 66 artículos.
En el momento, GoPubMed permite evidenciar que la
tendencia de escribir sobre el tema prevalece en Estados
Unidos, principalmente en New Haven con 9 publicaciones,
seguida por Boston con 8, Nueva York con 5 y Pittsburgh
con 4. Las revistas con mayor número de publicaciones
son, en su orden, Pediatric Emergency Care con 20 publi-
de la Academic Emergency Medicine con 8 publicaciones y
Annals of Emergency Medicine, publicación oficial del ACEP, con
6 publicaciones.
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
 1 5;4
96 p e d i a t r . 2 0
Aplicaciones de la ultrasonografía en las
urgencias médicas pediátricas
Accesos vasculares
Una de las causas de consulta más frecuente en los servicios
de urgencias pediátricas, son las gastroenteritis y la deshi-
dratación. Lograr el acceso venoso en estos niños para su
rehidratación no siempre es fácil y la ultrasonografía ha sido
de utilidad en ello. Según Chen et al. la ultrasonografía permite
determinar el estado de deshidratación mediante la medición
del diámetro de la vena cava inferior, como indicador cuantifi-
cador del volumen intravascular (IC95% 0,29-0,39) (p < 0,001)10.
Con dicha medida, es posible decidir sobre el plan de rehi-
dratación, sea por vía oral o por vía intravenosa, y hacer el
seguimiento después de la intervención llevada a cabo en
urgencias10–12.
En el caso del paciente pediátrico en choque, la ultraso-
nografía tiene un papel esencial. Lograr un acceso vascular
periférico con guía ecográfica, especialmente en casos difíci-
les, aumenta la tasa de éxito de 18 a 35% (p = 0,003)13; además,
permite el acceso en venas como la femoral14 o la safena15,
que no interfiera con las maniobras de reanimación, y ahorra
los intentos fallidos en la búsqueda de un acceso interóseo
que, finalmente, terminan en un acceso vascular central12. En
accesos vasculares centrales, con la guía ecográfica el éxito
es mayor, en comparación con los casos en que no se utiliza
(98% Vs. 79%; odds ratio [OR] = 13,1; IC95% 2,9-59,4). El uso de
la ultrasonografía no demostró una diferencia en la tasa de
complicaciones (17% Vs. 19%; OR = 0,9; IC95%0,4-2,0)5.
Se ha evidenciado poca experiencia por parte del equipo
médico pediátrico en la ultrasonografía como herramienta
para el acceso venoso central. Esto lleva a exhortar al per-
sonal médico a capacitarse, para disminuir el tiempo y las
complicaciones de este procedimiento invasivo16.
Como evidencia de la disminución de las complicaciones,
se incluyen los reportes de Warkentine et al.14 y Horowitz,
et al.17, quienes encontraron que al menos en 12% de la pobla-
ción pediátrica, existe una superposición parcial o total de la
vena femoral sobre la arteria femoral, por lo cual la ultraso-
nografía permite disminuir la tasa de complicaciones, como
punciones arteriales, pseudoaneurismas, fístulas arterioveno-
sas y embolias13–18.
Anestesia regional
Breslin et al. evaluaron la ultrasonografía en bloqueos intraar-
ticulares con anestésicos locales, no solo como opción para
aliviar el dolor intenso por luxaciones articulares, sino
para facilitar las reducciones cerradas en los servicios de
urgencias, tal como describieron Lippitt et al. por primera vez
en 199119.
Aunque no se han encontrado diferencias significativas en
la tasa de éxito ni en el manejo del dolor con opioides y ben-
zodiacepinas comparados con anestésicos locales, con estos
últimos se preserva el estado de consciencia del paciente y
hay menos eventos adversos; además, es menor el tiempo de
espera en urgencias (porque con la ecografía puede hacerse
el diagnóstico), la recuperación después del procedimiento es
 8(4):94–100
inmediata y se puede confirmar el éxito de la reducción utili-
zando el mismo equipo de ultrasonografía19.
