Fundamentos de toxicología (73)

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A través de estas acciones, aparecen vesículas
en la membrana que, o se separan de ella o se rom-
pen o se fusionan entre sí, lo que conduce a la rup-
tura de aquélla; a su vez, la disminución del poten-
cial de mebrana mitocondrial se traduce en un
déficit de ATP, lo que da lugar a acumulación de
ácido láctico, y descenso del pH citosólico.
Con todo ello se llega a disrupción de la mem-
brana plasmática y del citoesqueleto, con disolu-
ción de la actina y dispersión de los microtúbulos,
más una disminución del pH intracelular, por acu-
mulación de ácido láctico consecuente a la lesión
mitocontrial, desasople de la fosforilación oxidati-
va y déficit de ATP (Fig. 6.15).
Aunque, como se ha dicho anteriormente,
muchos tóxicos pueden producir necrosis o apop-
tosis, según la concentración en que se hallen, se
discute actualmente cuáles son los tóxicos que pro-
ducen directamente la muerte de la célula (necro-
sis) y los que actúan acelerando el proceso natural,
genéticamente programado de muerte celular
(apoptosis). Como agentes activadores de la endo-
nucleasa se reconocen a glucocorticoides, 2, 3, 7,
8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), tributiles-
taño (pero no trimetil ni trifenilestaño), y se admi-
te que todos ellos son inductores de apoptosis;
también se acepta que los activadores de endonu-
cleasa intervienen en la muerte de los macrófagos
expuestos a estrés oxidativo.
Como agentes necrosantes, o productores de
metabolitos que lo sean, se reconocen a tetracloru-
ro de carbono, cistamina, quinonas, t-butilhidrope-
róxido, etc. Además de actuar por mecanismos
peroxidativos, estos agentes consumen glutatión
(GSH), disminuyen ATP y favorecen la elevación
de calcio libre (Ca++) en el citosol, con sus efectos
activadores consiguientes. Se consideran sustan-
cias disruptoras del esqueleto celular a la faloidina
(amanitotoxina), citocalasinas, cistamina, para-
quat, diquat, etc.
En resumen, los mecanismos de toxicidad
generalmente incluyen más de un acontecimiento
bioquímico o molecular; suelen consistir en
secuencias de pasos o cascadas de reacciones, con
complejos mecanismos de retroalimentación que
constituyen una entramada red de reacciones
moleculares, de las que en nuestros días se trata
de llegar a conocer los genes implicados.
La necrosis, la oncosis y la apoptosis son el
«punto final» o «punto sin retorno» de la lesión
celular, al que se llega por múltiples mecanismos,
que incluye producción de metabolitos reactivos,
estrés oxidativo, enlaces covalentes, activación de
señales desde los receptores, lesión mitocondrial,
etc.
La necrosis es «muerte pasiva accidental»
caracterizada por inflamación de los orgánulos,
picnosis del núcleo con fragmentación, condensa-
192 TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL
Figura 6.14. Activación de calmodulina y una enzima.
Enzima activada
Ca2+
Enzima inactiva
Calmodulina
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