Fundamentos de toxicología (44)

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ca, normalmente en relación con su proximidad a
los vasos sanguíneos. A su vez, los distintos consti-
tuyentes de las células serán, en razón de sus inte-
grantes químicos, la diana u objetivo de los dife-
rentes agentes químicos.
Dado que la biotransformación de los xenobió-
ticos puede producir metabolitos activos, los gru-
pos celulares cuyo nivel de enzimas metabolizan-
tes es capaz de dar lugar a mayor proporción de
dichos metabolitos experimentarán, en cada caso,
mayores efectos nocivos.
Un primer mecanismo de acción tóxica se inicia
en la alteración, tanto por inhibición como por acti-
vación o por inducción, de enzimas de interés fisio-
lógico que participan en procesos ya sean de carácter
energético como plástico. Así, una disminución de
ATP deteriora las bombas de Na+ y de Ca++ e irá
acompañado de un aumento de ion lactato y conse-
cuentemente de acidosis intracelular. Una alteración
de las enzimas que regulan la homeostasis intracelu-
lar del calcio desencadenan importantes mecanismos
tóxicos, como se verá más adelante.
Otro mecanismo, que preferentemente da lugar
a efectos retardados, consiste en alteraciones de los
sistemas de señales celulares.
Por otra parte, en la biotransformación de xeno-
bióticos se pueden originar dos tipos de metaboli-
tos especialmente reactivos: los agentes alquilan-
tes o arilantes y los radicales libres, capaces de
establecer enlaces covalentes con biomoléculas
celulares, y las especies de oxígeno activo, forma-
doras de peróxidos a partir de lípidos celulares,
principalmente fosfolípidos de membrana. Ambos
mecanismos están regulados por los niveles de glu-
tatión (GSH) y otros proteintioles que, como agen-
tes nucleófilos pueden neutralizar a los radicales
libres, y como compuestos oxidables pueden redu-
cir especies oxidantes, en tanto el organismo dis-
ponga de suficiente reserva de dichos tioles.
Un último mecanismo a considerar es el que
engloba a los procesos de carácter inmunitario.
A) AFECTACIÓN DE LA
ESTRUCTURA CELULAR
Los mecanismos tóxicos que lesionan la arqui-
tectura celular pueden consistir en alteraciones
más o menos profundas de las estructuras proteicas
que conducen a destrucción total de la célula
(causticación, necrosis), o solamente de la mem-
brana celular, lo que originará la salida de su con-
tenido. Una afectación más selectiva puede lesio-
nar sólo estructuras u órganos subcelulares, como
el retículo endoplásmico, las mitocondrias, los
ribosomas, los lisosomas, que respectivamente
darán lugar a trastornos en las futuras actividades
metabólicas y energéticas (disminución de ATP,
junto con incremento de lactato y consecuente
incremento de la acidez intracelular, ya comenta-
do), en la síntesis de proteínas o a sucesivas des-
trucciones tisulares al liberarse las enzimas pro-
ductoras de lisis, que se hallan almacenadas en los
lisosomas (proteasas, lipasas, etc.).
La integridad celular no sólo se afecta por pro-
cesos destructivos más o menos extensos, sino
también por la absorción de xenobióticos o
retención de metabolitos o excretas que modifi-
quen la arquitectura, composición química o
características fisicoquímicas de la célula o de
sus constituyentes.
Muerte celular
Tradicionalmente, la muerte de la célula se ha
denominado necrosis (del griego necro, muerte),
pero en los últimos años se utilizan también otros
dos términos: oncosis y apoptosis; el primero
procede del griego onkos, hinchazón, y se ha pro-
puesto en sustitución del de necrosis para situa-
ciones patológicas en que la principal caracterís-
tica de la célula enferma es su inflamación o
balonamiento, seguido de formación de vesículas
y estallido (Magno y Joris, 1995). El segundo se
aplica a la muerte destinada al recambio celular
fisiológico, que elimina las células dañadas, pre-
cancerosas o en número excesivo (como un antó-
nimo de mitosis); pero se ha visto que la apopto-
sis también puede inducirse por xenobióticos
(Fawthrop et al., 1991).
La forma de muerte celular que hoy conocemos
como apoptosis fue ya intuida por el patólogo ale-
mán Virchow (1821-1902), y se confirmó poste-
riormente por los hallazgos ultraestructurales con
microscopía electrónica que indujeron a denomi-
narla «necrosis por encogimiento o contracción»;
esto hace que la célula afectada muera pero, a dife-
rencia de la necrosis, como veremos luego, no se
MECANISMOS DE TOXICIDAD 163
06 toxicologia alim 24/11/08 13:45 Página 163
	Toxicología fundamental
	Contenido
	Capítulo 6
	A) AFECTACIÓN DE LA ESTRUCTURA CELULAR