Igualmente, se han descrito mejores resultados en los blo-
queos nerviosos con la ayuda de la guía ecográfica, la cual
permite aumentar los casos exitosos, y reducir los casos en
que se inyecta el anestésico local en la circulación sistémica,
el número de inserciones de la aguja y la cantidad de medica-
mento administrado20. Son ejemplos de esto, los bloqueos del
nervio cubital y el femoral, en los que se ha logrado mayor
duración de efecto analgésico, menor uso de anestésicos y
menos intervención por parte de enfermería, lo cual mejora
la eficiencia del servicio de urgencias pediátricas20,21.
Sistema cardiovascular
Actualmente, la American Heart Association reconoce como
indicaciones principales de la ultrasonografía en el punto de
atención del paciente (Point-of-care ultrasound, PoCUS), la sos-
pecha de taponamiento cardiaco, y para confirmar o descartar
actividad eléctrica cardiaca sin pulso y distinguirla de una
fibrilación ventricular. En nuevos estudios se ha demostrado
su utilidad como guía para la reanimación y para confirmar
rápidamente la ausencia de pulso2. En los niños, la palpación
del pulso es poco fiable en el diagnóstico de paro cardiaco,
con una precisión de sólo el 78%. Sin embargo, la ecografía
puede distinguir la actividad cardiaca y se puede realizar en
10 segundos, con lo que se puede correlacionar rápidamente la
ausencia de movimiento ventricular izquierdo y la presencia
o ausencia de pulso22,23.
La incorporación de la ecocardiografía en el punto de aten-
ción ha demostrado un impacto significativo en la toma de
decisiones médicas y es un complemento útil para el exa-
men clínico cuando los estudios radiológicos y de laboratorio
son poco fiables y no específicos; cuando se añade un estu-
dio de ultrasonido cardiaco al examen físico, se incrementan
notablemente los diagnósticos acertados por parte de médicos
cardiólogos y no cardiólogos24. Es importante tener en cuenta
que la ecografía en urgencias no tiene la intención de reem-
plazar la ecocardiografía formal. Más bien, es una extensión
de la exploración física y está destinada a buscar anomalías
específicas, por lo que existe consenso sobre sus beneficios
en urgencias (Focused Cardiac Ultrasound, FoCUS), y es puesta
en práctica e interpretada por médicos debidamente capacita-
dos, por lo general, no cardiólogos25. Entre sus objetivos están
establecer la etiología y evaluar: las dimensiones y la función
sistólica del ventrículo izquierdo, la función sistólica del ven-
trículo derecho, el estado del volumen cardiaco, el derrame
pericárdico y el taponamiento cardiaco. Estos son objetivos
apropiados del enfoque del ultrasonido cardíaco, especial-
mente, en situaciones de emergencia y estado crítico25.
Así, con un entrenamiento adecuado, los especialistas
en urgencias pediátricas pueden diagnosticar adecuada-
mente las condiciones críticas que ponen en riesgo la vida
del paciente y que requieren manejo rápido y específico,
con la prueba � con cardiólogos pediatras, que permite
el correcto diagnóstico en: disfunción ventricular izquierda
(� = 0,87; IC95%0,73-1), colapso anormal de la vena cava infe-
rior (� = 0,73; IC95%0,59-0,88) y derrame pericárdico (� = 0,77;
IC95%0,58-0,95)20,21.
 5;4 8
e
f
e
u
p
l
c
m
l
v
e
e
c
o
d
T
C
d
a
y
c
a
c
u
d
c
e
a
c
e
j
d
d
h
t
l
a
m
7
V
A
q
i
i
r
r
a
e
q
e
l
c
p e d i a t r . 2 0 1
La comparación de un ecocardiograma tomado por un
specialista en urgencias pediátricas con un ecocardiograma
ormal, mostró una sensibilidad de 95% (IC95%82-99) y una
specificidad de 83% (IC95%64-93) en la detección de al menos
na de las tres enfermedades26,27. El diagnóstico de derrame
ericárdico con ecocardiograma POCUS tiene 96% de sensibi-
idad del 98% de especificidad23.
