Fundamentos de toxicología (26)

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estructural con los sustratos fisiológicos de la enzi-
ma) o los cationes precisos para la actividad enzi-
mática; también pueden ser modificadores alostéri-
cos de la conformación o estructura tridimensional
proteica. Los primeros producen inhibición compe-
titiva (el inhibidor compite con los sustratos fisioló-
gicos por los lugares activos) y responde a la ley de
acción de masas, mientras que la inhibición alosté-
rica es no-competitiva, ya que el inhibidor y el sus-
trato no se excluyen, sino que incluso el inhibidor
se une al complejo enzima-sustrato.
La mayoría de las enzimas y otras proteínas
contienen grupos sulfhidrilo (SH-) en su centro
activo o catalítico, el cual es fácilmente bloqueado
por compuestos reactivos de tioles y los metales
que forman sulfuros estables. Este bloqueo depen-
de grandemente de la concentración del tóxico, ya
que, si bien a altas concentraciones se inhiben la
mayoría de las enzimas con SH-, a bajas exposi-
ciones tan solo se afectan las más sensibles.
La extensa familia de compuestos organofosfo-
rados, cuyas moléculas son reconocidos inhibido-
res de las enzimas esterasas presenta una gran
diversidad estructural y, consecuentemente, muy
diferente electrofilia en sus átomos de fósforo, ya
que ésta y la reactividad son grandemente deter-
minadas por los sustituyentes en la molécula; así,
si el doble enlace P=O hace al P muy electrofílico,
más lo es cuando hidrógenos de la molécula han
sido sustituidos por átomos de halógeno. 
La inhibición puede ser reversible o irreversible
desde el primer momento, o bien transitoriamente
reversible, que se hace irreversible más tarde, cuando
los enlaces entre el inhibidor y la enzima se refuer-
zan («envejecen»), como es el caso de los organofos-
forados con la acetilcolinesterasa, al redistribuirse la
carga electrónica de los sustituyentes.
Dado que las enzimas cumplen una misión
fisiológica en el equilibrio bioquímico del ser vivo,
la inhibición de cualquiera de ellas da lugar a tras-
tornos más o menos importantes, según el meca-
nismo afectado y sus consecuencias.
Además pueden producirse inhibiciones muy
importantes en Toxicología, por exceso de sustrato
o del producto de la reacción (éste constituye el
sustrato de la reacción en sentido inverso); por
ello, en las intoxicaciones, que son situaciones con
altas concentraciones tisulares de xenobiótico, se
bloquean o saturan mecanismos de biotransforma-
ción, y otros cinéticos, como los de eliminación.
Los principales mecanismos de inhibición enzi-
mática se resumen en el Capítulo 6, apartado
B.b.2; véase también el apartado c de éste.
Diversos compuestos producen represión géni-
ca, lo que disminuye la síntesis de la enzima y, con
el tiempo, provoca una disminución global de la
misma pero sin afectar a la actividad de cada molé-
cula como ocurre en la inhibición.
Formas de activación enzimática
a) Algunas enzimas se sintetizan en forma de
precursor inactivo (protoenzima) que, mediante
una hidrólisis, libera enlaces específicos dotados
de actividad; según el caso, estas hidrólisis son
catalizadas por enzimas proteolíticas, fosfatasas,
etc. De especial interés toxicológico son las fosfo-
lipasas (diferenciadas como Al, A2, B, C y D,
según el enlace que hidrolizan), que a su vez han
de ser activadas por proteasas. Las enzimas fosfo-
lipasas (fosfatidasas o fosfoesterasas), que hidroli-
zan fosfolípidos, están presentes en los jugos
digestivos y en las toxinas de algunas bacterias,
serpientes y las abejas; participan en cascadas de
reacciones enzimáticas que generan lípidos muy
activos (lisolecitina, lisofosfolípidos), que produ-
cen la lisis de hematíes y otras células. Entre los
fosfolípidos de membrana celular está el fosfati-
dil-inositol-bifosfato (PIP2); la unión de algunos
transmisores (p. ej., serotonina) a su receptor pro-
duce activación de la fosfolipasa C, que hidroliza
al PIP2 con liberación de inositol-trifosfato (IP3)
y diglicerol. El IP3 es hidrolizado, a su vez, por
una fosfatasa, que se inhibe por el litio; pero el
IP3 provoca liberación de Ca++ de los reservorios
intracelulares, activando la contracción muscular,
la ruptura del glucógeno, la exocitosis, etc. En
estas acciones participa, de forma sinérgica, el
diglicerol citado, que activa a la proteína quinasa
C, la cual fosforila restos de serina, treonina y
tirosina de muchas proteínas, entre ellas las del
citoesqueleto.
Algunos carcinógenos, como los alcoholes poli-
cíclicos del aceite de crotón, también activan la
proteína quinasa C.
Otros fosfolípidos contienen en C-1 un radical
éter en lugar del acilo; estos fosfolípidos gliceril
éter poseen especiales actividades biológicas; por
ejemplo, uno de ellos es el «factor activador de
FENÓMENOS DE INHIBICIÓN, ACTIVACIÓN E INDUCCIÓN ENZIMÁTICAS 145
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