Fundamentos de toxicología (87)

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moléculas solubles que se unen a un ligando,
migran al interior del núcleo y reaccionan con ele-
mentos genómicos de respuesta. Constituyen
diversas superfamilias, entre las que destacan, por
su interés toxicológico, los receptores de hormo-
nas esteroides y los receptores proteínas PAS.
Los receptores de hormonas esteroides forman
una gran familia (véase apartado de Disruptores
endocrinos, Capítulo 7), constituyen dímeros,
bien homodímeros o bien heterodímeros; en éstos
la molécula acompañante es el receptor retinoico
X (RXR), que une al ácido 9-cis-retinoico. Entre
los receptores de esteroides cabe destacar al
receptor de estróg enos (ER), receptor de andró-
genos (AR), el receptor activado pr oliferador de
peroxisomas (PPAR), etc. El receptor pregnano X
(PXR) se expresa en hígado, intestino delgado y
colon. Induce la síntesis de CYP3A, en particular
CYP3A4.; tiene gran avidez para unirse a hormo-
nas esteroides (progesterona, estrógeno y corti-
costerona) o sus metabolitos; también forma hete-
rodímeros con el ácido retinoico, y puede ser
inducido por activación de otros receptores, como
el receptor de glucocorticoide, GR, (lo que expli-
ca que los glucocorticoides induzcan indirecta-
mente la transcripción de CYP3A4), pero es dis-
regulado por las citoquinas, por cuya causa,
algunas citoquinas disminuyen diversos P450. 
Entre los PAS destaca el receptor de arilhidro-
carburos (HR) que reacciona ante compuestos
como las dioxinas, dibenzofuranos, bifenilos, etc.
policlorados.
En algunos casos los receptores de esteroides
se mantienen inactivos al estar unidos a proteínas
de shock (hsp90), chaperonas. Al unirse al ligan-
do, el receptor experimenta un cambio conforma-
cional y se disocia de la chaperona, se dimeriza,
penetra en el núcleo y se une a elementos de res-
puesta localizados en la región del ADN promoto-
ra de agentes específicos.
Los receptores proliferadores de peroxisomas
(PPAR) son activados por ácidos grasos y algunos
metabolitos de ecosanoides, así como los com-
puestos hipolipemiantes tipo fibrato, plastificantes
como di-(2-etilhexil)ftalato, algunos disolventes,
etc. de los que requieren concentraciones relativa-
mente altas; existen varios subtipos; el más estu-
diado es el PPARα, abundante en hígado de roe-
dores en los que produce hepatomegalia por
hiperplasia e hipertofia; algunos ligandos son pro-
motores de tumores, pero no parece que sean
genocarcinógenos. 
Las proteínas receptores PAS se sirven de fac-
tores de translocación para entrar en el núcleo; así
el receptor de hidrocarburos aromáticos (AH o
Ah) utiliza el factor ARNT; el dímero formado se
une a un segmento del ADN conocido como ele-
mento aumentador de respuesta XRE, o en su
caso, elemento de respuesta a la dioxina, DRE,
localizados en la proximidad de la región promo-
tora de genes específicos que son activados por
este tipo de señales. La actividad del AhR es pos-
teriormente regulada por la presencia de un repre-
sor (AhRR), otra proteína de la familia PAS. Los
principales genes afectados son los CYP1A1,
CYP1A2, y CYP1B1, que expresan enzimas de la
fase I de biotransformación (Boelsterli, 2007).
La unión fármaco-receptor se produce por dife-
rentes clases de enlace químico; normalmente se
inicia con uno o varios enlaces iónicos, y después
se refuerza con otros enlaces accesorios. Sin éstos,
la energía térmica a 37º rompería la unión, que no
se mantendría el tiempo necesario para la acción;
pero después de ésta, es preciso que las dos molé-
culas se separen para interrumpir la acción y se
regenere el receptor, para que pueda volver a
actuar; cuando la unión se establece por enlaces
covalentes, es irreversible. En general, la interac-
ción de fármacos y receptores obedece a la ley de
acción de masas.
Todos los fármacos, y por tanto los tóxicos,
capaces de producir un efecto al unirse a recepto-
res, por lo que reciben el nombre de agonistas,
deben poseer dos cualidades:
a) Afinidad con el receptor, que les lleve a unir-
se al mismo. Esta cualidad depende de una con-
cordancia fisicoquímica y espacial, que les atrai-
ga mutuamente y les permita encajar uno con el
otro.
b) Eficacia, también conocida como actividad
intrínseca, que es la capacidad para, tras unirse al
receptor, iniciar acciones o cambios en el mismo
que se manifestarán como efectos.
De ambas cualidades depende la potencia del
tóxico o fármaco, pero la intensidad del efecto es
función del número de receptores y de la velocidad
a que estos son afectados. Las moléculas de los
tóxicos se unen a receptores que ordinariamente
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