Gaspar et al., en 2014, publicaron un estudio en el cual se
omparan las tasas de concordancia entre losresidentes de
edicina de emergencias y de cuidado crítico pediátrico, con
os ecocardiografistas, en el análisis subjetivo de la función del
entrículo izquierdo; se evidenció una concordancia de 81,3%
n la primera evaluación, de 96,9% en la segunda y del 100%
n la tercera (p < 0,001). Para el índice de distensión de la vena
ava inferior (Distensibility Index of Inferior Vena Cava, dIVC), se
bservó una concordancia de 46,7% en la primera evaluación,
e 90,3% en la segunda y 87,5% en la tercera (p = 0,004)28.
ejidos blandos
omo reportan Marin et al., la ultrasonografía en el estudio
e tejidos blandos es una de las aplicaciones en mayor uso
ctualmente, por ser rápida, relativamente fácil de aprender
 por su utilidad6. En los programas de residencia de medi-
ina de urgencias pediátricas, se evidencia cómo los residentes
dquieren la capacidad técnica con los cursos de capacita-
ión en ultrasonografía y alcanzan puntajes de 3,3 ± 0,14 (en
na escala de 4 puntos), lo que indica un alto nivel de cali-
ad, además de una evidente mejoría, 0,015 (IC95%0,0003-0,03),
on cada examen practicado consecutivamente. La fiabilidad
ntre el residente y el ecografista experto en el diagnóstico de
bscesos, arrojó un índice kappa de 0,80 (IC95%0,63-0,97)29.
No solo se estudian enfermedades secundariasa infec-
ión por gérmenes30,31, sino también, la presencia de cuerpos
xtraños, radiopacos o radiolúcidos, que puedan estar alo-
ados en la piel de los niños, con 89% de sensibilidady 93%
e especificidad32,33. Su principal utilidad es la posibilidad de
iferenciar entre celulitis y absceso, especialmente cuando no
ay certeza diagnóstica, pues ambas lesiones pueden presen-
ar eritema, calor, inflamación e induración, así como fiebre,
infangitis o linfadenopatías30,31. Con este estudio, se logra
umentar la sensibilidad frente al examen físico y el juicio
édico, de 86% a 98% (IC95% 90,1-99,5) y, la especificidad, de
0% a 88%30,31,34.
ía aérea
utores como Pershad et al.27 y Tessaroa et al.35 informan
ue, en los servicios de urgencias pediátricas, 30% de las
ntubaciones no quedan en la posición adecuada, y que las
ntubaciones endobronquiales no reconocidas aumentan el
iesgo de hipoxia y barotrauma, y pueden causar lesión neu-
ológica y muerte.
En casos de reanimación, la ultrasonografía en el punto de
tención del paciente permite analizar la posición del tubo
ndotraqueal, descartar la intubación selectiva de un bron-
36
uio y evitar sus complicaciones . Para este procedimiento,
s posible utilizar la técnica descrita por Tessaroa et al., en
a que en lugar de insuflar el balón del tubo endotraqueal
on aire, se llena con solución salina y luego se obtiene una
(4):94–100 97
imagen ecográfica por encima de la horquilla esternal, para
confirmar la correcta posición del tubo y descartar una intu-
bación selectiva, de manera rápida y con 98,8% de sensibilidad
(IC95% 90-100) y 96,4% de especificidad (IC95% 87-100), un valor
pronóstico positivo de 96,5% (IC95% 87-100) y un valor pro-
nóstico negativo de 98,8% (IC95% 89-100)35. No se interrumpen
las maniobras de reanimación, como compresiones o asisten-
cia respiratoria, y no se afecta el estado hemodinámico ni se
somete al paciente a radiación27.
En el estudio de Kerrey et al., se utilizó otra técnica de
verificación de intubación endotraqueal; se comparó la ultra-
sonografía diafragmática con la radiografía de tórax y se
encontró que la primera tiene una sensibilidad para detectar
una intubación traqueal inadecuada de 0,91 (IC95%0,84-0,96)
y una especificidad para detectar intubación de un bron-
quio principal de 0,50 (IC95%0,30-0,70). Cuando se determinó
mediante ultrasonografía que la intubación era traqueal, y se
comparó con la radiografía de tórax, se encontró que su valor
pronóstico positivo era de 0,89 (IC95%0,81-0,94), por lo que se
concluyó que la ultrasonografía diafragmática no es equiva-
lente a la radiografía de tórax para evaluar la colocación del
tubo endotraqueal dentro de la vía aérea. Sin embargo, con el
ultrasonido se detectaron más intubaciones inadecuadas que
confirmaciones37.
