Fundamentos de toxicología (104)

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también influye el que las enzimas hayan sido acti-
vadas, inducidas o inhibidas por otros xenobióticos.
f) Disponibilidades locales de moléculas (como
glutatión, proteíntioles, etc.) con capacidad defen-
siva frente a los reactivos electrofílicos.
g) Lesiones previas de origen tóxico, infeccioso
o traumático en algún órgano.
h) Distinta capacidad regenerativa de los órga-
nos o tejidos.
CICLO CELULAR
Incluye la mitosis o división celular, para el
crecimiento o reemplazo de las células eliminadas
por apoptosis, y la proliferación, que pretende la
reparación y regeneración del tejido dañado.
Abarca todo el proceso de la división celular,
tanto en núcleo como el transporte de señales desde
los receptores de la membrana plasmática al cito-
plasma, y de allí al núcleo, donde se activan genes
relacionados con el proceso. El ciclo celular incluye
distintas fases: la G0 es de descanso o quiescencia;
en la fase G1 la célula se prepara para la síntesis de
ADN, lo que hace en fase S; en la G2 la célula se
prepara para la mitosis, y en la M se produce la
mitosis o separación de dos células hijas. En el pro-
ceso, la célula tiene tres alternativas: se divide, se
paraliza la división (senescencia) o se produce
apoptosis. Los xenobióticos pueden influir en estos
procesos bien inhibiéndolos o bien estimulándolos.
Los receptores de membrana funcionan con tiro-
sina quinasas, y las señales del citoplasma al núcleo
por las proteínas quinasas activadas por mitógenos
(MAP); posteriormente intervienen las quinasas
dependientes de ciclina (CDK), a su vez controladas
por ciclinas. El ciclo es controlado en distintos pun-
tos específicos y cuando se detecta una señal de
alarma se interrumpe. Las citadas quinasas son
enzimas que atacan covalentemente y fosfatan a res-
tos de serina, treonina o tirosina de proteínas especí-
ficas, con lo que desencadenan cascadas de aconte-
cimientos bioquímicos; sus iniciadores pueden ser
citoquinas, factores de crecimiento, xenobióticos y
especies reactivas de oxígeno (ROS), todos los cua-
les han sido denominados factores de estrés (hay
estrés oxidativo y otras formas de estrés).
La iniciación de la cascada comienza a menudo
por la dimerización de una quinasa que, a su vez,
fosforila a otra inactiva, que se activa y a su vez
activa a otra. Al final de la cascada, las quinasas
reciben el nombre de proteínas quinasas mitóg e-
no activadas (MAPK).
Por inactivación de las fosfatasas se activan
indirectamente las cascadas de proteín quinasas;
el equilibrio entre fosforilación y desfosforilación
es mantenido por la familia de proteín fosfatasas,
cuyo centro activo posee un resto de cisteína. El
correspondiente grupo sulfhidrilo de la tirosina
fosfatasa es diana de los compuestos orgánicos de
estaño que, al bloquear a aquel dispara la activi-
dad de las quinasas. 
La intervención de xenobióticos puede dese-
quilibrar la vía de transmisión, lo que se manifies-
ta como toxicidad al promover proliferación celu-
lar, interrupción del ciclo celular, apoptosis o
iniciación neoplásica. Un xenobiótico que puede
servir de ejemplo es el plastificante dietil-(2-etil-
hexil)ftalato (DEHP) capaz de activar distintos
mecanismos de toxicidad, el más importante de
los cuales lleva a la atrofia testicular, pues el
metabolito monoetil-(2etilhexil)ftalato lesiona las
células de Sertoli y células germinales y atrofia
los tubos seminíferos.
La disrupción de las funciones del factor de
transcripción también puede ser realizada por
metales no esenciales que actúan sobre el sensor
de metales. Este sensor es miembro de la familia
de factores de transcripción y realiza una función
protectora de la toxicidad de los metales.
Los metales esenciales son constituyentes de
las proteínas y también están unidos a las metalo-
tioneínas (MT), pero pueden resultar tóxicos
cuando en la célula se encuentren como iones en
estado libre y superen determinadas concentracio-
nes críticas; esto ocurre, por ejemplo, con el cinc
que llega a activar al sensor de metales o factor de
transcripción unido al elemento de respuesta a
metales (MTF-1), que emigra al núcleo y activa a
genes implicados en la homeostasis de metales, al
expresar sustancias tales como la metalotioneína,
MT.
Pero otros metales, como el cadmio, pueden
desplazar al cinc de sus sitios de unión, que tienen
para el Cd mucha mayor afinidad que para el Zn;
el Zn2+ liberado activa los MTF-1, que induce la
respuesta al estrés; de esta forma, el MTF-1 actúa
como un sensor de metales tóxicos.
PROCESOS FISIOPATOLÓGICOS DE ORIGEN TÓXICO 223
07 toxicologia alim 24/11/08 14:09 Página 223
	Toxicología fundamental
	Contenido
	Capítulo 7
	CICLO CELULAR