Se conocen diferentes protocolos para la población adulta,
como el MAIN y el TRUE (Traqueal Rapid Ultrasound Exam), sin
embargo, por el momento ninguno se ha validado para la
población pediátrica.
Enfermedades abdominales
Apendicitis
El American College of Emergency Physicians y el American College
of Radiology, recomiendan la ultrasonografía como el primer
examen en urgencias, para reducir el número de tomogra-
fías computadorizadas (TC) que se están practicando hoy en
día38,39.
Elikashvili et al. compararon los resultados en el diagnós-
tico de apendicitis aguda de ultrasonografías realizadas por
especialistas en urgencias pediátricas con los de aquellas
realizadas por radiólogos pediatras y la TC de abdomen, y
encontraron una sensibilidad de 60% (IC95%46,2-72,4), de 62,5%
(IC95%47,7-75,3) y de 83,3% (IC95%58,4-94,7), y una especifici-
dad de 94%(IC95%88-97,3), de 99,3% (IC95%94-99,9) y de 98,1%
(IC95%84,5-99,8), respectivamente38.
A pesar de que la ecografía no es tan sensible como la TC,
se ha encontrado que practicándola primero y dejando la TC
para los casos dudosos después de ella, podrían evitarse hasta
el 53% de las TC que vienen haciéndose en urgencias y, por lo
tanto, se estaría evitando irradiación innecesaria40.
Intususcepción
Se trata de una enfermedad con mayor prevalencia en los
niños entre los 5 meses y 2 años de edad. Es una enfermedad
ideal para estudiar con ultrasonografía, por su variabilidad sin-
tomatológica; menos del 25% de los casos presentan la tríada
de vómito, deposiciones sanguinolentas y palpación de una
masa abdominal, por lo que es posible que pase desaperci-
bida. Sin embargo, con la ecografía puede evitarse el retraso
en su tratamiento, sin depender de la disponibilidad de gastro-
 1 5;4
98 p e d i a t r . 2 0
enterólogos o radiólogos, con lo cual se evitan complicaciones
como la necrosis, la perforación o la necesidad de resecar seg-
mentos intestinales, con una sensibilidad de 90% (p = 0,034) y
un valor pronóstico positivo de 97% (p = 0,029)39,41–44.
Punción lumbar
En su estudio Abo et al. determinaron, con ayuda de la ultra-
sonografía, la posición ideal para practicar la punción lumbar.
Su objetivo era diferenciar entre las posiciones más frecuente-
mente utilizadas, para determinar en cuál se logra el máximo
espacio interespinoso. La posición sedente con flexión dorsal
proporciona un aumento significativo del espacio interespi-
noso (p < 0,05). La flexión de las caderas aumentó el espacio
interespinoso en ambos posiciones sedente y decúbito lateral
(p < 0,05). La flexión del cuello, no cambió significativamente el
espacio interespinoso (p = 0,998). Según los autores, el espacio
interespinoso es máximo en la posición sedente con flexión
de caderas, por lo que recomiendan esta posicion para la rea-
lizacion de punciones lumbares45,46.
Trauma
Teniendo en cuenta que, en los niños, es más frecuente que el
trauma produzca una lesión de órgano sólido sin líquido libre
asociado, se ha discutido la utilización de la ecografía abdomi-
nal focalizada para trauma abdominal (Focused Assessment with
Sonography in Trauma, FAST), pues se considera que su sensi-
bilidad y especificidad son menores. En el trauma pediátrico,
la sensibilidad es de 71-91%, comparada con la de adultos que
es de 83-87%, y la especificidad es de 84-100%, comparada con
97-100% en adultos. Sin embargo, en múltiples estudios se ha
demostrado que, a pesar de lo anterior, la ecografía puede ser
útil en el abordaje del paciente hipotenso con trauma abdomi-
nal o politrauma2,47–49. Así, la ecografía abdominal focalizada
para trauma abdominal, no solo contribuye a disminuir la mor-
bimortalidad pediátrica, sino que también, puede disminuir la
frecuencia de TC de abdomen y, por lo tanto, la exposición a
la radiación en los niños con trauma50.
La ultrasonografía en el punto de atención del paciente
(PoCUS) de urgencias, puede ser de ayuda en la toracentesis
y en el diagnósticode neumotórax; su sensibilidad diagnós-
tica en estos casos es de 89%, mayor que la de la radiografía
de tórax (52%), y su especificidad es similar (98-99%)51.
Existe controversia sobre cómo debe manejarse inicial-
mente, en urgencias, el neumotórax espontáneo. Las guías
inglesas de la British Thoracic Society (2010) recomiendan la
aspiración simple con aguja, guiada con ultrasonografía,
mientras que el American College of Chest Physicians no le
da prioridad a esta herramienta, razón por lo cual no se
emplea de rutina. Sin embargo, teniendo en cuenta que no
hay diferencias significativas en la seguridad y el éxito altra-
tar un neumotórax mediante aspiración con aguja guiada con
ecografía o hacerlo con un tubo de tórax, a pesar de las dis-
crepancias, se ha visto que la punción con aguja con guía
ecográfica puede ser menos dolorosa, ayudar a detectar la
resolución o recurrencia del neumotórax y reducir las tasas
de hospitalización y el tiempo de estancia de los pacientes, en
comparación con la colocación de un tubo de tórax51.
 8(4):94–100
Por otro lado, la ultrasonografía puede ser útil en el diag-
nóstico de trauma musculoesquelético y hay informes sobre
su utilidad en el diagnóstico de fracturas deprimidas de crá-
neo en pacientes con trauma craneoencefálico leve con riesgo
de lesión intracraneana, pudiéndose agilizar la toma de una
TC de cráneo52.También, puede usarse para el estudio y la
intervención inmediata de lesiones de otras estructuras óseas
secundarias, por trauma accidental o con sospecha de mal-
trato infantil53, como son las fracturas de: clavícula, con
sensibilidad de 89,7% (IC95%75,8-97,1) y especificidad del 89,5%
(IC95%66,9-98,7)54;de brazos y antebrazos,con sensibilidad de
97% (IC95%89-100) y especificidad de 100% (IC95%83-100)55–57,
y de codos, con sensibilidad de 98% (IC95%88-100) y especifi-
cidad de 70% (IC95%60-79)58. Además, puede emplearse como
guía en la reducción de fracturas, con una tasa de éxito de 92%
(IC95%75-99), o para el estudio del dolor articular, como el cau-
sado en la cadera por un derrame articular, con sensibilidad
de 80% (IC95%51-95) y especificidad de 98% (IC95%85-99)59.
Toma de muestra de orina
En la mayoría de las ocasiones, la toma de muestras de orina
en niños es dispendiosa. Cuando se decide pasar una sonda
vesical, no siempre se obtiene una cantidad suficiente de
orina60 o el cateterismo vesical es fallido, como en casos en
que la uretra del niño no es fácilmente visible, los labios
vaginales tienen adhesiones o edema; también, en niños con
diarrea prolongada en quienes no puede obtenerse una mues-
tra de orina estéril o en aquellos con antecentes de cirugía
uretral o del introito61. Teniendo en cuenta lo complicado,
invasivo, arriesgado e incómodo que puede resultar el catete-
rismo vesical, puede utilizarse la ultrasonografía en urgencias
para verificar antes la presencia de orina en la vejiga y, así,
asegurar una muestra suficiente (tasa de éxito de 72%;IC95%66-
78)60 o puede utilizarse como guía para hacer una punción
vesical suprapúbica y obtener una muestra estéril61–66.
Conclusión
La utilización de la ultrasonografía en las urgencias pediá-
tricas, es reciente. Los programas de residencia y de
subespecialización son conscientes de su necesidad, no solo
por la disminución del tiempo invertido y la mejoría en la
calidad de los servicios, sino también, por la mayor satisfac-
ción del paciente. La ecografía puede emplearse en el paciente
pediátrico críticamente enfermo, como ayuda para hacer el
diagnóstico y tomar decisiones, y como guía para la reali-
zación de diferentes procedimientos. Se trata de un examen
imaginológico que ofrece varias ventajas: es rápido, sencillo,
no invasivo, de bajo costo y no expone el paciente a la radia-
ción. Por esto, en todos los servicios de urgencias pediátricas
se debería tener la posibilidad de acceder a la ultrasonogra-
fía en el punto de atención del paciente (PoCUS), teniendo en
cuenta su gran utilidad.
Conflicto de intereses
Los autores referimos no tener conflicto de intereses.
 5;4 8
r
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
p e d i a t r . 2 0 1
 e f e r e n c i a s
1. Ramírez-Schrempp D, Dorfman DH, Tien I, Liteplo AS. Bedside
ultrasound in pediatric emergency medicine fellowship
programs in the United States: Little formal training. Pediatr
Emerg Care. 2008;24:664–7.
2. Cohen JS, Teach SJ, Chapman JI. Bedside ultrasound education
in pediatric emergency medicine fellowship programs in the
United States. Pediatr Emerg Care. 2012;28:845–50.
3. Vieira RL, Bachur R. Bedside ultrasound in pediatric practice.
Pediatrics. 2014;133:1–3.
4. Marin JR, Lewiss RE. Point-of-care ultrasonography by
pediatric emergency physicians. Policy statement. Ann Emerg
Med. 2015;65:472–8.
5. Gallagher RA, Levy JA. Advances in point-of-care ultrasound
in pediatric emergency medicine. Curr Opin Pediatr.
2014;26:265–71.
6. Marin JR, Lewiss RE. Point-of-care ultrasonography by
pediatric emergency medicine physicians. Pediatrics.
2015;135:e1113–22.
7. Chamberlain MC, Reid SR, Madhok M. Utilization of
emergency ultrasound in pediatric emergency departments.
Pediatr Emerg Care. 2011;27:628–32.
8. Marin JR, Zuckerbraun NS, Kahn JM. Use of emergency
ultrasound in United States pediatric emergency medicine
fellowship programs in 2011. J Ultrasound Med.
2012;31:1357–63.
9. Vieira RL, Hsu D, Nagler J, Chen L, Gallagher R, Levy JA.
Pediatric emergency medicine fellow training in ultrasound:
Consensus educational guidelines. Acad Emerg Med.
2013;20:300–6.
0. Chen L, Kim Y, Santucci KA. Use of ultrasound measurement
of the inferior vena cava diameter as an objective tool in the
assessment of children with clinical dehydration. Acad Emerg
Med. 2007;14:841–5.
1. Chen L, Hsiao A, Langhan M, Riera A, Santucci KA. Use
of bedside ultrasound to assess degree of dehydration
in children with gastroenteritis. Acad Emerg Med.
2010;17:1042–7.
2. Heinrichs J, Fritze Z, Vandermeer B, Klassen T, Curtis S.
Ultrasonographically guided peripheral intravenous
cannulation of children and adults: a systematic review
and meta-analysis. Ann Emerg Med. 2013;61, 444-54 e1.
3. Oakley E, Wong AM. Ultrasound-assisted peripheral vascular
access in a paediatric ED. Emerg Med Australas.
2010;22:166–70.
4. Warkentine FH, Clyde Pierce M, Lorenz D, Kim IK. The
anatomic relationship of femoral vein to femoral artery in
euvolemicpediatric patients by ultrasonography: Implications
for pediatric femoral central venous access. Acad Emerg Med.
2008;15:426–30.
5. Cole I, Glass C, Norton HJ, Tayal V. Ultrasound measurements
of the saphenous vein in the pediatric emergency department
population with comparison to i.v. catheter size. J Emerg Med.
2012;43:87–92.
6. Thomas SM, Burch W, Kuehnle SE, Flood RG, Scalzo AJ, Gerard
JM. Simulation training for pediatric residents on central
venous catheter placement: A pilot study. Pediatr Crit Care
Med. 2013;14:e416–23.
7. Horowitz R, Gossett JG, Bailitz J, Wax D, Pierce MC. The FLUSH
study–flush the line and ultrasound the heart:
Ultrasonographic confirmation of central femoral venous line
placement. Ann Emerg Med. 2014;63:678–83.
8. Skippen P, Kissoon N. Ultrasound guidance for central
vascular access in the pediatric emergency department.
Pediatr Emerg Care. 2007;23:203–7.
(4):94–100 99
9. Breslin K, Boniface K, Cohen J. Ultrasound-guided
intra-articular lidocaine block for reduction of anterior
shoulder dislocation in the pediatric emergency department.
Pediatr Emerg Care. 2014;30:217–20.
0. Bretholz A, Doan Q, Chengz A, Lauder G. A presurvey
and postsurveyof a web- and simulation-based course of
ultrasound-guided nerve blocks for pediatric emergency
medicine. Pediatr Emerg Care. 2012;28:506–9.
1. Turner AL, Stevenson MD, Cross KP. Impact of
ultrasound-guided femoral nerve blocks in the pediatric
emergency department. Pediatr Emerg Care. 2014;30:227–9.
2. Tsung JW, Blaivas M. Feasibility of correlating the pulse check
with focusedpoint-of-careechocardiography during pediatric
cardiac arrest: A case series. Resuscitation. 2008;77:264–9.
3. Doniger SJ. Bedside emergency cardiac ultrasound
in children. J Emerg Trauma Shock. 2010;3:282–91.
4. Gallagher RA, Levy JA. Advances in point-of-care ultrasound
in pediatric emergencymedicine. Curr Opin Pediatr.
2014;26:265–71.
5. Via G, Hussain A, Wells M, Reardon R, El-Barbary M, Noble VE,
et al. International evidence-based recommendations for
focused cardiac ultrasound. J Am Soc Echocardiogr. 2014;27,
683.e1-33.
6. Longjohn M, Wan J, Joshi V, Pershad J. Point-of-care
echocardiography by pediatric emergency physicians. Pediatr
Emerg Care. 2011;27:693–6.
7. Pershad J, Myers S, Plouman C, Rosson C, Elam K, Wan
J<ET-Al>. Bedside limited echocardiography by the emergency
physician is accurate during evaluation of the critically ill
patient. Pediatrics. 2004;114:e667–71.
8. Gaspar HA, Morhy SS, Lianza AC, de Carvalho WB, Andrade JL,
do Prado RR<ET-Al>. Focused cardiac ultrasound: A training
course for pediatricintensivists and emergency physicians.
BMC Med Educ. 2014;14:25.
9. Marin JR, Alpern ER, Panebianco NL, Dean AJ. Assessment of a
training curriculum for emergency ultrasound for pediatric
soft tissue infections. Acad Emerg Med. 2011;18:174–82.
0. Ramírez-Schrempp D, Dorfman DH, Baker WE, Liteplo AS.
Ultrasound soft-tissue applications in the pediatric
emergency department: To drain or not to drain? Pediatr
Emerg Care. 2009;25:44–8.
1. Iverson K, Haritos D, Thomas R, Kannikeswaran N. The effect
of bedside ultrasound on diagnosis and management of soft
tissue infections in a pediatric ED. Am J Emerg Med.
2012;30:1347–51, 2012.
2. Chen L, Baker MD. Novel applications of ultrasound
in pediatric emergencymedicine. Pediatr Emerg Care.
2007;23:115–23.
3. Friedman DI, Forti RJ, Wall SP, Crain EF. The utility of bedside
ultrasound and patient perception in detecting soft tissue
foreign bodies in children. Pediatr Emerg Care. 2005;21:487–92.
4. Marin JR, Dean AJ, Bilker WB, Panebianco NL, Brown NJ,
Alpern ER. Emergency ultrasound-assisted examination of
skin and soft tissue infections in the pediatric emergency
department. Acad Emerg Med. 2013;20:545–53.
5. Tessaro MO, Salant EP, Arroyo AC, Haines LE, Dickman E.
Tracheal rapid ultrasound saline test (T.R.U.S.T.) for
confirming correct endotracheal tube depth in children.
Resuscitation. 2015;89:8–12.
6. Galicinao J, Bush AJ, Godambe SA. Use of bedside
ultrasonography for endotracheal tube placement in pediatric
patients: A feasibility study. Pediatrics. 2007;120:1297–303.
7. Kerrey BT, Geis GL, Quinn AM, Hornung RW, Ruddy RM.
A prospective comparison of diaphragmatic ultrasound
and chest radiography to determine endotracheal tube
position in a pediatric emergency department. Pediatrics.
2009;123:e1039–44.
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0335
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0340
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0345
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0350
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0355
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0360
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0365
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0370
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0375
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0380
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0385
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0390
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0395
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0400
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0405
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0410
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0415
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0420
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0425
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0430
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0430
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0430
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0430
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0430
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0430
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0430
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0430
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0430
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0430
http://refhub.elsevier.com/S0120-4912(15)00058-0/sbref0430